王蓉　古文倩　黃自明

摘要 目的：探索小金膠囊（0.35 g/粒）治療乳腺囊性增生病的臨床療效及安全性。方法：選取2015年11月至2017年1月湖北省婦幼保健院收治的行Mammotome病檢證實為乳腺囊性增生病的患者330例作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法隨機分為A、B、C 3組，每組110例，分別給予小金膠囊（0.35 g）、他莫昔芬片、乳癖消片治療，療程為3個月，治療結(jié)束后對3組進行療效評估。結(jié)果：治療12周后，A組的總有效率顯著高于C組（90.9% VS 69.1%，P<0.05），與B組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（90.9% VS 89.1%，P>0.05）;A組乳房VAS評分及腫塊大小評分顯著高于C組（P<0.05），與B組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;A組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于B組（1.8% VS 24.5%，P<0.05），與C組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（1.8% VS 4.5%，P>0.05）。結(jié)論：小金膠囊治療乳腺囊性增生病療效確切，不良反應(yīng)少，應(yīng)用安全，值得臨床推廣。

關(guān)鍵詞 乳腺囊性增生病;小金膠囊（0.35 g/粒）;卵巢

Abstract Objective：To explore clinical efficacy and safety of Xiaojin Capsules（0.35 g/piece）in the treatment of breast cystic hyperplasia.Methods：A total of 330 patients with cystic hyperplasia of breast admitted in Maternal and Child Health Hospital of Hubei Province from November 2015 to January 2017 and confirmed by Mammotome examination were selected as study objects， and they were randomly divided into groups A， B and C， with 110 patients in each group.They were treated with Xiaojin Capsules（0.35 g）， Tamoxifen Tablets and Rupixiao Tablets for 3 months， respectively.After the treatment， the efficacy of the 3 groups was evaluated.Results：After 12 weeks of the treatment， the total effective rate in the group A was significantly higher than that in the group C（90.9% VS 69.1%， P<0.05）， but there was no significant difference between the group A and the group B（90.9% VS 89.1%， P>0.05）.The breast VAS score and mass size score in the group A were significantly higher than those in the group C（P<0.05）， but there was no significant difference between the group A and the group B（P>0.05）.In the group A， the incidence of adverse reactions was significantly lower than that in the group B（1.8% VS 24.5%， P<0.05）， but there was no significant difference with the group A and the group C（1.8% VS 4.5%， P>0.05）.Conclusion：Xiaojin Capsules′ efficacy in breast cystic hyperplasia is exact， with less adverse reactions， which is worthy of clinical promotion.

Keywords Breast cystic hyperplasia; Xiaojin Capsules（0.35 g/piece）; Ovary

中圖分類號：R242文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.02.023

乳腺囊性增生病簡稱為乳腺增生，常見于25～45歲的女性，是女性的常見病、多發(fā)病[1]。其發(fā)病率約占育齡期婦女的40%，占乳腺疾病的75%[2]。囊性增生病的女性發(fā)生乳腺癌的危險性是一般女性的2～4倍，癌變率為1%～5%[3]，因此，此病的防治對預(yù)防乳腺癌有重要意義。此病常以乳房內(nèi)多發(fā)囊性病灶為主要臨床表現(xiàn)，常伴有乳房脹痛、常隨月經(jīng)周期的變化而變化，多數(shù)行經(jīng)后疼痛減輕甚至消失，少數(shù)乳痛可伴隨整個經(jīng)期，偶見乳頭溢液。其病因和發(fā)病機制尚未完全明確，但普遍認為與機體激素代謝異常，尤其是雌、孕激素比例失調(diào)有關(guān)，即雌激素水平升高刺激乳腺導(dǎo)管擴張，而孕激素又分泌不足而導(dǎo)致乳腺異常增生[4]。在治療上，單純使用西藥治療停藥后易復(fù)發(fā)，且不良反應(yīng)多，采取手術(shù)方式可以獲得病理學(xué)診斷和切除有惡變風(fēng)險的病變，但是很難根治，同時因體內(nèi)環(huán)境尚在，術(shù)后復(fù)發(fā)和再發(fā)風(fēng)險高[5]。因此近年來，采用中醫(yī)中藥治療乳腺增生已成為主流的治療方式。本研究旨在探討運用中藥小金膠囊（0.35 g/粒）治療行Mammotome微創(chuàng)手術(shù)后病理確診為乳腺囊性增生病的患者，與他莫昔芬片、乳癖消片進行對比，評估其療效性與安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年11月至2017年1月湖北省婦幼保健院收治的行Mammotome病檢證實為乳腺囊性增生病的患者330例作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法隨機分為A、B、C 3組，每組110例。A組110例，年齡28～45歲，平均年齡（39.2±7.98）歲，病程3個月至2年，平均病程（14.66±1.56）個月;B組110例，年齡26～44歲，平均年齡（39.7±7.46）歲，病程3個月至1.7年，平均病程（13.87±1.23）個月;C組110例，年齡27～44歲，平均年齡（38.9±7.65）歲，病程3個月至2.2年，平均病程（14.04±1.82）個月。3組患者一般資料經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 參照2016年《乳腺增生癥診治專家共識》[6]中乳腺增生癥的診斷標準，臨床表現(xiàn)為雙側(cè)乳腺，少數(shù)也可為單側(cè)疼痛、結(jié)節(jié)狀態(tài)或腫塊，部分患者合并乳頭溢液。

