孫田 王珺 王東
摘要 目的:觀察用當歸四逆加吳萸生姜湯加味聯(lián)合枸地氯雷他定片治療慢性蕁麻疹患者的臨床效果及對血清總IgE、白細胞介素-13(IL-13)、凝血酶敏感蛋白-1(TSP-1)、D-二聚體水平的影響。方法:選取2017年6月至2018年4月沈陽市第七人民醫(yī)院皮膚科門診收治的慢性蕁麻疹患者110例作為研究對象,按照隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組,每組55例。對照組患者給予枸地氯雷他定片口服;觀察組患者則在對照組基礎(chǔ)上加用當歸四逆加吳萸生姜湯加味而成的湯劑內(nèi)服,2組患者均連續(xù)治療1個月為療程。通過觀察2組患者的風團發(fā)作情況、中醫(yī)證候積分變化比較2組患者的臨床療效,治療前后采用皮膚病生命質(zhì)量指數(shù)(DLQI)量表評價生命質(zhì)量,測定血清總IgE、白細胞介素-13(IL-13)、凝血酶敏感蛋白-1(TSP-1)、D-二聚體水平,隨訪半年,統(tǒng)計治愈患者的復發(fā)率,統(tǒng)計治療過程中的不良反應(yīng)。結(jié)果:對照組的臨床有效率74.55%明顯低于觀察組的90.91%(P<0.05);觀察組患者治療后的風團發(fā)作情況明顯改善,風團數(shù)目、風團最大直徑、風團發(fā)作頻率、持續(xù)時間等評分較對照組明顯下降(P<0.05);中醫(yī)證候積分、生命質(zhì)量DLQI評分均明顯低于對照組(P<0.05);血清總IgE水平呈明顯下降趨勢(P<0.05),同一時間點組間比較,以觀察組明顯低于對照組(P<0.05);觀察組患者的血清中IL-13、D-二聚體水平均較對照組有所降低(P<0.05),TSP-1水平則有所升高(P<0.05)(P<0.05);隨訪半年,觀察組復發(fā)率12.5%明顯低于對照組的復發(fā)率30%(P<0.05);觀察組患者治療過程中不良反應(yīng)率為7.27%,低于對照組的不良反應(yīng)率21.82%(P<0.05)。結(jié)論:當歸四逆加吳萸生姜湯加味聯(lián)合枸地氯雷他定片利于減輕慢性蕁麻疹患者的風團發(fā)作程度,緩解臨床癥狀,提高生命質(zhì)量,其起效可能與調(diào)整血清中IL-13、TSP-1、D-二聚體水平以降低IgE的異常分泌、改善血管通透性、機體凝血狀態(tài)等途徑有關(guān),值得臨床進一步探究。
關(guān)鍵詞 慢性蕁麻疹;當歸四逆加吳萸生姜湯;枸地氯雷他定片;IgE;IL-13;TSP-1;D-二聚體;臨床研究
Abstract Objective:To observe the clinical effect of modified Danggui Sini Plus Wuyu Shengjiang Decoction combined with desloratadine tablet in the treatment of chronic urticaria patients and its influence on serum IgE, IL-13, TSP-1 and D-dimer levels.Methods:A total of 110 patients with chronic urticaria admitted to the outpatient department of dermatology of Shenyang Seventh People′s Hospital were selected as the research objects, and were divided into a control group(n=55 cases)and an observation group(n=55 cases)by random number table method.Patients in the control group were given desloratadine tablets orally; The observation group was treated with modified Danggui Sini Plus Wuyu Shengjiang Decoction combined with desloratadine tablet, and the 2 groups were treated for 1 month as one treatment course.The clinical efficacy of