趙飛飛, 張晶, 王大新

揚州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院、蘇北人民醫(yī)院心血管內(nèi)科(江蘇揚州 225001)

新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019, COVID-19)是由新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)侵犯肺泡上皮細胞引發(fā)的肺部炎癥，病例研究發(fā)現(xiàn)部分重癥患者出現(xiàn)心臟受累，如心肌損傷、心律失常、心力衰竭等[1-2]。薈萃分析顯示COVID-19相關(guān)的心臟損傷與其較高的病死率相關(guān)[3]。COVID-19心血管并發(fā)癥已成為其病情加重或者致死的重要原因之一，現(xiàn)就COVID-19重癥患者并發(fā)心肌損傷的原因進行分析，期望能為臨床的診治研究提供依據(jù)。

1 SARS-CoV-2

SARS-CoV-2屬于β屬的冠狀病毒，基因組為單股正鏈RNA，有4種結(jié)構(gòu)蛋白：刺突蛋白(S蛋白)、膜蛋白(M蛋白)、包膜蛋白(E蛋白)、核衣殼蛋白(N蛋白)[4-5]，潛伏期為 1～14 d，臨床癥狀主要以發(fā)熱、干咳為主，重癥患者多集中在老年或有嚴重基礎(chǔ)疾病，常于感染后1周出現(xiàn)呼吸困難，快速發(fā)展并發(fā)急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、心肌損傷等。

2 COVID-19患者心肌細胞損傷的潛在因素

2.1 細胞因子風(fēng)暴(cytokine storm) 在COVID-19從普通型進展到重型或危重型的過程中，在其血液檢測中發(fā)現(xiàn)白細胞介素(IL)、趨化因子(chemokines)、集落刺激因子(CSFs)、腫瘤壞死因子(TNF)等異常升高[6-7]，在疾病惡化的過程中很可能發(fā)生了細胞因子風(fēng)暴。細胞因子風(fēng)暴是由感染、藥物或某些疾病引起的免疫系統(tǒng)過度激活，會分泌大量促炎因子(如IL-6、GM-CSF)導(dǎo)致正反饋循環(huán)突破特定閾值而無限放大，最終形成細胞因子風(fēng)暴[7-8]，細胞因子可以引起心肌細胞抑制或損傷，出現(xiàn)心室功能下降。2003年急性呼吸綜合征(SARS)暴發(fā)時，細胞因子風(fēng)暴也是導(dǎo)致許多患者死亡的直接原因[8]。COVID-19患者多死于呼吸、心臟等臟器衰竭，而這些多臟器受損的主要原因可能是病毒誘發(fā)的細胞因子風(fēng)暴。

針對COVID-19免疫治療尚處于臨床探索階段。Xu等[9]進行了小型的臨床研究發(fā)現(xiàn)，針對重型、危重型COVID-19使用IL-6R單克隆抗體(托珠單抗)，迅速改善了重型COVID-19患者的臨床預(yù)后，但也存在繼發(fā)感染風(fēng)險。COVID-19高熱患者易發(fā)展為ARDS，糖皮質(zhì)激素(GC)治療或可降低病死率[10]；而Russell等[11]認為在重癥病毒感染患者應(yīng)用GC無臨床獲益，還可引起治愈延遲、繼發(fā)感染等問題。目前還沒有足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來建議使用或不使用免疫治療藥物，考慮老年重型、危重型COVID-19細胞因子風(fēng)暴出現(xiàn)可能性較大，在過度炎癥反應(yīng)中，免疫抑制可能對重癥患者是有益的。

2.2 新型冠狀病毒S蛋白與血管緊張素2(ACE-2)受體作用 最新研究證實ACE-2受體是SARS-CoV-2的作用靶點，病毒進入細胞時經(jīng)過病毒囊膜表面的S蛋白與細胞膜ACE-2受體識別結(jié)合，進入細胞后病毒大量復(fù)制，造成組織器官功能障礙[12-14]。ACE-2受體廣泛在人體的Ⅰ、Ⅱ型肺泡、支氣管上皮和血管內(nèi)皮等細胞表面表達[15]，生理狀態(tài)下ACE-2是保護、抑制心血管疾病進展的重要物質(zhì)，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)(ACE-AngⅡ-AT1)正向軸活性過高時會導(dǎo)致心血管損傷。動物模型研究顯示，SARS-CoV-2可通過下調(diào)心肌和肺組織中ACE-2受體水平激活正向軸調(diào)節(jié)功能，可引發(fā)心肌炎癥、肺水腫和急性呼吸衰竭等[16]，心肌及嚴重的肺泡等器官損傷與ACE-2受體高度相關(guān)。

