楊濤　崔人勻　劉寰宇　郝力爭　陳健　安炯俊　李忠

摘要 新型冠狀病毒肺炎（NCP）具有極強的流行性和傳染性，臨床主要表現(xiàn)為發(fā)熱、干咳、乏力，重癥者可有呼吸困難，嚴重者則快速進展為呼吸窘迫綜合征、膿毒癥休克等，甚至死亡。我們綜合相關(guān)報道和一線臨床資料，結(jié)合中醫(yī)溫病理論，認為本病屬中醫(yī)“瘟疫”范疇，病機特點在于寒熱錯雜，本虛標實。其致病因素包括“寒”“熱”“濕”，主要病位在“肺”和“肝”，涉及脾腎。其傳變速度快，臨床多出現(xiàn)肝腎虧虛，肺熱脾寒、木火刑金，呈寒熱錯雜之象。依據(jù)本病的病機特點，我們提出了不同階段的中醫(yī)治療方案和用藥策略。同時，分析了麻黃升麻湯為主方加減治療NCP的可行性預測。我們認為麻黃升麻湯清上溫下，表里同治，兼顧肺、脾、肝、腎，具有溫、清、宣、補等功效，符合NCP的中醫(yī)癥候?qū)W特點，為疫情的臨床防治提供參考。

關(guān)鍵詞 新型冠狀病毒;新型冠狀病毒肺炎;瘟疫;麻黃升麻湯;肺熱脾寒;寒熱錯雜;五運六氣;網(wǎng)絡藥理學

Abstract Novel coronavirus pneumonia（NCP）is a disease of highly epidemic and infectious.The main clinical manifestations of NCP are fever，dry cough and fatigue.Severe cases can have dyspnea，and critical cases rapidly progress to respiratory distress syndrome，septic shock，and even death.Based on the relevant clinical reports and the first-line data，combined with the theory of TCM Febrile Disease，it is considered that NCP belongs to the category of “Plague” in TCM，and the pathogenesis is characterized by the intertwist of cold with heat，root deficiency and branch excess.The main pathogenic factors are “Cold”，“Heat” and “Dampness”，mainly located in “Lung” and “Liver”，involving “Spleen” and “Kidney”.Its transmission speed is fast，and its clinical manifestations are as follows： the liver and kidney are deficient due to the injury of Yin and Yang，the lung heat and spleen cold，the wood fire punishes the gold，and the cold and heat are intertwisted.According to the characteristics of the pathogenesis of NCP，this paper proposed different stages of TCM treatment plan and medication strategy.At the same time，this paper analyzes the feasibility of Mahuang Shengma decoction as the main prescription in the treatment of NCP.We believe that Mahuang Shengma decoction has the functions of clearing upper jiao and warming the lower jiao，simultaneous treatment of exterior and interior，while the treatment refers to the lung，spleen，liver and kidney.In a word，it has the functions of warming，clearing，promoting and tonifying.It conforms to the characteristics of TCM Syndromes of NCP and provides reference for clinical prevention and treatment of epidemic situation.

Keywords 2019-nCov;Novel Coronavirus Pneumonia;Plague;Mahuang Shengma Decoction;The lung heat and spleen cold; Intertwist of cold with heat;Five movements and six climates;Network pharmacology

中圖分類號：R254.3;R256.19;R512.99文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.02.008

2019年12月，我國武漢出現(xiàn)一批不明原因的肺炎患者，通過對肺炎患者的樣本進行測序，發(fā)現(xiàn)了一種新型的β-冠狀病毒。后經(jīng)氣道上皮細胞分離出這種病毒，世界衛(wèi)生組織（WHO）命名為新型冠狀病毒疾?。–oronavirus Disease 2019，COVID-19）。新型冠狀病毒與MERS-CoV和SARS-CoV不同，是感染人類冠狀病毒家族的第7個成員[1]。疫情迅速蔓延全國并呈爆發(fā)趨勢，截止至2020年2月10日24時，國家衛(wèi)生健康委員會統(tǒng)計31（自治區(qū)、直轄市）和新疆生產(chǎn)建設兵團累計報告確診病例42 638例，累計治愈出院3 996例，現(xiàn)有確診病例37 626例（其中重癥病例7 333例），累計死亡病例1 016例，現(xiàn)有疑似病例21 675例[2]。COVID-19感染的肺炎被列為乙類傳染病，其潛伏期多為3～7 d，長者可達14 d，主要臨床表現(xiàn)為：發(fā)熱、咳嗽、乏力或肌肉酸痛，呼吸困難[3]。重癥患者多在發(fā)病1周后出現(xiàn)呼吸困難和（或）低氧血癥，嚴重者可快速進展為呼吸窘迫綜合征、膿毒癥休克等。目前尚無針對本病的有效藥物，現(xiàn)代醫(yī)學治療多根據(jù)Severe Acute Respiratory Syndrome（SARS）和Middle East Respiratory Syndrome（MERS）的經(jīng)驗用藥為主，包括抗病毒、抗菌、激素藥物等，危重患者則以呼吸、循環(huán)支持等對癥治療為主[4]。中醫(yī)藥在本次疫情抗擊中發(fā)揮出積極作用，疫情爆發(fā)后，中醫(yī)專家深入臨床一線參與疫情的防治工作。同時，從國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》第三版開始，正式將中醫(yī)診治方法納入方案，指導臨床防治工作。