the 2 groups was compared by observing the urticaria attack situation and the change of TCM syndrome integral of the 2 groups.The quality of life was evaluated by dermatology life quality index(dermatology life quality index, DLQI)scale before and after treatment.The serum total IgE, IL-13,TSP-1 and D-dimer levels were monitored, and the recurrence rate of cured patients follow-up for half a year was analyzed and adverse reactions in the treatment process were counted.Results:The clinical effective rate of 74.55% in the control group was significantly lower than 90.91% in the observation group(P<0.05).The patients in the observation group showed more obvious improvement in the incidence of air mass,and the number, maximum diameter, frequency and duration of air mass were significantly decreased compared with those in the control group(P<0.05).TCM syndrome score and DLQI score of quality of life were significantly lower than those of the control group(P<0.05).The serum total IgE level showed a significant downward trend(P<0.05), and was significantly lower in the observation group than in the control group(P<0.05).The serum levels of IL-13 and D-dimer in the observation group were decreased than those in the control group(P<0.05), while the levels of TSP-1 were increased than those in the control group(P<0.05).Follow-up for half a year, the recurrence rate of 12.5% in the observation group was significantly lower than 30% in the control group(P<0.05).The rate of adverse reactions in the treatment of patients in the observation group was 7.27%, which was lower than 21.82% in the control group(P<0.05).Conclusion:The treatment plan of treating chronic urticaria patients with modified Danggui Sini Plus Wuyu Shengjiang Decoction combined with desloratadine tablet is to reduce the air mass attack rate of the patients with chronic urticaria, relieve the clinical symptoms and improve quality of life.Its effect may be related to adjusting the serum IL-13, TSP-1, D-dimer levels to reduce the abnormal secretion of IgE, improve the way such as vascular permeability and the body′s blood coagulation state, which is worthy of clinical promotion.
