陳亮 丁一 孟姝

口腔疾病研究國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 國(guó)家口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院牙周病科 成都 610041

牙周病是一種多因素炎癥性疾病，是成人失牙的首要原因。目前研究認(rèn)為，牙菌斑生物膜是牙周病的始動(dòng)因子，但并非每個(gè)感染宿主都會(huì)患牙周病，易患因素也是非常必要的，這種宿主易患性在很大程度上取決于菌斑刺激后牙周組織中發(fā)生的免疫炎癥反應(yīng)[1]。在牙周病的發(fā)展過程中，宿主過度的免疫炎癥反應(yīng)是造成牙周軟硬組織破壞的主要原因[2]。宿主調(diào)節(jié)治療（host modulation therapy，HMT）是指通過全身或者局部藥物輔助牙周基礎(chǔ)治療調(diào)節(jié)宿主免疫炎癥反應(yīng)，上調(diào)宿主反應(yīng)的保護(hù)性組分和（或）下調(diào)破壞性組分，以減少牙周軟硬組織的破壞，達(dá)到治療牙周病的目的。在常規(guī)牙周治療手段的基礎(chǔ)上，輔助使用HMT有望達(dá)到理想的治療效果。在過去幾十年里，HMT的治療策略已被研究用于治療骨質(zhì)疏松癥[3]和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎[4-5]；近年來，HMT在口腔醫(yī)學(xué)領(lǐng)域引起了廣泛關(guān)注，主要研究用于牙周病的輔助治療。本文就HMT在牙周病治療中的研究進(jìn)展作一綜述。

1 HMT治療牙周病的作用機(jī)制

牙菌斑生物膜中的牙周致病菌侵入牙周組織，產(chǎn)生多種致病物質(zhì)，包括菌體表面物質(zhì)、破壞性酶、代謝產(chǎn)物等毒力因子，引發(fā)宿主白細(xì)胞趨化、吞噬及免疫炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）、細(xì)胞因子、花生四烯酸代謝產(chǎn)物等促炎介質(zhì)，并通過正反饋循環(huán)產(chǎn)生級(jí)聯(lián)放大反應(yīng)，增加炎癥介質(zhì)的局部濃度，進(jìn)而導(dǎo)致軟硬組織的破壞；與此同時(shí)，部分促炎介質(zhì)與其他受體相互作用，引發(fā)抗炎介質(zhì)的產(chǎn)生[2]。牙周疾病和牙周健康取決于促炎介質(zhì)和抗炎介質(zhì)之間的相對(duì)平衡，HMT主要通過抑制促炎介質(zhì)，或者增加抗炎介質(zhì)的表達(dá)，以減少宿主的過度免疫炎癥反應(yīng)，恢復(fù)促炎與抗炎之間的平衡，抑制結(jié)締組織破壞和牙槽骨吸收。

促炎介質(zhì)主要包括MMPs、細(xì)胞因子、花生四烯酸代謝產(chǎn)物。MMPs是一個(gè)與牙周組織破壞相關(guān)的蛋白酶家族，主要降解細(xì)胞外基質(zhì)，包括膠原酶、明膠酶等。細(xì)胞因子是一類調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)代謝的蛋白質(zhì)，可由多種細(xì)胞產(chǎn)生，包括促炎細(xì)胞因子和抗炎細(xì)胞因子，各種細(xì)胞因子構(gòu)成一個(gè)復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。促炎細(xì)胞因子主要包括白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等，抗炎細(xì)胞因子包括IL-ra、IL-10等。花生四烯酸代謝過程中會(huì)產(chǎn)生前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2），而PGE2與牙周炎的骨喪失有關(guān)。

2 宿主調(diào)節(jié)相關(guān)藥物

2.1 四環(huán)素族藥物

2.1.1 作用機(jī)制 四環(huán)素族藥物對(duì)多種牙周致病菌具有抑制作用，如伴放線聚集桿菌、牙齦卟啉單胞菌、具核梭桿菌、中間普氏菌等[6]。在調(diào)節(jié)宿主炎癥反應(yīng)方面的作用主要是抑制膠原酶及其他MMPs的活性，并干擾中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子如TNF-α、IL-1和IL-6等，從而防止或減少病理組織的破壞[7]。此作用不依賴其抗菌性能，去除抗菌基團(tuán)的化學(xué)改性的四環(huán)素（chemically modified tetracycline，CMT）仍能抑制MMPs的活性[8]。