新型冠狀病毒肺炎（Novel Coronavirus Pneumonia，NCP）具備流行性及傳染性，屬于中醫(yī)“疫癘”范疇，正如《素問·刺法論》“五疫之至，皆相染易，無問大小，癥狀相似”。王玉光等[5]通過觀察此次病毒肺炎患者臨床表現(xiàn)，認為主要病性為濕毒，稱之為“濕毒疫”。病位在肺脾，基本病機特點為“濕、毒、瘀、閉”，治以辟穢化濁、分消濕熱、宣暢氣機為主，于早期、進展期及時干預是治療本病的關(guān)鍵。苗青等[6]認為濕毒疫侵襲人體，必損正氣，恢復期患者主要表現(xiàn)為食欲不振、乏力、氣短為主，總的病機特點為“濕、毒、瘀、虛”。治療上早期輕癥者以祛濕宣肺為主，逐漸化熱者應清氣分濕熱，危重癥者當清熱瀉肺、涼血化瘀，恢復期患者則以扶正瀉實、調(diào)理陰陽為治則。鄭文科等[7]系統(tǒng)分析了國內(nèi)24個地區(qū)發(fā)布的中醫(yī)藥防治方案，發(fā)現(xiàn)該次疫病主要病機特點為“濕、熱、毒、虛”，病位在肺，耗傷正氣，損及脾肺，甚者竅閉神昏。各地按照預防、治療、恢復不同階段，分別采取益氣固表、清熱化濕解毒救逆、益氣養(yǎng)陰治療為主。就各地推薦的中藥方劑來看，首推麻杏石甘湯，其次為宣白承氣湯和升降散，中成藥中推薦較多的是安宮牛黃丸、血必凈注射劑和連花清瘟膠囊等藥物。

1 NCP病因病機轉(zhuǎn)化的再認識

NCP屬瘟疫毒邪，《醫(yī)門八法》曰“瘟疫者，天地之癘氣…在天則為癘，在人則為瘟，在眾人而為疫”，所謂“癘氣”就是不正常的氣候變化，而不時之氣往往是瘟疫發(fā)生的重要因素。通過前期搜集的患者中醫(yī)資料來看，絕大多數(shù)患者的舌苔為厚膩苔，認為本的病因是以濕為基本屬性的疫癘之氣，稱之為“濕毒疫”[5]。濕邪是人們對NCP致病特點的共識，有研究者通過對各個省市自治區(qū)發(fā)布的NCP診治方案進行分析，發(fā)現(xiàn)病機以“濕、熱、毒、瘀、虛”為主[7]。在國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的診療方案中，將寒濕郁肺作為本病的早期證候。根據(jù)大家的共識，結(jié)合五運六氣的特點、中醫(yī)溫病理論及六經(jīng)辨證，我們對NCP的中醫(yī)病機進行重新梳理，以期獲得更準確的認識，為臨床提供更有力的理論支持和用藥策略。

1.1 關(guān)于NCP病性的認識 對于疾病屬性的認識，有助于我們確定本病的臨床基本特征。NCP屬于中醫(yī)“瘟疫”范疇，古人指出：“瘟疫，熱證也，實證也。有表、有里”，明確了所有“瘟疫”都屬于熱證，實證。因為本病發(fā)于冬季，有學者認為本病與感受寒邪有關(guān)，但一定要明確的是傷寒與瘟疫的區(qū)別。傷寒不是傳染病，而疫病是傳染性疾病。傷寒和瘟疫侵襲人體的途徑也不一樣，正如吳又可《溫疫論》所言“傷寒不傳染，時疫多傳染，傷寒邪從毛竅入，時疫邪從口鼻入”，傷寒常侵犯人體皮膚毛竅，而瘟疫常從口鼻入侵。但是瘟疫的發(fā)生與感受寒邪也有一定的關(guān)系，《醫(yī)門八法》曰：“風寒者，瘟疫之介紹耳，媒妁耳。瘟疫因風寒而成病，成病之后，則瘟疫當行，風寒皆芻狗矣”，說明風寒僅僅是瘟疫發(fā)病的誘因之一，而不能將本病歸于“寒證”范圍。由此可見，本病的性質(zhì)總體屬于實證、熱證，但是同樣不能忽視風寒之邪在本病中的作用。