SARS-CoV-2與ACE-2受體結(jié)構(gòu)及作用的機制缺少了解，目前還沒有靶向抗ACE-2受體的治療藥物。既往研究表明，氯喹可以干擾ACE-2受體的末端糖基化，引起結(jié)合位點結(jié)構(gòu)域的改變，抑制病毒進入細胞內(nèi)[17]，隨機對照研究中證實氯喹治療COVID-19有效[18]，而最新研究表明，氯喹/羥氯喹可能對治療COVID-19缺乏益處[19]，氯喹/羥氯喹均可延長QT間期，從而增加嚴重室性心律失常的風(fēng)險。這種研究結(jié)果差異，需進行前瞻性隨機試驗及結(jié)果驗證。

2.3 SARS-CoV-2本身損傷作用 國內(nèi)學(xué)者[6,20]在COVID-19的血液中發(fā)現(xiàn)致炎因子水平升高，抗炎細胞因子水平也升高，并且，COVID-19重型患者中高熱患者比例明顯低于SARS患者和MERS患者，與器官損傷有關(guān)的大多數(shù)血液指標(biāo)與淋巴細胞數(shù)量呈負相關(guān)。重型COVID-19的組織損傷不單是細胞因子風(fēng)暴，組織的損傷來自病毒本身也是可能的原因之一。SARS-CoV-2本身是如何直接引起組織損傷尚不清楚，但這些發(fā)現(xiàn)為開發(fā)針對COVID-19感染的有效治療策略提供了新視角。

對于COVID-19患者，目前已經(jīng)投入臨床使用的抗病毒藥物有干擾素、洛匹那韋/利托那韋、利巴韋林等。研究發(fā)現(xiàn)干擾素β-1b、洛匹那韋/利托那韋和利巴韋林“三聯(lián)療法”在輕中度癥狀COVID-19治療中安全有效[21]。在洛匹那韋/利托那韋組合治療重型COVID-19的臨床試驗，效果不及預(yù)期[22]。當(dāng)前的治療方法并不建議使用特定的藥物來提高免疫系統(tǒng)的活性來清除病原體，主要考慮引起炎癥反應(yīng)和細胞因子風(fēng)暴的加劇風(fēng)險，但Zheng等[20]認為對COVID-19使用免疫激活療法，這將有助于補償適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的功能障礙并加速體內(nèi)病毒清除過程?？紤]到嚴重COVID-19過度炎癥反應(yīng)的可能性很高，因此該策略應(yīng)更安全地用于治療輕中度COVID-19患者。

2.4 藥物性心肌細胞損害 抗病毒是COVID-19治療的關(guān)鍵，目前使用的部分抗病毒藥物可直接損傷心肌細胞[23]。如α干擾素(IFN-α)可引起心律失常、心肌梗死、心肌??；洛匹那韋高血藥濃度時可出現(xiàn)輕度的無癥狀性PR間期延長；利巴韋林大劑量可致心肌損害；磷酸氯喹可引起竇房結(jié)抑制，致心律失常、休克，嚴重時可發(fā)生阿-斯綜合征等。另外，廣譜抗菌藥物聯(lián)合使用，可能增加心肌損傷的風(fēng)險[4]，科學(xué)合理的選擇藥物的聯(lián)合使用是非常必要的。同時，注意藥物動力和代謝相互影響，盡量避免藥物在體內(nèi)蓄積。