2.1.2 用于治療牙周病的四環(huán)素族藥物 亞抗菌劑量多西環(huán)素（sub-antimicrobial dose doxycycline，SDD）是目前美國(guó)食品和藥物管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)的MMPs唯一抑制劑，并且在其他國(guó)家的類似機(jī)構(gòu)也得到了批準(zhǔn)。該藥物可以作為治療牙周炎的輔助手段，每天服用兩次，每次20 mg，持續(xù)3～9個(gè)月。近10年來，已有大規(guī)模臨床試驗(yàn)[7,9]充分證實(shí)了SDD輔助潔刮治和根面平整（scaling and root planning，SRP）的治療效果。Preshaw等[10]對(duì)兩項(xiàng)為期9個(gè)月的雙盲、多中心、隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行了Meta分析，一共納入了329名患者，根據(jù)是否吸煙和是否接受SDD分為4個(gè)亞組。結(jié)果表明：SRP+SDD的非吸煙者臨床指標(biāo)[包括探診深度（probing depth，PD）和臨床附著喪失（clinical attachment loss，CAL）]改善最大，SRP+安慰劑的吸煙者的臨床指標(biāo)改善最小，而SRP+SDD的吸煙者的臨床療效與SRP+安慰劑的非吸煙者相當(dāng)，說明輔助使用SDD對(duì)患有牙周病的吸煙者具有一定的臨床療效。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也表明：全身使用SDD對(duì)炎癥具有全身調(diào)節(jié)作用，減少了高血壓大鼠的牙周組織破壞[11]；SDD減輕了糖尿病小鼠的全身炎癥反應(yīng)，并且改善了血糖控制，脂質(zhì)分布以及胰島的形態(tài)和功能[12]。在安全性方面，時(shí)間最長(zhǎng)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)長(zhǎng)達(dá)2年。紅斑狼瘡和痤瘡患者以及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者長(zhǎng)期服用SDD 2年后，未出現(xiàn)耐藥性或其他不良反應(yīng)[13]。

CMT去除了碳-4側(cè)鏈的抗菌基團(tuán)，因此在長(zhǎng)期治療中不會(huì)產(chǎn)生耐藥菌群，而且CMT的血清半衰期比四環(huán)素更長(zhǎng)，可以低頻率給藥獲得較高的血藥濃度，并且無胃腸道毒性[14]。目前對(duì)CMT的研究越來越多，通過添加或減少官能團(tuán)合成了很多不同結(jié)構(gòu)的CMT。有研究者[15]通過體外或動(dòng)物研究評(píng)估了一些CMT對(duì)膠原酶和明膠酶的影響，并得出結(jié)論，除CMT-5外，其他CMT均通過抑制MMPs減少牙周破壞，其效果以CMT-8、CMT-1、CMT-3、CMT-4、CMT-7的順序依次降低。Alyousef等[8]進(jìn)行了一項(xiàng)雙盲隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)，納入61名患者，結(jié)果顯示，輔助使用CMT后沒有出現(xiàn)耐藥菌，且CAL、PD、菌斑指數(shù)、牙齦指數(shù)等臨床指標(biāo)均取得明顯改善。基于CMT的優(yōu)點(diǎn)，有可能成為未來HMT的研究重點(diǎn)。

2.2 非甾體類抗炎藥

2.2.1 作用機(jī)制 牙周炎的主要病理改變之一是牙槽骨吸收，而PGE2是刺激牙槽骨吸收的重要炎癥因子，能上調(diào)破骨細(xì)胞的骨吸收[9]。PGE2是花生四烯酸的衍生介質(zhì)，花生四烯酸代謝為PGE2需要環(huán)氧化酶（cyclooxygenase，COX）的催化，而此酶的活性可被非甾體類抗炎藥（non-steroidal-antiinflammatory drugs，NSAIDs）所阻斷。COX有COX-1和COX-2兩種形式，COX-1具有保護(hù)細(xì)胞和抗血栓形成的作用，而COX-2與炎癥反應(yīng)相關(guān)。COX-1的抑制是導(dǎo)致NSAIDs不良反應(yīng)的主要原因，而選擇性COX-2抑制劑可以減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