1.2 NCP的臨床病機轉(zhuǎn)化 除實證、熱證之外，濕邪是大家對COVID-19致病因素的共識，從臨床表現(xiàn)看，確實存在濕邪致病的表現(xiàn)。我們通過收集一線臨床資料，獲得43例患者的舌象信息，其中厚膩苔占63%，厚膩苔中白苔17例，黃苔10例，齒痕舌和胖大舌占77%。從舌象分析，本病以脾胃虛弱，濕濁內(nèi)盛為主。結(jié)合五運六氣理論，我們可能會對NCP的發(fā)生和病機轉(zhuǎn)化有更為清楚的認識。

五運六氣是基于天人相應的“六氣六律”和“五氣更立”的周期變化理論，研究宇宙天體運行變化對自然界氣候、物候及人體疾病相關(guān)規(guī)律的一門學科?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》中論述五運六氣的篇章甚多，其中有篇章專門闡述五運六氣對疫癘發(fā)生的影響。2019年為己亥年，是土運不及之年，厥陰風木司天，少陽相火在泉，厥陰風木司天與土運不及相逢，故己亥年為木旺土弱之年?？傮w來看，己亥年上半年以風為主，下半年少陽相火為主，總屬風熱偏盛之年。COVID-19發(fā)病之時處于年終之氣階段，武漢地區(qū)時值冬至三九之時，寒令當至而未至，應寒而未寒，反為暖冬氣候。吳鞠通在《溫病條辨》中提出：“冬溫者，冬應寒而反溫，陽不潛藏，民病溫也”。同時，適逢武漢陰雨纏綿，不時之氣留連持續(xù)，這就構(gòu)成癘氣發(fā)生的外部條件。2020庚子年的初之客氣為太陽寒水，太陽寒水與己亥年的少陽之暑相交，故曰寒交暑。庚子年的天地之氣是熱氣與燥氣相加，濕云聚集，濕氣的化令能以行使，從而雨水可以及時降下來，金火互相配合發(fā)揮作用，水火寒熱互相爭持于氣交，而疾病因此而發(fā)生。熱病生于上，清病生于下，寒熱爭于中，民病咳喘、血溢、血泄、鼽嚏、目赤眥瘍，寒厥入胃、心痛、腰痛、腹大、嗌干腫上。此段時節(jié)的特點就是寒熱交雜，濕氣當令，寒氣容易入胃，而導致脾胃寒。脾胃寒，運化無力，濕氣內(nèi)生，內(nèi)外濕氣交困。因此，我們認為本次疫情的致病因素包括“濕”“熱”“寒”，三者共同為患。

特殊的運氣環(huán)境是疫情發(fā)生的主要外因，疾病的發(fā)生一般是內(nèi)外共同作用的結(jié)果。中醫(yī)認為人體之氣與自然界之氣相應，自然界表現(xiàn)為厥陰木旺、土運不及，相應人體則易表現(xiàn)為肝木旺而脾土弱。因此，當疫毒侵襲人體，內(nèi)因外動，出現(xiàn)肝火內(nèi)動，脾虛濕盛之象。武漢中南醫(yī)院團隊在JAMA發(fā)布迄今最大規(guī)模新型冠狀病毒肺炎患者臨床數(shù)據(jù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：患者確診時幾乎全部有發(fā)熱（98.6%），比較常見的癥狀還有乏力（69.6%）和干咳（59.4%）。該研究通過分層比較發(fā)現(xiàn)，收入ICU的患者報告呼吸困難、咽痛、厭食、腹痛、頭暈癥狀的比例則較高。此外，值得注意的是，發(fā)熱不一定是患者就診時報告最早出現(xiàn)的癥狀。有14例患者是先出現(xiàn)了腹瀉、惡心癥狀1～2 d后，才出現(xiàn)發(fā)熱和呼吸困難，這可能是由于新型冠狀病毒攻擊消化道所致[8]。鐘南山研究團隊[9]在medRxiv發(fā)表的論文顯示：只有43.8%在早期表現(xiàn)出發(fā)熱癥狀，但住院后出現(xiàn)發(fā)熱癥狀的占87.9%。從臨床表現(xiàn)來看，發(fā)熱、干咳、痰少、咽喉疼痛均屬上焦有熱之象。乏力、食欲差、惡心、大便溏瀉等消化道癥狀，為脾胃虛寒，濕氣內(nèi)生之象。中南醫(yī)院團隊的研究[8]還發(fā)現(xiàn)：NCP致死的三大主要機制：中性粒細胞增多，與細胞因子風暴有關(guān);D-D聚體升高反映凝血激活，提示持續(xù)的炎性反應;血尿素升高提示急性腎損傷，這是感染、休克和缺氧的綜合結(jié)果。武漢金銀潭醫(yī)院在Lancet發(fā)表文章[10]指出，大部分NCP患者出現(xiàn)不同程度的肝損傷，同時新型冠狀病毒感染者中男性（68%）居多。這些研究結(jié)果似乎提示，該病發(fā)生的內(nèi)在因素與肝腎有密切關(guān)系。