2.5 自主神經(jīng)(ANS)功能失調(diào) 受疫情影響，部分患者出現(xiàn)嚴重心理障礙問題，如焦慮、恐懼的情緒會影響ANS功能，而心臟的電生理活動、血壓等受ANS系統(tǒng)通過特殊的傳導(dǎo)通路與機制調(diào)控，導(dǎo)致心率、血壓等異常波動，發(fā)生心血管意外事件[24-25]。同時，ANS功能失調(diào)，內(nèi)分泌平衡改變，進而引發(fā)心肌的代謝異常及局部血管痙攣。Yuan 等[26]提出COVID-19對老年群體的精神衛(wèi)生服務(wù)提出巨大挑戰(zhàn)，評估患者的心理狀況或者精神狀態(tài)，提供適宜的心理健康宣教和危機干預(yù)服務(wù)是必要的，有助減輕疫情對大眾心理的干擾及可能造成的心肌傷害。

2.6 低氧血癥致能量代謝異常 大量臨床病例顯示，重癥COVID-19有難以糾正的低氧血癥，發(fā)表在《柳葉刀呼吸醫(yī)學(xué)》證實低氧血癥與急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)相關(guān)，重癥COVID-19的肺組織病理報告顯示彌漫性肺泡損傷伴細胞纖維黏液樣滲出物，透明膜形成[27]。眾所周知，這種持續(xù)且難以糾正的低氧血癥會導(dǎo)致線粒體氧化磷酸化功能受損，ATP生成減少，發(fā)生心臟泵衰竭，離子平衡破壞發(fā)生心律失常，無氧代謝產(chǎn)物致血管內(nèi)皮舒縮功能異常。在《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》中[4]，建議使用氫氧混合吸入氣(H2/O2:66.6%/33.3%)氧療，Zhang等[28]研究發(fā)現(xiàn)氫氣具有抗氧化、抗炎癥作用，然而對于氫分子在體內(nèi)具體作用的機制并不清楚，治療的安全性也有待進一步評估。對于低氧血癥的COVID-19患者予以呼吸支持是必須的，必要時行呼吸機支持，以防止ARDS惡化。

3 COVID-19合并基礎(chǔ)性疾病對心肌損傷的影響

對1 936例COVID-19患者的薈萃分析，發(fā)現(xiàn)COVID-19的嚴重程度與高血壓、糖尿病、冠心病相關(guān)[29]。在確診的COVID-19死亡病例中，大多數(shù)為60歲及以上患者，且患有基礎(chǔ)性疾病，如高血壓、心腦血管疾病和糖尿病等[6,30]。研究發(fā)現(xiàn)，噻唑烷二酮(TZD)類降糖藥可使糖尿病中ACE-2表達增加，ACE抑制劑和ARBs治療增加了ACE-2表達，ACE-2是SARS-CoV-2的受體，ACE-2表達的增加將促進COVID-19的感染[31-32]，使用ACE-2刺激藥物治療相應(yīng)疾病會增加COVID-19發(fā)生嚴重和致命的風(fēng)險，患有高血壓、糖尿病或冠心病的冠狀病毒患者應(yīng)該監(jiān)測ACE-2。此外，病毒感染引起系統(tǒng)性炎癥，細胞因子活化，增加動脈斑塊破裂的概率，同時，血液處于高凝狀態(tài)，使冠脈病變患者承受更高心肌缺血風(fēng)險。

4 總結(jié)

心肌損傷是重癥COVID-19患者死亡重要原因之一，受多種因素綜合影響，目前研究發(fā)現(xiàn)心肌損傷可能與細胞因子風(fēng)暴、新型冠狀病毒S蛋白與ACE-2受體作用、SARS-CoV-2本身損傷作用、藥物性心肌細胞損害、自主神經(jīng)功能失調(diào)、低氧血癥性心肌能量代謝異常等有關(guān)。但對于COVID-19相關(guān)心肌損傷的確切機制尚不完全清楚，需要更多臨床研究，另外，心血管基礎(chǔ)疾病的存在會極大地影響肺炎病情的發(fā)展，一旦發(fā)現(xiàn)心肌損傷的證據(jù)，細致查找相關(guān)病因，并積極采取針對性的治療，以最大程度地降低與心肌損傷相關(guān)的COVID-19的病死率。