Keywords Chronic urticaria; Danggui Sini Plus Wuyu Shengjiang Decoction; Desloratadine tablet; IgE; IL-13; TSP-1; D-dimer; Clinical research
中圖分類號:R275.9文獻標識碼:Adoi:10.3969/j.issn.1673-7202.2020.02.025
慢性蕁麻疹(Chronic Urticaria,CU)是皮膚科最常見的變態(tài)反應(yīng)性疾病,患者發(fā)病時皮膚出現(xiàn)大小不等的局限性水腫風團,并伴有劇烈瘙癢、紅斑,好反復發(fā)作[1]。目前,CU的病因及發(fā)病機制復雜,普遍認為,環(huán)境中的過敏原通過刺激肥大細胞脫顆粒釋放組胺引起血管通透性增強,或直接引起血管通透性改變,導致真皮層水腫發(fā)生風團[2]。現(xiàn)代醫(yī)學臨床以抗組胺治療為主。枸地氯雷他定片是第二代H1受體阻斷劑,具有抗過敏、抗組胺及抗炎作用,可以抑制過敏性炎性反應(yīng)初期及進展期的多個環(huán)節(jié),但在血清總IgE水平改善和復發(fā)率控制方面效果并不理想[3]。近年來,中醫(yī)通過對CU辨證論治,取得良好療效,在減輕臨床癥狀、降低總IgE水平、提高生命質(zhì)量、降低復發(fā)率等方面表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢。中醫(yī)學認為,CU屬“癮疹”“風疹”等范疇,多因衛(wèi)外不固、風邪入侵、血虛生風所致[4],本文結(jié)合其病機特點,探討在枸地氯雷他定片基礎(chǔ)上加用當歸四逆加吳萸生姜湯加味治療的臨床效果,對可能的起效機制進行初步探討,旨在為CU的臨床診治提供指導?,F(xiàn)報道如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料 選取2017年6月至2018年4月沈陽市第七人民醫(yī)院皮膚科門診收治的慢性蕁麻疹患者110例作為研究對象,按照隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組,每組55例。對照組中男32例,女23例;年齡25~65歲,平均年齡(39.44±3.27)歲;病程2~18個月,平均病程(10.26±2.77)個月;每天發(fā)作2次者25例,3~5次者17例,超過5次者13例;觀察組中男35例,女20例;年齡25~65歲,平均年齡(41.02±3.05)歲;病程2~20個月,平均病程(11.57±3.14)個月;每天發(fā)作2次者29例,3~5次者15例,超過5次者11例;2組患者的一般資料經(jīng)比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。
1.2 診斷標準 中醫(yī)診斷參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[5]中有關(guān)血虛寒凝證的標準;西醫(yī)診斷參照《中國蕁麻疹診療指南(2014版)》[6]中有關(guān)慢性蕁麻疹的診斷標準確診,并結(jié)合臨床癥狀、體征、皮膚劃痕試驗等臨床評估確診。
1.3 納入標準 1)年齡25~65歲,男女不限,病程2~20個月;2)皮膚劃痕試驗呈陽性;3)間歇性發(fā)作,每日發(fā)作≥2次,發(fā)作時軀干、四肢可見明顯散在的“風團塊”,夜間尤甚,每次持續(xù)約1~2 h;4)符合慢性蕁麻疹診斷標準,中醫(yī)辨證為血虛寒凝證;5)風團色白,伴有劇烈瘙癢,成片且有數(shù)十個散見于四肢、軀干,遇寒加重,可泛發(fā)全身,得暖則減,面色晦暗無華,畏寒肢冷,眠差,舌淡紅,苔薄白,脈浮緊或浮緩;6)近4周內(nèi)未使用過免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥物;7)經(jīng)本院醫(yī)學倫理委員會批準(倫理審批號:H20170726),簽訂知情同意書者。