綜合五運六氣的特點和患者臨床表現(xiàn)和實驗室數(shù)據(jù)，我們認為本病總的特點在于寒熱錯雜，本虛標實。從疾病傳變而言，我們考慮瘟疫之毒，由表入里，呈現(xiàn)寒熱錯雜的厥陰病表現(xiàn)。至于病位，瘟疫毒邪從口鼻而入，首先傷肺，但病位單獨定義為“肺”，可能不太準確，結(jié)合臨床表現(xiàn)，我們認為定義為“肺”和“肝”，涉及脾腎，更為準確。其致病因素包括“寒”“熱”“濕”。初期，臨床表現(xiàn)以標實為主，邪熱在表，脾虛濕重。里證期，表邪未解，正氣內(nèi)虧，反使表邪內(nèi)陷，陽氣郁遏，傷陰損陽而發(fā)生肝腎虧虛，肺熱脾寒、寒熱錯雜，木火刑金，呈現(xiàn)肺燥之象。

2 NCP的中醫(yī)治療原則和策略

近日，鐘南山研究團隊分析1 099病例后，結(jié)果顯示：一些感染患者中卻存在正常的放射學表現(xiàn)，僅靠CT確診新型冠狀病毒感染準確率為76.4%;疾病潛伏中位數(shù)只有3 d，最長則達到了24 d，不能排除“超級傳播者”的存在;通過胃腸道分泌物的傳播可能在病毒的快速傳播中起了作用，這也意味著糞口傳播也是有可能的[9]。在研究結(jié)果中，沒有強調(diào)新型冠狀病毒與肺炎的聯(lián)系，而是把這一病癥稱之為新型冠狀病毒引起的急性呼吸道疾病（Acute Respiratory Disease，ARD），這些結(jié)論基本刷新了當前對新型冠狀病毒的認識，對抗擊新型冠狀病毒帶來了新的參考。

根據(jù)這項研究結(jié)果分析，結(jié)合中醫(yī)溫病理論，我們認為新型冠狀病毒發(fā)生可分為：1）表證期（初期），相當于COVID-19 ARD病癥期，邪熱在表，脾虛濕重，治療以清解為主，兼以健脾化濕，方藥選擇以吳氏三消飲去大黃加減為主（檳榔9 g、厚樸10 g、知母10 g、黃芩10 g、白芍10 g、羌活6 g、葛根10 g、柴胡10 g、雞內(nèi)金10 g、草果仁6 g、佛手6 g、竹茹10 g、生甘草10 g）;2）半表半里期（進展期），出現(xiàn)惡心、腹瀉、食欲差等癥狀，考慮為邪犯胃腸，方選金水六君煎配合半夏瀉心湯為主;3）里證期（重癥期），相當于NCP病癥期，表邪未解，正氣內(nèi)虧，病不得愈，反使表邪內(nèi)陷，陽氣郁遏，傷陰損陽而發(fā)生肝熱脾寒、寒熱錯雜，肝氣上擾，木火刑金，呈現(xiàn)肺燥之象。治以發(fā)越郁陽、清上溫下、滋陰和陽。方選麻黃升麻湯加減（炙麻黃8 g、升麻6 g、當歸20 g、知母10 g、黃芩12 g、玉竹15 g、生石膏20 g、炒白術(shù)15 g、干姜10 g、白芍20 g、天門冬20 g、桂枝8 g、茯苓15 g、蘆根30 g，生薏苡仁15 g、桃仁6 g、生黃芪20 g、金銀花20 g、穿山龍15 g、冬瓜仁15 g、生甘草10 g）。病情進一步惡化，出現(xiàn)喘脫危象時，選貞元飲合參梅湯（熟地黃30 g、炙甘草15 g、當歸20 g、烏梅30 g、黨參30 g）。重癥患者，多表現(xiàn)為腎水虧極，虛火上炎，灼傷肺金，是以壯水之主，以鎮(zhèn)陽光。貞元飲為治喘的主方。配合參梅湯，陰陽雙補，可行陰陽交濟之功;4）恢復期，多屬于肝腎不足，肺脾氣虛之象，治以補腎益肺，斂肝舒脾。方選烏梅金水六君煎加減（生黃芪20 g、黨參15 g、當歸15 g、熟地黃15 g、陳皮3 g、清半夏3 g、茯苓10 g、烏梅20 g、淡豆豉6 g、生姜6 g、合歡皮10 g、紅景天10 g、麥冬10 g、炙甘草10 g）。