2.2.2 用于治療牙周病的非甾體抗炎藥 用于牙周病治療研究的非選擇性COX抑制劑包括阿司匹林、氟比洛芬等；選擇性COX-2抑制劑包括替諾昔康等。在臨床試驗(yàn)中，替諾昔康輔助SRP治療可降低慢性牙周炎患者齦溝液中MMP-8的水平，但無明顯臨床改善[16]；一項(xiàng)為期6個(gè)月的雙盲隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)[17]中，經(jīng)牙周基礎(chǔ)治療后，采用口服環(huán)狀雙氯芬酸鉀2個(gè)月，停藥2個(gè)月再口服2個(gè)月的 “循環(huán)給藥”途徑，結(jié)果顯示，藥物的不良反應(yīng)減輕，并可以抑制齦溝液中PGE2的增加，臨床指標(biāo)中PD減少且CAL改善，與安慰劑組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。盡管一些研究顯示出符合預(yù)期的結(jié)果，但更多的研究結(jié)果表現(xiàn)在減少炎癥介質(zhì)的分子水平上，部分臨床試驗(yàn)中牙周臨床指標(biāo)方面的改善并不明顯，在一些動(dòng)物研究中甚至出現(xiàn)互相矛盾的結(jié)果[18]。在安全性方面，2004年發(fā)現(xiàn)一種選擇性COX-2抑制劑與不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，導(dǎo)致一些藥物退出市場(chǎng)[19]。近年來關(guān)于NSAIDs在牙周治療中的研究已大量減少。值得注意的是，有些NSAIDs如氟比洛芬，很容易通過牙齦組織吸收，因此，局部NSAIDs制劑（如凝膠）的開發(fā)似乎是一個(gè)發(fā)展方向[20]，局部使用也可能有助于減少NSAIDs使用中的不良反應(yīng)。

2.3 雙膦酸鹽

雙膦酸鹽可降低破骨細(xì)胞活性，促進(jìn)成骨細(xì)胞骨形成，并拮抗MMPs從而防止骨吸收[21]。它們廣泛用于治療骨質(zhì)疏松癥和其他骨吸收疾病，目前在治療牙周病方面已經(jīng)開始了一些臨床試驗(yàn)。Akram等[21]回顧了雙膦酸鹽輔助SRP的臨床研究并進(jìn)行Meta分析，按篩選標(biāo)準(zhǔn)納入8項(xiàng)研究，隨訪時(shí)間為24～48周。Meta分析結(jié)果顯示，4項(xiàng)采用局部應(yīng)用1%阿侖膦酸鹽和2項(xiàng)口服阿侖膦酸鹽的研究中，實(shí)驗(yàn)組（SRP+雙膦酸鹽）的臨床參數(shù)改善狀況（PD、CAL和骨量增加）顯著優(yōu)于對(duì)照組（SRP+安慰劑）。目前的資料提示輔助雙膦酸鹽治療可以改善牙周炎患者的臨床參數(shù)，但在臨床上應(yīng)謹(jǐn)慎使用，因?yàn)槿響?yīng)用和長(zhǎng)期使用該藥物存在發(fā)生雙膦酸鹽相關(guān)性頜骨壞死的風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)目前的證據(jù)綜合來看，由于頜骨壞死的潛在風(fēng)險(xiǎn)和短期的隨訪臨床研究，雙膦酸鹽能否應(yīng)用于輔助牙周治療值得商榷。

2.4 促炎細(xì)胞因子拮抗劑

促炎細(xì)胞因子拮抗劑通過拮抗細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)中特別重要的促炎細(xì)胞因子（如IL-1和TNF-α）來達(dá)到抗炎的目的。在一項(xiàng)體內(nèi)研究[22]中，10名類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎伴有牙周炎的患者，僅接受抗TNF-α治療而不進(jìn)行牙周基礎(chǔ)治療，30 d后患者的齦溝液量，以及齦溝液中 IL-1β、IL-8和唾液中IL-8水平顯著降低。目前多數(shù)研究樣本量較少，研究對(duì)象多為牙周炎伴有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等而非單純的牙周炎患者，也沒有前瞻性研究評(píng)估抗細(xì)胞因子療法針對(duì)牙周炎的治療效果；而且各種細(xì)胞因子構(gòu)成了一個(gè)復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，受體介導(dǎo)的反應(yīng)可能被網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)中的替代途徑激活，阻斷一種單一炎癥途徑可能無法達(dá)到預(yù)期的效果，因此研發(fā)能阻斷多炎癥途徑的拮抗劑是可能的解決辦法。