1.4 排除標準 1)合并其他類型皮膚疾病者;2)心臟功能不全、肝、腎功能障礙者;3)膽堿能性蕁麻疹、物理性蕁麻疹者;4)中醫(yī)辨證為非血虛風動證者;5)惡性腫瘤、急慢性感染、自身免疫性疾病者;6)妊娠期、哺乳期女性者;7)存在其他過敏相關(guān)性疾病者;8)合并卵巢囊腫、輸卵管不通等其他可能影響自然妊娠的疾患者。
1.5 脫落與剔除標準 1)藥物耐受性差、依從性差者;2)因故失訪、自然脫落者;3)嚴重心理、認知障礙無法配合研究者;4)存在藥物禁忌證者;5)資料不全影響安全性判斷者;6)因不良事件而終止治療者。
1.6 治療方法 對照組患者給予枸地氯雷他定片(揚子江藥業(yè)集團廣州海瑞藥業(yè)有限公司,國藥準字H20090138),1片/次,1次/d;觀察組患者則在對照組基礎(chǔ)上加用當歸四逆加吳萸生姜湯加味內(nèi)服,方藥組成如下:當歸15 g、白芍30 g、通草10 g、桂枝30 g、細辛10 g、生姜30 g、吳茱萸10 g、黃芪20 g、白蒺藜15 g、熟地黃15 g、生地黃8 g、川芎15 g、防風9 g、白鮮皮15 g、地膚子10 g、桔梗6 g、煅牡蠣30 g、佛手9 g、炙甘草6 g。隨癥加減,血虛甚者加入雞血藤15 g;皮損肥厚色黯者加用川牛膝15 g;瘙癢嚴重者加用威靈仙12 g、益母草15 g;眠差甚者加入夜交藤30 g;氣虛乏力甚者加入炒白術(shù)15 g;所有藥物均來源于沈陽市第七人民醫(yī)院中藥房,由煎煮室同一專業(yè)人員進行統(tǒng)一代煎。每日1劑,水煎分2次內(nèi)服,2組患者均連續(xù)治療1個月為1個療程。
1.7 觀察指標 1)參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[5]對風團數(shù)目、風團最大直徑、風團發(fā)作頻率、持續(xù)時間等進行量化分級評分,按照嚴重程度無、輕、中、重分別記為0、1、2、3分。0分:無風團;1分:風團數(shù)目1~6個,風團最大直徑0~1.5 cm,每日發(fā)作頻率1次,風團持續(xù)時間<1 h;2分:風團數(shù)目7~12個,風團最大直徑1.6~2.5 cm,每日發(fā)作頻率2~3次,風團持續(xù)時間1~12 h;3分:風團數(shù)目>12個,風團最大直徑>2.5 cm,每日發(fā)作頻率>3次,風團持續(xù)時間>12 h;2)治療前后參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[5]中癥狀量化評分表對瘙癢、面色無華、眠差等癥狀等中醫(yī)證候進行量化評分,按照輕重給予0,1,2,3分評價,評分愈高,癥狀愈嚴重;3)治療前后采用皮膚病生命質(zhì)量指數(shù)(Dermatology Life Quality Index,DLQI)量表評價與患者生命質(zhì)量相關(guān)的心理、生理、家庭、治療、社會活動、人際交往等6個方面共10個問題,根據(jù)影響嚴重程度無、輕、中、重分別記為0,1,2,3分,評分越低,生命質(zhì)量越高。4)治療前后采用酶聯(lián)免疫吸附試驗ELISA測定血清總IgE、白細胞介素-13(Interleukins-13,IL-13)、凝血酶敏感蛋白-1(Thrombin Sensitive Protein-1,TSP-1)水平,試劑購自依科賽生物科技(大倉)有限公司,操作嚴格按照說明書進行;用全自動血凝分析儀測定血漿D-二聚體水平。5)隨訪半年,統(tǒng)計治愈患者的復發(fā)率;6)記錄2組患者均治療過程中的不良反應(yīng)(包括口干、嗜睡、乏力等)。
1.8 療效判定標準 臨床痊愈:瘙癢、風團等癥狀消失,中醫(yī)證候積分減少率≥95%。顯效:瘙癢等癥狀明顯改善,風團減少≥70%,中醫(yī)證候積分減少率70%~95%。有效:瘙癢等癥狀好轉(zhuǎn),風團減少≥30%,中醫(yī)證候積分減少率30%~70%。無效:癥狀未見變化,甚至加重[5]。
1.9 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析,風團情況、中醫(yī)證候積分、生命質(zhì)量DLQI評分、血清總IgE水平、血清因子水平等計量資料用均數(shù)±標準差(±s)表示,數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布,且方差齊,組間比較用獨立樣本t檢驗;計數(shù)資料采用χ2檢驗,雙側(cè)檢驗,檢驗水準α=0.05,以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。