在病情較為復雜的NCP階段，主要病機特點為肝熱脾寒、寒熱錯雜，肝氣上擾，木火刑金。治療時既要顧及肝肺之熱，還要考慮脾胃之寒，我們認為此階段患者采用麻黃升麻湯為主加減治療較為合適。

3 麻黃升麻湯為主方加減治療NCP的可行性預測

麻黃升麻湯見于《傷寒論》厥陰病篇357條：“傷寒六七日，大下后，寸脈沉而遲，手足厥逆，下部脈不至，咽喉不利，唾膿血，瀉利不止者，為難治，麻黃升麻湯主之”，是仲景傷寒諸方中最具爭議的處方之一。有醫(yī)家認為此方并非仲景之方，清·柯韻伯[11]謂“其方味數(shù)多而分量輕，重汗散而畏溫補，乃后世粗工之伎，必非仲景方也”。諸多醫(yī)家認可此觀點，日本漢醫(yī)學家丹波元簡[12]《傷寒論輯義》謂“柯氏斷然為非仲景真方，可謂千古卓見矣”，任應秋先生[13]也指出“麻黃升麻湯又不純，柯氏的懷疑是正確的”。相反，也有不少醫(yī)家認為本方確為仲景所創(chuàng)，如《小品方》注說：“此仲景傷寒方”，《醫(yī)宗金鑒》載有“仲景故以此湯主之，正示人以陰陽錯雜為難治，當于表里上下求治法也”。麻黃升麻湯是否為仲景之方，我們不得而知，但本方確在臨床上療效明顯。

現(xiàn)代多數(shù)醫(yī)家認為麻黃升麻湯主治上熱下寒之證，即因厥陰誤下后陰陽兩傷，而出現(xiàn)的上有實熱，下有虛寒的復雜證候群[14-16]。劉敏[17]認為麻黃升麻湯證包含肺臟郁熱，由于風寒閉肺未解，誤下傷陰，陰傷而肺熱愈甚，因致喉咽不利、肺絡損傷而唾膿血;其下寒為中陽不運，中焦氣不升而反陷，水谷下趨，故有泄利不止。李凱平等[18]認為麻黃升麻湯針對的主要病機是脾陽不足，清陽不升，虛火上炎，郁于肺絡，其治療采用麻黃與升麻的配伍，具有升陽散火之效。宋一惠[19]則認為麻黃升麻湯囊括了麻黃湯、桂枝湯、越婢湯、苓桂術(shù)甘湯、理中湯、黃芩湯、白虎湯、當歸四逆湯八個經(jīng)方，其理法包括了和解表里、上下同治、寒熱并用、補瀉并存、升降同調(diào)。齊文升[20]認為麻黃升麻湯證是肺萎肺癰遷延不愈，導致出現(xiàn)氣陰虧虛、脾腎陽虛水停的證候。其臨床應用指征是疾病末期，余邪未盡，氣陰兩傷，寒熱錯雜，在重癥患者中有應用價值。在經(jīng)典應用的基礎上，現(xiàn)代醫(yī)家已將麻黃升麻湯應用于呼吸、消化、心血管系統(tǒng)和腫瘤等疾病的治療[21]。

麻黃升麻湯出自何處并不重要，重要的是此方內(nèi)含的理法方藥，為我們診治復雜難治的疾病提供了思路，因此深刻理解麻黃升麻湯證的核心病機特點，對臨床應用具有重要意義。

3.1 麻黃升麻湯為主方治療NCP的理論基礎 麻黃升麻湯主治的病機特點為上熱下寒，在上者為肺熱，在下者，則或有脾胃陽虛，或有脾腎虛寒。我們認為麻黃升麻湯之病機特點還與“肝陽郁閉”密切相關(guān)，一方面，肝陽郁閉，疏泄失常，則中焦脾胃運化不足，若虛體脾陽虧虛，則脾寒愈甚。另一方面，肝郁化熱，肝木之火上伐肺金，而致肺熱陰傷。肝陽郁閉不達則手足厥逆，脾陽不足則下利不止，肝熱上攻則咽喉不利，唾膿血。方中當歸益肝血，芍藥柔肝養(yǎng)陰，葳蕤、天門冬亦養(yǎng)肝陰，諸藥皆為肝所設。劉渡舟先生[22]認為凡臨床見肝熱脾寒，或上熱下寒，寒是真寒，熱是真熱，又迥非少陰之戴陽、格陽可比，皆因歸屬于厥陰病而求其治法。因此，我們認為麻黃升麻湯證主肝熱脾寒之證，符合厥陰病之寒熱錯雜，熱厥勝復的特點?？v觀全方14味藥物，麻黃升麻湯兼顧寒熱、表里、虛實，正如《醫(yī)宗金鑒》謂“仲景故以此湯主之，正示人以陰陽錯雜為難治，當于表里上下求治法也。蓋下寒上熱固為難治，里寒無汗還宜解表，故用麻黃升麻湯以解表和里、清上溫下，隨證治之也”。

