蘇 丹 陳 露 張 蕾 沈愛宗

[1 中國科學技術大學附屬第一醫(yī)院(安徽省立醫(yī)院)藥劑科，安徽省合肥市 230001，電子郵箱：sudan422@126.com；2 安徽中醫(yī)藥大學藥學院，合肥市 230012]

【提要】 環(huán)孢素是臨床上常用的強效免疫抑制劑，主要通過細胞色素P450酶中的CYP3A4酶系統(tǒng)在體內(nèi)代謝。唑類抗真菌藥可抑制CYP3A4酶的活性，從而提高環(huán)孢素的血藥濃度。因此，唑類抗真菌藥與環(huán)孢素合用時，應監(jiān)測環(huán)孢素的血藥濃度，便于調(diào)整給藥劑量，以避免或減少不良反應的發(fā)生。本文就環(huán)孢素與唑類抗真菌藥物相互作用的研究進行綜述。

環(huán)孢素是一種鈣調(diào)磷酸酶抑制劑,因具有強免疫抑制作用而廣泛地用于器官移植患者的治療，也可用于多種自身免疫性疾病的治療，而諸多藥物均與環(huán)孢素存在相互作用，從而影響環(huán)孢素的血藥濃度[1-2]。鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶已被確定為真菌細胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)的重要調(diào)節(jié)劑之一，因此，鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶信號傳導的抑制是一種新的抗真菌策略，其既有減弱真菌毒力又有增加抗真菌劑的功效，同時抑制抗真菌劑抗性[3]。環(huán)孢素經(jīng)細胞色素P450酶中的CYP3A4 酶系統(tǒng)代謝，所以凡經(jīng)細胞色素P450酶代謝的抗真菌藥，都與環(huán)孢素存在相互作用。唑類抗真菌藥(伏立康唑、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、咪康唑等)在體內(nèi)的代謝主要是以其環(huán)上的氮原子與細胞色素P450系統(tǒng)的血紅素鐵結(jié)合，從而抑制CYP3A4酶活性，與環(huán)孢素合用可以減慢環(huán)孢素的代謝,使環(huán)孢素的血濃度升高[3]。由于環(huán)孢素的血藥濃度與患者肝、腎功能損害，神經(jīng)系統(tǒng)損害，高血壓等不良反應有關，故環(huán)孢素與唑類抗真菌藥合用時，應監(jiān)測環(huán)孢素的血藥濃度，便于調(diào)整給藥劑量，以避免或減少不良反應的發(fā)生。本文就環(huán)孢素與唑類抗真菌藥物相互作用的研究進展進行綜述。

1 伏立康唑

伏立康唑是目前臨床經(jīng)常使用的新一代抗真菌藥物，主要通過肝臟代謝，可抑制CYP3A4酶活性。于金龍等[5]采用棋盤微量稀釋法觀察伏立康唑聯(lián)合環(huán)孢素對白色念珠菌的體外抗菌效果，結(jié)果顯示，伏立康唑與環(huán)孢素聯(lián)合使用對耐藥白色念珠菌有協(xié)同作用，而對于敏感白色念珠菌則表現(xiàn)為無關作用，由此認為對于耐藥白色念珠菌，環(huán)孢素對伏立康唑有增敏作用。劉曉等[6]觀察環(huán)孢素聯(lián)合伏立康唑治療腎病綜合征合并肺部真菌感染患者的臨床效果，發(fā)現(xiàn)加用伏立康唑后患者環(huán)孢素血藥濃度明顯增加，并出現(xiàn)血鉀升高、肢體抖動等并發(fā)癥。丁雄芳等[7]報告了2例惡性血液病合并真菌感染患者,其采用環(huán)孢素聯(lián)合伏立康唑治療后均引起高血鉀癥。曲彩紅等[8]報告1例18歲女性外周造血干細胞移植術后發(fā)生肺部真菌感染患者，采用環(huán)孢素聯(lián)合伏立康唑治療后出現(xiàn)牙關緊閉、四肢抽搐等癲癇樣發(fā)作癥狀,急查環(huán)孢素血藥濃度為378 ng/L,考慮其癲癇樣發(fā)作與環(huán)孢素血藥濃度過高有關。Shinde等[9]研究了生物膜相關的白色念珠菌對環(huán)孢素聯(lián)合唑類抗真菌藥的敏感性，發(fā)現(xiàn)形成期和成熟期生物膜對伏立康唑和氟康唑具有完全抗性，但形成期生物膜對伏立康唑和氟康唑的抗性可通過聯(lián)合使用環(huán)孢素完全恢復，并且使生物膜變得更加敏感。還有學者回顧性分析采用環(huán)孢素聯(lián)合伏立康唑治療的免疫力低下兒童的臨床資料，發(fā)現(xiàn)與伏立康唑聯(lián)合使用會升高環(huán)孢素的血藥濃度[10-11]。