2 結(jié)果
2.1 2組患者慢性蕁麻患者疹有效率比較 對照組的臨床有效率74.55%明顯低于觀察組的90.91%,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。
2.2 2組患者慢性蕁麻疹患者中醫(yī)證候積分、生命質(zhì)量DLQI評分比較 治療后,2組患者的中醫(yī)證候積分、生命質(zhì)量DLQI評分均較治療前明顯降低,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);組間比較,以觀察組明顯低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。
2.3 2組患者慢性蕁麻疹患者治療前后風團情況比較與治療前比較,2組患者治療后的風團發(fā)作情況明顯改善,風團數(shù)目、風團最大直徑、風團發(fā)作頻率、持續(xù)時間等評分明顯下降,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),且組間比較,以觀察組明顯低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。
2.4 2組患者血清總IgE水平比較 治療后,2組患者的血清總IgE水平呈明顯下降趨勢(P<0.05),同一時間點組間比較,以觀察組明顯低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。
2.5 2組患者慢性蕁麻疹患者血清因子水平比較治療后,2組患者的血清中IL-13、D-二聚體水平均較治療前有所降低(P<0.05),TSP-1水平則有所升高(P<0.05),組間比較,以觀察組變化程度較對照組明顯,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表5。
2.6 復發(fā)率、不良反應(yīng)率 隨訪半年,觀察組臨床治愈的32例患者中,復發(fā)4例,復發(fā)率為12.5%,對照組臨床治愈的20例患者中,復發(fā)6例,復發(fā)率高達30%,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。觀察組患者治療過程中出現(xiàn)口干1例,嗜睡2例,腹瀉1例,不良反應(yīng)率為7.27%,對照組患者治療過程中出現(xiàn)口干3例,嗜睡4例,乏力5例,不良反應(yīng)率高達21.82%;癥狀輕微,可自行緩解,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。
3 討論
CU屬于中醫(yī)學“風疹”“癮疹”的范疇,患者以瘙癢、出現(xiàn)風團等為主要臨床表現(xiàn)。中醫(yī)學有言“無風不作癢”,故CU發(fā)病與風邪密切相關(guān)[7]。患者多因素體稟賦不足,衛(wèi)外不固,營衛(wèi)失和,易受風寒之邪侵襲而致;或津血虧虛不足,肝失所養(yǎng),風從內(nèi)生,風盛則燥,肌膚失癢而發(fā)[8],可見,CU為本虛標實之證,其病機以血虛為本,風燥、寒凝為標,治之當遵“治風先治血,血行風自滅”之旨[9-10],以養(yǎng)血潤燥、消風止癢、溫經(jīng)散寒為主。本文所用當歸四逆加吳萸生姜湯載于《傷寒論》,功在養(yǎng)血通絡(luò)、散寒降逆,善治素體血虛、內(nèi)有久寒之證,其化裁方中用歸、芍以和營血;通草通經(jīng)脈,利水氣,有利水行血之功;桂枝溫通經(jīng)脈、溫陽行氣;細辛、生姜溫經(jīng)散寒,助桂枝溫通血脈;吳茱萸性味辛熱,可祛風除濕、溫中散寒;黃芪補中氣,固皮表,助衛(wèi)氣,氣血互根,使氣行則血行,血行風自滅;白蒺藜為風藥,功可散風止癢、解郁行氣;熟地黃偏于滋陰,增強滋陰精而養(yǎng)血之功;生地黃清熱涼血;川芎為血中氣藥,可行血,入絡(luò)祛風;防風可祛風散寒,為治風要藥;白鮮皮、地膚子功在清熱涼血、止癢祛風;桔梗主入肺經(jīng),為引經(jīng)之藥,功可宣通肺氣;煅牡蠣鎮(zhèn)驚安神;佛手主入肝經(jīng),調(diào)暢氣機,功可疏肝理氣,且不傷陰;甘草調(diào)和諸藥。全方補中寓疏,散中寓補,補益不礙邪,散風不傷正,散寒不滯邪,共奏益氣養(yǎng)血、調(diào)和營衛(wèi)、溫經(jīng)散寒、祛風止癢之功。