麻黃升麻湯雖出自《傷寒論》，但其用于溫病的歷史由來已久。清·張璐在《傷寒纘論》厥陰篇中指出麻黃升麻湯乃是冬溫誤治變證的方劑，加減化裁可以用于治療溫病。清·周揚俊《溫熱暑疫全書》謂“本太陽病，發(fā)熱而渴，誤發(fā)汗，身灼熱者，亦名風溫。脈陰陽俱浮如前證，用麻黃升麻湯，去二麻、姜、術(shù)”。NCP亦屬于溫熱類疾病，基于我們本病對的病機特點的認識：肝熱脾寒、寒熱錯雜，肝氣上擾，木火刑金。我們選用麻黃升麻湯為主方加減辨證論治，還是非常合適的，方中重用麻黃、升麻發(fā)越陽郁為君，使郁陽得伸，邪能外達。知母、黃芩、石膏、葳蕤、天門冬滋陰清熱，以除上熱。桂枝、白術(shù)、干姜、茯苓、甘草溫陽健脾，以除中寒。當歸、芍藥柔肝養(yǎng)血和陰，以制肝熱。諸藥相合，集溫、清、補、散于一體，共奏發(fā)越郁陽、清上溫下、滋陰和陽之功。

麻黃升麻湯體現(xiàn)出復雜證候群的治法，臨證不拘泥于傷寒誤下后的變證，在謹守病機的基礎上，可擴大本方的適用范圍。通過對疫情根本病機的細致分析，我們認為麻黃升麻湯清上溫下，表里同治，兼顧肺、脾、肝、腎，具有溫、清、宣、補等功效，適用于當前疫情患者的治療。

3.2 麻黃升麻湯相關(guān)網(wǎng)絡藥理學研究與預測 為探索麻黃升麻湯治療冠狀病毒的潛在機制，我們采用網(wǎng)絡藥理學的方法進行研究。通過檢索CTD和GeneCards數(shù)據(jù)庫中冠狀病毒相關(guān)靶點，共獲得1 304個疾病相關(guān)靶點（CTD按相關(guān)分數(shù)取前1 000個），于TCMSP數(shù)據(jù)庫中按照OB≥30%和DL≥0.18標準篩選麻黃升麻湯的化合物，進一步利用化合物結(jié)構(gòu)預測得到靶點372個，最終獲得藥物與疾病共有靶點為60個。后續(xù)對共有靶點進行富集分析，KEGG通路分析結(jié)果示：糖尿病并發(fā)癥中的年齡-年齡信號通路、細胞凋亡、胰腺癌、內(nèi)分泌抵抗、人巨細胞病毒感染、T細胞受體信號通路、乙型肝炎、麻疹、PD-L1在腫瘤中的表達及PD-1檢測點途徑等;GO分析結(jié)果示：1）分子功能：蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶活性、蛋白磷酸酶結(jié)合、磷酸酶結(jié)合、1-磷脂酰肌醇-3-激酶活性、磷脂酰肌醇3激酶活性等;2）生物過程：肽基絲氨酸修飾、肽基絲氨酸磷酸化、對脂多糖的反應、對細菌來源分子的反應、細胞對生物刺激的反應等;3）細胞結(jié)構(gòu)：轉(zhuǎn)移酶復合物，轉(zhuǎn)移含磷基團、磷脂酰肌醇3激酶復合物等。見圖1。此外，我們構(gòu)建了共有靶點的蛋白互作網(wǎng)絡（Protein-protein Interaction，PPI）網(wǎng)絡，并利用網(wǎng)絡拓撲分析篩選關(guān)鍵子網(wǎng)絡，關(guān)鍵子網(wǎng)絡中包含：ESR1、MCL1、NFKB1、MMP2、RELA、BCL2L1、PTGS2、MAPK14、MAPK8、AKT1、AR、CCNB1、PARP1、CCND1、TNF、EGFR、STAT6、IL2。見圖2。