2 氟康唑

氟康唑具有優(yōu)異的口服生物利用度、穩(wěn)定的腸胃外制劑和最小的藥物相互作用等優(yōu)點，因此被廣泛用于治療和預防真菌感染[12]。易林高等[13]采用液質(zhì)聯(lián)用法分別測定單用環(huán)孢素和環(huán)孢素聯(lián)合氟康唑時患者環(huán)孢素的血藥濃度，結(jié)果顯示用藥5 d后，聯(lián)合用藥組患者的環(huán)孢素血藥濃度比單獨用藥組高178.0%，說明氟康唑會明顯增高環(huán)孢素的血藥濃度，故聯(lián)合用藥時應減少環(huán)孢素的用量，并密切監(jiān)測環(huán)孢素的血藥濃度。廖勇等[14]研究發(fā)現(xiàn)，鈣調(diào)磷酸酶在阿薩希毛孢子菌對氟康唑的獲得性耐藥中發(fā)揮了一定作用，故聯(lián)合使用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(環(huán)孢素)可作為減少長期應用氟康唑出現(xiàn)阿薩希毛孢子菌耐藥的潛在策略。王涌[15]研究表明，環(huán)孢素聯(lián)合氟康唑可明顯提高真菌性角膜炎的治療效果，可作為一線局部抗真菌藥物使用。

與其他唑類衍生物一樣，氟康唑僅具有抑菌作用，治療重度中性粒細胞減少的治療效果有限，而聯(lián)合環(huán)孢素則能達到殺菌的效果。Jia等[16]研究證實， 環(huán)孢素具有增加白色念珠菌對氟康唑的敏感性的潛力，其機制可能為通過抑制白色念珠菌形成生物膜的能力及菌絲形成，降低白色念珠菌與細胞黏附相關基因和藥物轉(zhuǎn)運蛋白的表達。此外，環(huán)孢素聯(lián)合氟康唑還可以降低白色念珠菌細胞表面疏水性并增加產(chǎn)生生物膜的白色念珠菌分離物中的細胞內(nèi)鈣濃度。Cordeiro等[17]研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)孢素聯(lián)合氟康唑能夠以浮游形式抑制近平滑念珠菌屬物種復合物的生長，以減少成熟生物膜中細胞的存活并防止生物膜形成。鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑有提高抗真菌藥物效率的潛力，因此，使用環(huán)孢素靶向抑制鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶信號傳導劑可預防和治療生物膜白色念珠菌感染。

3 伊曲康唑

伊曲康唑是一種人工合成的三唑類抗真菌藥物，具有廣譜抗真菌活性和良好的耐受性，可用于治療侵襲性曲霉菌病。環(huán)孢素與伊曲康唑合用時，對伊曲康唑代謝物羥基伊曲康唑血藥濃度的影響較大，從而增強伊曲康唑的抗菌效果[18]。王非等[19]檢測單獨使用環(huán)孢素及環(huán)孢素聯(lián)合伊曲康唑后大鼠體內(nèi)環(huán)孢素和伊曲康唑的血藥濃度，結(jié)果顯示，環(huán)孢素與伊曲康唑之間存在相互作用，兩者可相互提高彼此的血藥濃度。還有研究發(fā)現(xiàn)，伊曲康唑可顯著增加環(huán)孢素和他克莫司的血藥濃度[20]。Leather等[21]研究發(fā)現(xiàn)，伊曲康唑可明顯增加環(huán)孢素和他克莫司的血藥濃度，而伊曲康唑血藥濃度與他克莫司或環(huán)孢素的血藥濃度之間沒有相關性。因此，當伊曲康唑聯(lián)合環(huán)孢素和他克莫司治療時，應減少他克莫司和環(huán)孢素的劑量，且應密切監(jiān)測他克莫司和環(huán)孢素的血藥濃度，以指導進一步用藥。

4 酮康唑

酮康唑是一種廣譜抗真菌藥，其對于念珠菌、各種深部真菌所引起的感染具有良好的治療效果[22]，但其嚴重的肝毒性限制了其應用，臨床使用時應盡量減少酮康唑的用藥劑量。Gonzalez等[23]研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)孢素聯(lián)合低劑量酮康唑可以調(diào)節(jié)CYP3A4酶活性，從而改變環(huán)孢素血藥濃度與時間的曲線的形狀，其機制是由于酮康唑?qū)Ω挝⒘ｓw細胞色素P-450依賴性混合功能氧化酶系統(tǒng)的抑制作用。Iyengar等[24]觀察環(huán)孢素聯(lián)合酮康唑治療的糖皮質(zhì)激素依賴性腎病綜合征患兒效果和安全性，結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥可明顯降低環(huán)孢素的使用劑量，且療效與單獨用藥相當，并未出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥，說明聯(lián)合使用酮康唑可以降低免疫抑制藥物成本，同時保持治療安全性和有效性。

5 咪康唑

咪康唑具有廣譜、高效和不良反應小的優(yōu)點[25]，廣泛應用于臨床,常見的劑型有軟膏、栓劑、陰道用軟膠囊等,但其油水分配系數(shù)偏大,穿透皮膚、黏膜的能力弱[26]。Tajima-Okubo等[27]研究發(fā)現(xiàn)，口服咪康唑凝膠聯(lián)合環(huán)孢素治療腎病綜合征合并口腔念珠菌感染患者，其凝血酶原時間-國際標準化比值和環(huán)孢菌血藥濃度明顯增加，提示在使用抗凝血藥物及環(huán)孢素治療時，應謹慎使用咪康唑。

6 結(jié) 語

環(huán)孢素A是CYP3A4酶和P-糖蛋白的底物，因此可受到CYP3A4酶及P-糖蛋白抑制劑和誘導物的影響[23]。唑類抗真菌藥可通過抑制CYP3A4酶及P-糖蛋白而增加環(huán)孢素的血藥濃度，兩者聯(lián)用時應常規(guī)監(jiān)測環(huán)孢素的血藥濃度，在確保維持療效的藥物濃度下，降低環(huán)孢素的肝腎毒性，合理利用其藥物相互作用，降低治療費用，為患者減輕經(jīng)濟負擔。