本文中,治療后觀察組患者的有效率明顯高于對照組(P<0.05);風團發(fā)作情況改善優(yōu)于對照組,風團數(shù)目、風團最大直徑、風團發(fā)作頻率、持續(xù)時間等評分較對照組明顯下降(P<0.05);且中醫(yī)證候積分、生命質(zhì)量DLQI評分均明顯低于對照組(P<0.05);這說明,加用當歸四逆加吳萸生姜湯加味在減輕風團發(fā)作、緩解臨床癥狀、提高生命質(zhì)量等方面較單純應(yīng)用西藥具有更好的效果。另外,觀察組患者復發(fā)率、不良反應(yīng)率明顯降低(P<0.05),更進一步證實加用當歸四逆加吳萸生姜湯加味具有復發(fā)率低、用藥安全可靠等明顯優(yōu)勢?,F(xiàn)代醫(yī)學證實,白芍總苷能發(fā)揮抑制自身免疫反應(yīng)、抗炎、免疫抑制和調(diào)節(jié)功能、止痛、保肝的作用[11];黃芪可增強淋巴細胞與內(nèi)皮細胞的黏附,促進淋巴細胞再循環(huán),使淋巴細胞與抗原產(chǎn)生更多接觸,免疫反應(yīng)擴大,從而使機體的免疫功能增強[12];防風醇提物能選擇性減少相關(guān)細胞因子分泌,阻斷肥大細胞脫顆粒,達到抗過敏作用[13]。地膚子主要成分地膚子總皂苷能夠穩(wěn)定肥大細胞膜、減少組胺的釋放及對抗過敏遞質(zhì)的致炎作用,抑制速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)[14]。
諸多臨床報道認為,CU是一種IgE介導的I型變態(tài)反應(yīng),變應(yīng)原使機體產(chǎn)生相應(yīng)的抗體(IgE),IgE與血管周圍肥大細胞和血液中嗜堿性粒細胞表面特異受體結(jié)合,當相同變應(yīng)原再次進入機體與這些細胞表面的IgE特異性結(jié)合,會促使細胞脫顆粒并釋放一系列遞質(zhì)因子,引起血管透性增加、毛細血管擴張、平滑肌收縮和腺體分泌增加等效應(yīng)從而產(chǎn)生一系列相應(yīng)的臨床表現(xiàn)[15-17]。IL-13能夠刺激B細胞轉(zhuǎn)化成IgE,從而參與機體的變態(tài)反應(yīng);TSP-1與新血管形成、炎性反應(yīng)的發(fā)生和發(fā)展關(guān)系密切,能直接作用于血管新生的各個環(huán)節(jié),改善血管的通透性[18]。本文在進一步研究中發(fā)現(xiàn),治療后CU患者血清中IL-13水平明顯下降,TSP-1水平明顯上升,以觀察組患者變化更為明顯(P<0.05),這說明,加用當歸四逆加吳萸生姜湯加味能通過抑制IL-13等遞質(zhì)水平而阻斷IgE的異常分泌,進而減輕變態(tài)炎性反應(yīng);又能通過促進TSP-1水平而抑制慢性蕁麻疹患者新血管的形成,改善血管的通透性,提高臨床治療效果。值得關(guān)注的是,近年來,凝血與慢性蕁麻疹發(fā)病的相關(guān)性研究成為臨床學者探究的熱點,亦是我院臨床研究的關(guān)鍵點。結(jié)合本文研究結(jié)果進一步發(fā)現(xiàn),CU患者血清中D-二聚體呈高表達狀態(tài)。D-二聚體是交聯(lián)后纖維蛋白被纖溶酶降解的特異標志物之一[19],其高水平表達提示CU患者體內(nèi)凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)激活,機體處于高凝及纖溶亢進狀態(tài),而此種情況下凝血酶生成,可與肥大細胞表面的蛋白酶活性受體Ⅰ或Ⅱ結(jié)合,發(fā)生黏附作用,進一步誘導凝血異常及炎性反應(yīng),從而加重CU患者風團、瘙癢等癥狀[20]。本文中,隨著用藥后病情的好轉(zhuǎn),CU患者體內(nèi)的變態(tài)反應(yīng)性炎性反應(yīng)得到控制,D-二聚體水平趨向正常,提示其可用于CU的臨床評估。
綜上所述,本文緊密結(jié)合CU“虛”“寒”的病機特點,以“治風先治血,血行風自滅”為法遣方用藥,重在因勢利導、透邪外出,藥證相應(yīng),為治本之法,療效肯定,且用藥安全性高,復發(fā)率低,且為CU的診治研究從改善血管通透性、改善機體凝血狀態(tài)方面進行了初探,可以為臨床研究提供指導,但是因本文樣本量有限,具體組方中藥物對CU患者血管通透性、機體凝血狀態(tài)改善方面的作用機制尚需后期多靶點、大樣本研究進一步證實。
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(2018-12-10收稿 責任編輯:王明)