張善春， 尚延昌， 李 珂， 孫 璇， 周 波， 富麗萍， 徐白瑄， 賈建軍， 王振福， 吳衛(wèi)平

((1. 解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)內(nèi)科， 2. 解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心PET核磁室， 北京 100853)

大腦皮質(zhì)軟腦膜血管內(nèi)淀粉樣蛋白β(amyloid β-protein, Aβ)沉積是CAA的特征性病理改變，進而產(chǎn)生腦血管損害、白質(zhì)病變，晚期可出現(xiàn)癥狀性腦出血[1]。高齡患者中CAA發(fā)病率高，同時多需行抗栓治療預(yù)防缺血性心腦血管疾病，若合并CAA會增加出血風(fēng)險[2]。早期診斷CAA對患者抗栓方案的選擇和預(yù)后十分重要[3]。目前臨床診斷CAA主要采用2010年Boston標(biāo)準(zhǔn)，在病理標(biāo)本獲取困難的情況下仍是以多發(fā)腦葉出血作為主要診斷依據(jù)，早期診斷困難[4]。

Aβ沉積以往只能通過尸檢得出確切結(jié)論，而由于Aβ示蹤劑的出現(xiàn)，使得對活體Aβ的觀察和研究成為可能。示蹤劑與Aβ在大腦特定部位結(jié)合并通過PET顯像，即證實Aβ在腦內(nèi)沉積。11C同位素標(biāo)記的匹茲堡復(fù)合物(11C-PIB)對Aβ蛋白有高度親和性和高度特異性，可與腦內(nèi)Aβ特異性結(jié)合，自2004年首次報道以來其作為分子探針在AD及相關(guān)疾病的診斷及鑒別診斷研究中應(yīng)用廣泛[5,6]。病理研究已證實11C-PIB不僅能與老年斑內(nèi)Aβ 結(jié)合，也能與血管內(nèi)Aβ結(jié)合[7]。應(yīng)用11C-PIB PET研究CAA患者腦內(nèi)Aβ沉積目前國內(nèi)鮮有報道。

本研究中選取非癡呆CAA患者、健康對照和AD患者行11C-PIB PET檢查，并同機行SWI檢查。測量11C-PIB在非癡呆CAA患者腦內(nèi)的攝取反映其腦血管內(nèi)Aβ沉積，有助于CAA患者的早期診斷和腦出血機制的研究。

1 對象與方法

1.1 研究對象

CAA組選擇智能正常老年人6例，男性6例，其中1例為病理支持的可能CAA、5例影像支持的臨床可能CAA，均為長期住院隨訪患者，發(fā)生2次或以上腦葉出血或凸面蛛網(wǎng)膜下腔出血。年齡為75-95歲(75.1±6.5)歲。對照組選擇智能正常老年人10例，非CAA相關(guān)腦葉出血1例，男性9例，女性1例，年齡為70～87(74.6±13.5) 歲。AD組14例，符合2011年NIA-AA阿爾茲海默病診斷標(biāo)準(zhǔn)，男性10例，女性4例，年齡為51～93(74.4±13.7)歲。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

對照組研究對象納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)身體一般狀況良好，自愿配合頭顱磁共振和PIB PET核磁檢查并簽署知情同意書，(2)能夠配合認知功能檢查。CAA組和AD組分別符合Boston診斷標(biāo)準(zhǔn)和AD臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。

研究對象排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)體內(nèi)安有心臟起搏器者，體內(nèi)存在金屬異物者，出現(xiàn)昏迷及精神異?；虿荒苄袆拥幕颊?。(2)不能配合完成認知功能檢查的患者，包括帕金森病患者、聽力障礙患者、白內(nèi)障等眼部疾病導(dǎo)致視力障礙患者。

1.3 認知情況評定

本研究應(yīng)用簡易精神狀況檢查表(mini mental state examination，MMSE)進行認知評估。MMSE測量：包括計算力、短時延遲回憶、時間與地點定向力、即刻詞語記憶和語言復(fù)述及模仿等，大概測試時間約5～10 min[8]。評分總分為30分。26分以上為總體認知水平正常，26分以下可能存在認知功能損害。