2.5 其他宿主調(diào)節(jié)藥物

脂氧素（lipoxins）是由花生四烯酸脂加氧酶代謝途徑產(chǎn)生的內(nèi)源性脂質(zhì)調(diào)節(jié)介質(zhì)，可以抑制中性粒細(xì)胞募集和中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的組織損傷，具有抑制炎癥和調(diào)節(jié)炎癥消退的作用[23]。類似的內(nèi)源性脂質(zhì)調(diào)節(jié)介質(zhì)還有消退素（resolvins）、保護(hù)素（protectins）和maresins等，都來源于食物中的ω-3脂肪酸[24]。動(dòng)物研究[25]中，采用脂氧素活性顆粒載體處理牙周手術(shù)部位后，可以顯著減少慢性牙周炎豬模型的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，并增加新骨形成和牙周組織的再生。在一項(xiàng)采用雙盲、安慰劑對(duì)照的隨機(jī)臨床試驗(yàn)[26]中，選擇伴有Ⅱ型糖尿病的牙周炎患者接受ω-3脂肪酸加低劑量阿司匹林治療6個(gè)月，在治療3個(gè)月和6個(gè)月時(shí)顯示PD、CAL和牙齦指數(shù)得到明顯改善。這些結(jié)果表明，內(nèi)源性脂質(zhì)調(diào)節(jié)介質(zhì)可以成為牙周炎治療的新方向，具有良好的研究前景。

組蛋白去乙?；敢种苿╤istone deacetylase inhibitor，HDACi）是一種小分子化合物，通過抑制核因子-κB途徑和促炎細(xì)胞因子、MMPs的表達(dá)來抗炎和抑制骨吸收[9]。在小鼠實(shí)驗(yàn)性牙周炎模型中，局部應(yīng)用新型HDACi（1179.4b）可導(dǎo)致牙槽骨吸收顯著減少，但對(duì)減輕炎癥沒有影響[27]。目前HDACi主要用于抗癌治療中[28]，用于牙周病的研究較少，但基于其抑制骨吸收的作用，未來可能用于牙周病的治療研究。

中藥的全身應(yīng)用也是輔助牙周病治療的潛在方法。目前研究較多的是以祖方“六味地黃丸”為基礎(chǔ)的補(bǔ)腎固齒丸。在動(dòng)物牙周炎模型中，補(bǔ)腎固齒丸有效地降低了IL-1β、TNF-α、骨鈣蛋白和Ⅰ型膠原交聯(lián)C端肽水平，可減緩牙槽骨吸收[29]。一項(xiàng)Meta分析研究[30]顯示，補(bǔ)腎固齒丸能有效緩解牙周炎患者的癥狀并明顯降低PD，但在骨組織再生方面并無明顯促進(jìn)作用。近年來一些植物提取物的早期研究增多，動(dòng)物研究和基礎(chǔ)研究顯示姜黃素[31]、白藜蘆醇[32]等可能用于輔助治療牙周病，但由于缺乏足夠證據(jù)，目前中藥及植物提取物用于治療牙周病的有效性還需進(jìn)一步證實(shí)。

3 總結(jié)

牙周病的一線治療方法仍然是牙周基礎(chǔ)治療，對(duì)于有些牙周基礎(chǔ)治療效果不佳的病例，除手術(shù)治療外可以考慮輔助性HMT。HMT適用于侵襲性牙周炎和一些免疫功能低下的患者，如重度吸煙者或控制不佳的糖尿病患者[33]，或者是牙周病新分類[34]中的C級(jí)牙周炎患者。目前只有SDD是唯一批準(zhǔn)可使用的HMT藥物療法。相比于SDD，CMT在安全性方面更具優(yōu)勢(shì)，具有良好的研究前景。NSAIDs顯示出減緩牙周炎癥的能力，局部應(yīng)用可能是減輕其不良反應(yīng)的解決辦法。雙膦酸鹽藥物在牙周炎治療中可能發(fā)揮作用，但由于頜骨壞死的風(fēng)險(xiǎn)，能否應(yīng)用于臨床還值得商榷。細(xì)胞因子療法是治療牙周病的潛在手段，開發(fā)能阻斷多細(xì)胞因子炎癥途徑的藥物是未來的研究方向。內(nèi)源性脂質(zhì)調(diào)節(jié)介質(zhì)近年來得到更多關(guān)注，外源性炎癥抑制劑可能會(huì)危及宿主本身的防御反應(yīng)，而內(nèi)源性脂質(zhì)調(diào)節(jié)介質(zhì)通過激活內(nèi)源性生理途徑來調(diào)節(jié)炎癥消退是其一大優(yōu)點(diǎn)，但還需要進(jìn)一步研究以證明其安全性和有效性。HDACi、中藥及植物提取物尚處在早期研究階段，缺乏足夠的臨床研究結(jié)果支持其在牙周病治療中的確切療效。總而言之，HMT為牙周病治療提供了新的方向，有廣闊的研究前景，未來亟待更多的研究使這一治療手段有望應(yīng)用于臨床。