吳詩華，陳 興，文建霞，高思佳，王 丹，徐 卓，趙艷玲

(1.成都中醫(yī)藥大學藥學院，四川 成都 611137； 2.中國人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心藥學部，北京 100039)

病毒性心肌炎是因病毒感染所致的急慢性心肌病變，多見于學齡前和學齡兒童。病毒性心肌炎患者數(shù)逐年增長，且病死率較高。目前，臨床上主要通過休息、營養(yǎng)心肌、抗病毒、改善心肌代謝以及抑制免疫反應等治療病毒性心肌炎[1]。磷酸肌酸鈉為營養(yǎng)心肌藥物，通過提高心肌高能磷酸化合物水平，避免進一步的心肌損傷[2]。維生素C是較強的抗氧化劑，在機體內(nèi)達到一定濃度后可以清除自由基并保護心肌線粒體功能[3]。目前，多項磷酸肌酸鈉聯(lián)合維生素C治療兒童病毒性心肌炎的臨床研究結(jié)果顯示，與常規(guī)治療相比，磷酸肌酸鈉聯(lián)合維生素C治療具有高效、低不良反應發(fā)生率的優(yōu)點，但未進行系統(tǒng)評價。因此，本研究基于薈萃分析(Meta分析)方法，檢索磷酸肌酸鈉聯(lián)合維生素C治療兒童病毒性心肌炎的相關(guān)文獻，系統(tǒng)評價藥物治療的有效性，為其臨床應用與機制研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型：隨機對照試驗(randomized controlled trail，RCT)。

1.1.2 研究對象：兒童病毒性心肌炎患者；性別、病程及種族不限；年齡5個月至13歲。

1.1.3 干預措施：觀察組患兒采用磷酸肌酸鈉聯(lián)合維生素C治療；對照組患兒采用常規(guī)治療，包括休息，抗病毒，吸氧，抗心律失常，糾正酸堿失衡，維持水、電解質(zhì)平衡，改善心肌代謝及抑制免疫反應等綜合治療。

1.1.4 結(jié)局指標：主要結(jié)局指標為總有效率；次要結(jié)局指標為肌酸激酶(CK)、乳酸脫氫酶(LDH)及心肌肌鈣蛋白I(cTnI)水平。

1.1.5 排除標準：綜述、碩士及博士畢業(yè)論文、動物實驗和重復發(fā)表的文獻；原始文獻設計不嚴謹，同一作者重復發(fā)表相同結(jié)論的文獻；應用其他藥物的文獻；干預措施不同或?qū)φ战M治療方法不同的文獻。

1.2 文獻檢索策略

以“磷酸肌酸鈉”“維生素C”“兒童病毒性心肌炎”及“感染”為主題詞或關(guān)鍵詞，在中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、維普網(wǎng)及Pubmed等數(shù)據(jù)庫檢索相關(guān)文獻，收集已公開發(fā)表的所有關(guān)于磷酸肌酸鈉聯(lián)合維生素C治療兒童病毒性心肌炎的臨床RCT研究。

1.3 資料提取與方法學質(zhì)量評價

由3名研究者獨立完成數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評估；另2名研究者組成審查小組，并獨立對數(shù)據(jù)進行核查與提取，完成數(shù)據(jù)的質(zhì)量評估以及確保本研究所有資料的準確性與完整性；本研究中出現(xiàn)的所有差異，均通過2名研究員討論，再經(jīng)審查小組介入評判從而達成共識。從所納入的文獻中提取基本信息，包括納入文獻名稱、年份、病例數(shù)、患者年齡、隨機化方法、干預手段、給藥劑量及結(jié)局指標等。采用Cochrane偏倚風險工具進行偏倚風險評估，包括隨機方法是否正確、是否存在隨機化隱藏及其是否合理、是否采用盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整、是否存在選擇性報告研究結(jié)果以及是否存在其他偏倚等項目。

1.4 統(tǒng)計學方法

運用RevMan 5.3 軟件進行Meta分析。對于連續(xù)型變量，計算標準化均差(MD)作為其效應量；對于二分型變量，以比值比(OR)作為其效應量，均計算95%置信區(qū)間(CI)。根據(jù)χ2檢驗、I2檢驗結(jié)果，進一步評價各研究間的異質(zhì)性，若P≥0.1且I2≤50%，說明其異質(zhì)性可接受，采取固定效應模型進行合并分析；若P<0.1且I2>50%，說明異質(zhì)性顯著，則采取隨機效應模型進行合并分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。繪制倒漏斗圖，評估發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程及結(jié)果

最終納入17篇文獻[4-20]，文獻篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果Fig 1 Literature screening process and results

2.2 納入文獻的基本特征

納入的17篇文獻[4-20]中，觀察組患兒794例，對照組患兒798例；男性患兒880例，女性患兒712例；所有患兒均于正規(guī)醫(yī)院確診為病毒性心肌炎(納入標準：符合病毒性心肌炎診斷標準；心電圖發(fā)生明顯改變；患兒家屬簽署知情同意書；年齡≤13歲；無肝、腎及心血管等重要臟器病變等)。納入文獻的基本特征見表1。

2.3 納入文獻的方法學質(zhì)量評價

17篇文獻[4-20]中，5篇[10，13-16]提及隨機化分組，但未說明具體的隨機化方法；2篇[11，19]分別采取簡單隨機法、隨機數(shù)字表法，判定為低風險偏倚；3篇采取了錯誤的隨機化方法，其中2篇[6，17]按照就診順序進行分組，1篇[7]按照入院順序進行分組，判定為高風險；所有文獻均未提及隨機化隱藏、盲法和其他偏倚等。納入文獻的風險質(zhì)量評估見圖2。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率：13篇文獻[4-6，8，10，12-16，18-20]報告了總有效率，涉及1 159例患兒。經(jīng)異質(zhì)性檢驗，P=0.92，I2=0%，各研究間的異質(zhì)性可接受，故采用固定效應模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患兒的總有效率為93.62%(543/580)，明顯高于對照組的76.51%(443/579)，差異有統(tǒng)計學意義(OR=4.57，95%CI=3.10～6.73，Z=7.69，P<0.000 01)，見圖3。