1.4 PET成像及分析方法

PET核磁機器為德國SIEMENS公司，使用示蹤劑為11C-PIB。檢查前簽署知情同意書。受試者在安靜環(huán)境中休息30 min以上，根據(jù)患者體重選擇示蹤劑劑量，采集注射示蹤劑后40 min的圖像，發(fā)射掃描25 min后再次行透射掃瞄5 min，采用3D采集的模式，重建后得到腦水平位、矢狀位和冠狀位圖像。選取額葉、顳葉、頂葉、枕葉、半卵圓中心白質(zhì)及小腦等結(jié)構(gòu)成像最清晰層面作為感興趣區(qū)，由計算機測出每一個感興趣區(qū)相對于小腦的11C-PIB標(biāo)準(zhǔn)吸收值(standardardized uptake value rate，SUVR)，所有受試者均選取示蹤劑注射后40 min時各腦區(qū)的SUVR值。SUVR>1.4為陽性。在PET核磁機上同時掃描該患者的SWI序列，掃描參數(shù)為：重復(fù)時間/回波時間=27/20 ms，翻轉(zhuǎn)角=15度，接受帶寬=120，視野=22 cm，矩陣=256×220，單次激發(fā)。CMB指SWI序列上直徑大小為2～5 mm的點狀低信號，周圍觀察不到水腫。通過頭顱CT及MRI常規(guī)序列相結(jié)合，排除組織鈣化、海綿狀血管瘤和血管流空影。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

定量數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。Boston臨床可能CAA診斷標(biāo)準(zhǔn)為參考，PIB-PET診斷CAA敏感度=PIB-PET陽性患者/Boston標(biāo)準(zhǔn)陽性患者×100%，PIB-PET診斷CAA特異度=PIB-PET陰性患者/Boston標(biāo)準(zhǔn)陰性患者×100%。采用SPSS 17.0統(tǒng)計分析軟件，CAA組和AD組SUVR值與健康對照比較采用t檢驗。用Tukey-Kramer對AD組、CAA組和健康對照組MMSE評分進行均值的事后檢驗。

2 結(jié)果

2.1 各組基本情況

與健康對照組相比，AD組MMSE評分降低(P<0.05)，CAA組MMSE評分無差異。

Tab. 1 Basal information of patients

2.2 PIB PET核磁對非癡呆CAA患者的診斷

以Boston CAA診斷標(biāo)準(zhǔn)為參考，6例患者診斷為臨床可能CAA患者，其11C-PIB顯像均為陽性，其中1例陰性(1年后復(fù)查也為陽性)，考慮較早期檢查可能存在操作技術(shù)原因，以復(fù)查結(jié)果為準(zhǔn)。1例健康對照組11C-PIB顯像為陽性。1例非CAA腦葉出血患者PIB為陰性。腦出血前SWI顯示左側(cè)側(cè)腦室后角低信號，頭顱CT顯示相同部位可見高信號鈣化灶，影像支持動靜脈畸形致腦葉出血(圖1)。以BostonCAA診斷標(biāo)準(zhǔn)為參考，11C-PIB PET診斷CAA敏感為100%(6/6)，特異性為90%(9/10)。

2.3 CAA組、AD組和對照組全腦區(qū)SUVR測量

對CAA組、AD組和對照組全腦區(qū)SUVR進行統(tǒng)計學(xué)分析，CAA組全腦SUVR(1.8±0.35)和AD組全腦SUVR(1.90±0.35)均顯著高于NC組(1.20±0.12，P<0.01)。CAA組全腦SUVR較AD組全腦SUVR偏低，但兩者無統(tǒng)計學(xué)差異(圖2，見彩圖頁Ⅲ)。

Fig. 1 Negative PIB in a non-CAA patient with lobar hemorrhage

3 討論

2010年在一組臨床可能的CAA患者研究中，7/8(88%)Aβ沉積陽性。1例陰性攝取的患者核磁顯示單側(cè)皮層分布的微出血灶，不是CAA患者典型的腦葉微出血灶。對有腦葉出血的可能CAA患者研究結(jié)果表明，11C-PIB PET對CAA診斷敏感性較高，幾乎所有CAA患者11C-PIB顯像均為陽性，陰性預(yù)測值高(83%)，提示PIB陰性基本可排除CAA[9]。另外兩個研究中，CAA患者11C-PIB陽性率為6/6(100%)[10]和9/12(75%)[11]。但這兩個研究入組病例包含了可疑CAA患者，更無病理支持。前者僅2/6有腦出血，后者3/12為可疑CAA患者。而PIB對CAA診斷的特異性較差，健康對照組存在11C-PIB顯像陽性可能提示無癥狀的AD[12]。另一項較大樣本量的研究中CAA 患者11C-PIB陽性率14/42(33%)，但這組病例中僅23例為臨床可能CAA[13]。本研究對象選擇嚴格根據(jù)Boston標(biāo)準(zhǔn)，且進行長期臨床隨訪。AD組排除存在微出血者，減少AD合并CAA可能患者。雖然本研究樣本量較小，但由于經(jīng)過嚴格的篩選，對所有可能CAA患者和健康對照組均行SWI檢查，對照組排除嚴重白質(zhì)病變、存在腦葉CMB和SS患者，因此排除了臨床可疑的CAA患者。