關(guān)鍵靶點中大部分分子與冠狀病毒的疾病發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，所涉及的通路諸多，結(jié)合文獻檢索結(jié)果，麻黃升麻湯通過關(guān)鍵靶點作用于冠狀病毒的潛在通路可能包括：細胞凋亡通路、NF-κB信號通路、TLR信號通路等。1）細胞凋亡通路：許多病毒的基因產(chǎn)物能夠通過干擾各種細胞信號級聯(lián)來誘導細胞凋亡，SARS-CoV相關(guān)的一些蛋白被證明能夠促進細胞凋亡，Chak-Ming Chan等[23]通過實驗證明了M蛋白可誘導HEK293T細胞和轉(zhuǎn)基因果蠅細胞凋亡，Caspase 8/Caspase 9抑制劑都能抑制M蛋白誘導的細胞凋亡，其機制可能與M蛋白調(diào)節(jié)細胞Akt途徑和線粒體細胞色素C釋放誘導細胞凋亡。Man Lung YEUNG等[24]等通過人離體器官培養(yǎng)和非人靈長類動物模型中發(fā)現(xiàn)，MERS-CoV可通過上調(diào)腎和肺細胞Smad7和成纖維細胞生長因子2（FGF2）的表達誘導細胞凋亡。2）NF-κB信號通路：NF-κB家族蛋白是先天免疫和適應性免疫的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，NF-κB的活性對于淋巴細胞的存活和激活，以及啟動和傳播最佳的免疫反應至關(guān)重要。Javier Canton等[25]發(fā)現(xiàn)核MERS-CoV 4b蛋白能阻止NF-κB的核易位，有助于抑制宿主通過NF-κB介導的促炎反應。Jeong Yoon Lee等[26]發(fā)現(xiàn)MERS-CoV編碼的ORF4a、ORF4b和ORF8b蛋白，可有效地對抗核因子NF-κB的激活，這些蛋白可能與MERS-CoV逃避宿主免疫應答有關(guān)。3）TLR通路：Toll樣受體（TLR）是一種能夠識別病毒、細菌和真菌分子模式的傳感器，能夠啟動對入侵病原體的天然免疫反應。Allison L Totura等[27]研究證明TLR3（-/-）、TLR4（-/-）和TRAM（-/-）的小鼠比野生型小鼠更易感染SARS-CoV，說明了TLR信號在產(chǎn)生對高致病性冠狀病毒感染的平衡保護性天然免疫應答中的重要性。Lisa E Gralinski等[28]發(fā)現(xiàn)了TLR信號通路中的銜接蛋白Ticam2，其作為18號染色體位點的一種驅(qū)動蛋白，并證明了TLR信號通路中的Ticam2在SARS-CoV疾病中起著關(guān)鍵作用。

本研究中通過網(wǎng)絡藥理學研究思路，預測麻黃升麻湯干預冠狀病毒靶點60個，進一步篩選關(guān)鍵靶點18個，這個關(guān)鍵靶點與細胞凋亡通路、NF-κB信號通路、TLR信號通路等相關(guān)，旨在為臨床應用和藥理機制提供參考。

4 小結(jié)

根據(jù)五運六氣理論和臨床表現(xiàn)，我們認為NCP的基本病邪特點為“寒”“熱”“濕”，主要病機為寒熱錯雜、肝熱脾寒、木火伐金。因特殊自然界氣候，人體多為肝強脾弱，故當疫毒從口鼻侵襲人體時，除溫邪犯肺的肺熱諸癥外，肝熱脾寒的征象較為明顯，如部分患者以消化道癥狀、結(jié)膜感染起病。肝火伐肺則易見干咳，脾虛不運，四肢肌肉無力，故多見乏力。當疫毒深入，病情危重時，可出現(xiàn)肝火上擾，心火熾盛，臨床可見神昏譫語、瘀點瘀斑、四肢抽搐等表現(xiàn)。所以，臨床上危重患者可進展為膿毒癥休克、凝血功能障礙等。針對本病的治療，我們認為選用寒熱、虛實兼顧的麻黃升麻湯較為合適，通過清肺熱、溫脾陽、調(diào)肝陰，起到治療NCP的作用。本文從中醫(yī)經(jīng)典理論出發(fā)，對NCP的病機和治療提出了新的認識，同時結(jié)合網(wǎng)絡藥理學研究方法，從一定程度上為麻黃升麻湯治療本病的可行性提供支持，以期為中醫(yī)防治疫情提供新的思路，提高臨床療效。

參考文獻

[1]ZHU N，ZHANG D，WANG W，et al.A Novel Coronavirus from Patients with Pneumonia in China，2019[J].The New England journal of medicine，January 24，2020，DOI：10.1056/NEJMoa2001017.

[2]國家衛(wèi)生健康委員會.截至2月10日24時新型冠狀病毒肺炎疫情最新情況[EB/OL].（2020-02-11）[2020-02-11].http：//www.nhc.gov.cn/xcs/yqfkdt/202002/3db09278e3034f289841300ed09-bd0e1.shtml.

[3]Huang C，Wang Y，Li X，et al.Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan，China[J].Lancet，2020，DOI：S0140-6736（20）30183-5.

[4]國家衛(wèi)生健康委員會.關(guān)于印發(fā)新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第五版）的通知[EB/OL].（2020-02-11）[2020.02.05]http：//www.nhc.gov.cn/yzygj/s7653p/202002/3b09b894ac-9b4204a79db5b8912d4440.shtml.