2.4.2 CK：6篇文獻[4，7，10，14，16-17]報告了CK水平變化情況，涉及592例患兒。經(jīng)異質(zhì)性檢驗，P<0.000 01，I2=93%，各研究間有顯著異質(zhì)性，故采用隨機效應模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患兒的CK水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(MD=-38.38，95%CI=-65.76～-10.99，Z=2.75，P=0.006)，見圖4。

2.4.3 LDH：10篇文獻[4-7，9-11，14，16，19]報告了LDH水平變化情況，涉及945例患兒。經(jīng)異質(zhì)性檢驗，P<0.000 01，I2=100%，各研究間有顯著異質(zhì)性，故采用隨機效應模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患兒的LDH水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(MD=-42.76，95%CI=-78.83～-6.68，Z=2.32，P=0.02)，見圖5。

表1 納入文獻的基本特征Tab 1 Basic characteristics of included literature

圖2 納入文獻的風險質(zhì)量評估Fig 2 Risk quality assessment of included literature

2.4.4 cTnI：5篇文獻[5，7，10，14，17]報告了cTnI水平變化情況，涉及466例患兒。經(jīng)異質(zhì)性檢驗，P=0.30，I2=18%，各研究間的異質(zhì)性可接受，故采用固定效應模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患兒的cTnI水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(MD=-0.15，95%CI=-0.17～-0.13，Z=15.03，P<0.000 01)，見圖6。

2.4.5 不良反應：4篇文獻[5-6，11，19]報告了治療期間不良反應發(fā)生情況，兩組患兒均未出現(xiàn)不良反應。

圖3 兩組患兒總有效率比較的Meta分析森林圖Fig 3 Meta analysis forest plot of comparison of total effective rate between two groups

圖4 兩組患兒CK水平比較的Meta分析森林圖Fig 4 Meta analysis forest plot of comparison of CK level between two groups

圖5 兩組患兒LDH水平比較的Meta分析森林圖Fig 5 Meta analysis forest plot of comparison of LDH level between two groups

圖6 兩組患兒cTnI水平比較的Meta分析森林圖Fig 6 Meta analysis forest plot of comparison of cTnI level between two groups

2.4.6 發(fā)表偏倚評估：針對總有效率繪制倒漏斗圖，結(jié)果顯示，不完全對稱，說明可能存在一定的發(fā)表偏倚，見圖7。

圖7 總有效率的倒漏斗圖Fig 7 Inverted funnel plot of total effective rate

3 討論

本次Meta分析結(jié)果表明，磷酸肌酸鈉聯(lián)合維生素C質(zhì)量可顯著改善兒童病毒性心肌炎患者的病情，且無明顯的不良反應。納入的17篇文獻中，13篇文獻報告了總有效率，結(jié)果均為觀察組優(yōu)于對照組；分別有7、10和15篇文獻報告了CK、LDH和cTnI水平變化情況，結(jié)果均為觀察組優(yōu)于對照組；另有4篇文獻報告了不良反應發(fā)生情況，兩組患兒在治療期間均未發(fā)生不良反應；其余文獻還報告了心電圖療效、炎性因子及氧化/抗氧化指標等，但因文獻數(shù)量較少，本研究未進行討論。

(1)對于報告CK水平的相關(guān)研究間的異質(zhì)性，將納入的6篇文獻做森林圖，結(jié)果顯示，排除文獻[7]后，異質(zhì)性顯著降低，可采用固定效應模型進行Meta分析。因此，推測導致異質(zhì)性的可能原因在于：文獻[7]采用入院順序分組，隨機化方法存在明顯錯誤；文獻[7]未說明具體的給藥方式，其余文獻則采用靜脈滴注給藥。(2)對于報告LDH水平的相關(guān)研究間的異質(zhì)性，將納入的10篇文獻做森林圖，結(jié)果顯示，排除文獻[4]、文獻[9]和文獻[11]后，異質(zhì)性顯著降低，可采用固定效應模型進行Meta分析。因此，推測導致異質(zhì)性的可能原因在于：文獻[4]、文獻[9]均未說明具體的隨機化方法，可能存在錯誤；文獻[9]根據(jù)患者的病情采取不同的給藥劑量，其余文獻則按照體質(zhì)量進行給藥；文獻[11]未說明具體的給藥方式，可能采用其他的給藥方式，造成異質(zhì)性偏大。

本研究仍存在以下不足：(1)納入的文獻均為中文文獻，質(zhì)量較低，偏倚風險可能較大；(2)僅3篇文獻采用正確的隨機化方法，3篇采用不正確的隨機化方法，其余文獻未知；(3)所有文獻均未提及是否采用隨機化隱藏，可能影響偏倚風險的評估；(4)所有文獻均未提及是否采用盲法，影響了偏倚風險的評估；(5)所有文獻的結(jié)局指標不統(tǒng)一，不能分析更多的結(jié)果，可能會影響文獻質(zhì)量，只能提供較低強度的證據(jù)。

綜上所述，相較于常規(guī)治療，磷酸肌酸鈉聯(lián)合維生素C治療兒童病毒性心肌炎的療效更好，可為臨床治療提供證據(jù)。