本研究中一例有病理支持的可能CAA，5例為影像支持的臨床CAA，1例第一次11C-PIB PET檢查陰性原因考慮與PIB的正常介值劃定偏高造成假陰性或可能放射性標(biāo)記藥物代謝過快有關(guān)，一年后進行隨訪11C-PIB PET復(fù)查確定為陽性，臨床隨訪再發(fā)凸面蛛網(wǎng)膜下腔出血[7]。

為排除11C-PIB直接與腦微出血產(chǎn)物結(jié)合而不是與血管內(nèi)的淀粉樣蛋白結(jié)合造成假陽性，Van RS等[11]在3例確診CAA相關(guān)腦出血和3例非CAA腦出血的病理標(biāo)本中進行11C-PIB標(biāo)記，對比相鄰兩個切片上普魯士藍陽性的微出血部位和11C-PIB標(biāo)記部位，發(fā)現(xiàn)11C-PIB與出血損傷不相關(guān)。證實11C-PIB不與出血產(chǎn)物結(jié)合。本研究病例中腦出血部位PIB沉積陰性也證實11C-PIB不與出血產(chǎn)物結(jié)合。

2010年，Ly等對12例CAA腦出血患者，22例健康對照，13例AD患者的研究表明，CAA腦出血者腦內(nèi)PIB沉積高于健康對照組，但低于AD組[11]。我們的研究與文獻報道一致，CAA組全腦Aβ沉積略低于AD組，在認知功能正常的11C-PIB顯像陽性患者應(yīng)考慮CAA或AD可能，尋找有無腦葉微出血、白質(zhì)病變等CAA的早期影像表現(xiàn)，并密切隨訪臨床。

當(dāng)腦葉出血合并明顯深部腦微出血時，動脈硬化所致可能性較大[7]。大腦深部或幕下微出血在病理證實的非CAA患者明顯增高，兩組中腦葉微出血分布和高血壓發(fā)生率沒有顯著區(qū)別[14]。在無腦葉出血的患者，局限皮層的CMB主要與CAA相關(guān)，但也可由高血壓引起。以Boston標(biāo)準(zhǔn)為參考，38例局限腦葉CMB患者11例診斷為很可能CAA，與Boston標(biāo)準(zhǔn)敏感性和特異性相仿[2, 15]。本研究中這組病例中6例患者SWI均發(fā)現(xiàn)皮層多發(fā)CMB病灶，但2例患者同時合并深部微出血病灶，提示在老年患者混合性病灶提示CAA相關(guān)微出血和高血壓相關(guān)微出血可能并存。

11C-PIB PET為CAA患者提供了活體的病理證據(jù)，對非癡呆型CAA患者臨床研究表明，Aβ沉積與CAA相關(guān)腦出血損傷相關(guān)，微出血部位Aβ沉積增高[16, 17]，本研究中在一例有病理支持的臨床可能CAA患者也發(fā)現(xiàn)一致的結(jié)果，提示PIB陽性同時合并SWI微出血部位Aβ高聚集更支持是由于Aβ的聚集導(dǎo)致微出血，更支持CAA的早期診斷。2012年，Gurol等[?]對11例非癡呆CAA患者隊列研究，隨訪頭顱MRI，9/11出現(xiàn)至少一個新發(fā)腦微出血，2/11出現(xiàn)5個新發(fā)顱內(nèi)出血病灶。2007年，Johnson等[18]研究顯示，出血部位比鏡像部位Aβ沉積增加，出血部位Aβ沉積隨距離出血部位增加而下降。提示11C-PIB PET可以在未發(fā)生腦出血損害時顯示腦組織內(nèi)異常Aβ沉積，為CAA的早期臨床診斷提供了更多證據(jù)，縱向隨訪研究還提示Aβ高聚集能預(yù)測遠期出血[17]。但組織病理研究卻發(fā)現(xiàn)微出血破裂血管部位Aβ沉積多為陰性，認為不是Aβ的沉積直接導(dǎo)致了出血，而是整個神經(jīng)微血管網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)障礙導(dǎo)致該部位的局部出血[19]，具體機制還需更多的病理研究證實。

11C-PIB PET作為CAA患者早期診斷中的一種輔助檢查手段，在國外的研究中已得到證實，在臨床早期診斷中具有良好前景[2]。本研究進行了典型病例腦內(nèi)Aβ沉積的測量及與腦微出血關(guān)系的視覺觀察，還需更多的病例積累，進行更準(zhǔn)確的定量分析研究以驗證該檢查在CAA患者早期診斷中的作用。