[5]王玉光，齊文升，馬家駒，等.新型冠狀病毒（2019-nCoV）肺炎中醫(yī)臨床特征與辨證治療初探[J/OL].中醫(yī)雜志，1-6.（2020-02-18）[2020-02-17].http：//kns.cnki.net/kcms/detail/11.2166.R.20200129.1258.002.html.

[6]苗青，叢曉東，王冰，等.新型冠狀病毒感染的肺炎的中醫(yī)認識與思考[J/OL].中醫(yī)雜志，1-3.（2020-02-18）[2020-02-17].http：//kns.cnki.net/kcms/detail/11.2166.R.20200205.1606.002.html.

[7]鄭文科，張俊華，楊豐文，等.中醫(yī)藥防治新型冠狀病毒感染的肺炎各地診療方案綜合分析[J/OL].中醫(yī)雜志，1-4.（2020-02-12）[2020-02-17].http：//kns.cnki.net/kcms/detail/11.2166.r.20200206.1113.002.html.

[8]Wang D，Hu B，Hu C，et al.Clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients With 2019 Novel Coronavirus-Infected Pneumonia in Wuhan，China[J].JAMA，（2020-02-12）[2020-02-08].DOI：10.1001/jama.2020.1585.

[9]GUAN W-J，NI Z-Y，HU Y，et al.Clinical characteristics of 2019 novel coronavirus infection in China[J].medRxiv，（2020-02-12）[2020-02-06].https：//doi.org/10.1101/2020.02.06.20020974.

[10]Chen N，Zhou M，Dong X，et al.Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan，China：a descriptive study[J].Lancet，2020，（2020-02-12）[2020-02-03].DOI：10.1016/s0140-6736（20）30211-7.

[11]柯琴.傷寒來蘇集·六經(jīng)方余論[M].北京：學苑出版社，2009：353.

[12]丹波元簡.傷寒論輯義[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，1987：345.

[13]任應秋.傷寒論語釋[M].上海：科技衛(wèi)生出版社，1956：307.

[14]辛小紅，范雪梅.《傷寒論》麻黃升麻湯之管見[J].中國中醫(yī)急癥，2013，22（5）：762-763.

[15]魏丹蕾.麻黃升麻湯方證思考及臨床應用體會[J].陜西中醫(yī)，2015，36（6）：751-752.

[16]劉渡舟.傷寒論通俗講話[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，1980：138.

[17]劉敏.《傷寒論》上熱下寒證辨析[J].遼寧中醫(yī)學院學報，2003，5（4）：325-326.

[18]李凱平，李致重.麻黃升麻湯方證淺析[J].江蘇中醫(yī)藥，2011，43（5）：79-80.

[19]宋一惠.論五經(jīng)并病專方—麻黃升麻湯[J].云南中醫(yī)中藥雜志，2015，36（3）：103-104.

[20]陳勁舟，齊文升.麻黃升麻湯的文獻研究及新思考[J].江蘇中醫(yī)藥，2018，50（5）：75-77.

[21]郭蘇健，李俊蓮.麻黃升麻湯方證探討[J].時珍國醫(yī)國藥，2016，27（9）：2220-2221.

[22]劉渡舟.傷寒論十四講[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：45.

[23]Chan CM，Ma CW，Chan WY，et al.The SARS-Coronavirus Membrane protein induces apoptosis through modulating the Akt survival pathway[J].Arch Biochem Biophys，2007，459（2）：197-207.

[24]Man Lung YEUNG，Yamina BENNASSER，Shu Yun LE，et al.siRNA，miRNA and HIV：promises and challenges[J].Cell Resecarch，2005，15（11-12）：935-946.

[25]Canton J，F(xiàn)ehr AR，F(xiàn)ernandez-Delgado R，et al.MERS-CoV 4b protein interferes with the NF-κB-dependent innate immune response during infection[J].PLoS Pathog，2018，14（1）：e1006838.

[26]Lee JY，Bae S，Myoung J.Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus-Encoded Accessory Proteins Impair MDA5-and TBK1-Mediated Activation of NF-κB[J].J Microbiol Biotechnol，2019，29（8）：1316-1323.

[27]Totura AL，Whitmore A，Agnihothram S，et al.Toll-Like Receptor 3 Signaling via TRIF Contributes to a Protective Innate Immune Response to Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus Infection[J].mBio，2015，6（3）：e00638-15.

[28]Gralinski LE，Menachery VD，Morgan AP，et al.Allelic Variation in the Toll-Like Receptor Adaptor Protein Ticam2 Contributes to SARS-Coronavirus Pathogenesis in Mice[J].G3（Bethesda），2017，7（6）：1653-1663.

（2020-02-12收稿 責任編輯：王明）