1.2.2 中醫(yī)診斷標準 參照中華中醫(yī)藥學(xué)會2012年制定的《中醫(yī)外科常見病診療指南》[7]中乳癖的診斷標準，臨床表現(xiàn)為乳房有不同程度的脹痛、刺痛或隱痛，可放射至腋下、肩背部，可與月經(jīng)、情緒變化有相關(guān)性;患者一側(cè)乳房或者雙側(cè)乳房有單個或多個大小不同、形態(tài)多樣的腫塊，腫塊分散至患者整個乳房部位，與周圍組織的邊緣界限不清晰，與皮膚或者深部組織不粘連，存在觸痛的現(xiàn)象，可隨著患者的情緒和月經(jīng)周期的改變而消長，部分患者的乳頭有溢液現(xiàn)象或者瘙癢癥狀存在。

1.3 納入標準 1）年齡25～45歲;2）符合乳腺囊性增生癥的診斷標準;3）均經(jīng)彩超檢查出1個或多個可測量的囊性病灶;4）無既往乳腺等內(nèi)分泌病史;5）愿意接受研究藥物者。

1.4 排除標準 1）患者有乳腺惡性腫瘤;2）不典型增生等癌前病變;3）妊娠期或哺乳期;4）有血栓、栓塞性疾病者，有深部靜脈血栓史、肺栓塞史者;5）過敏體質(zhì)者;6）精神系統(tǒng)疾病，無法正常溝通交流者。

1.5 脫落與剔除標準 失訪或者沒有按照規(guī)定用藥而導(dǎo)致對藥物療效判斷產(chǎn)生影響的患者。

1.6 治療方法

1.6.1 觀察組（A組） 采用中成藥小金膠囊（健民藥業(yè)集團股份有限公司，國藥準字Z10970132），3粒/次，2次/d，連續(xù)服用12周，經(jīng)期停藥。

1.6.2 對照組（B組） 采用西藥枸櫞酸他莫昔芬片（揚子江藥業(yè)集團有限公司，國藥準字H32021472），10 mg/次，1次/d，連續(xù)服用12周，經(jīng)期停藥。

1.6.3 對照組（C組） 采用中成藥乳癖消片（沈陽紅藥集團股份有限公司，國藥準字Z21020747），5片/次，3次/d，連續(xù)服用12周，經(jīng)期停藥。

1.7 觀察指標

1.7.1 臨床療效比較 根據(jù)療效判斷標準記錄3組患者治愈、顯效、有效、無效例數(shù)，計算總有效率。

1.7.2 乳房疼痛評分與分級比較 在治療前、治療12周后對3組患者行觸診（月經(jīng)凈后7 d），進行乳腺疼痛程度評分，即疼痛評分表（Visual Analogue Scale，VAS）評分：即取長度10 cm的VAS游標尺，每1 cm代表1分，正面為0～10之間的標尺，代表分數(shù)，0分為無痛，10分為劇痛，中間部分表示不同程度的疼痛，反面為0～10共11個阿拉伯數(shù)字，評分時讓患者在游標尺上指出最能代表其疼痛程度的刻度，醫(yī)生讀出背面相對應(yīng)分數(shù)并記錄其疼痛程度分值。乳房疼痛評分與分級標準為：0級（0分）：無乳房疼痛;l～3級（3分）：輕微隱痛、觸痛;4～6級（6分）：疼痛比較重，性質(zhì)為脹痛、鈍痛或竄痛，但尚可以忍受;7～10級（9分）：疼痛加劇，性質(zhì)為刺痛、墜痛不能觸痛甚至觸衣而痛，難以忍受。

1.7.3 乳腺腫塊大小評分與分級比較 在治療前、治療12周后對3組患者行觸診（月經(jīng)凈后7 d）和彩超檢查，以患側(cè)乳房最大腫塊的直徑來計算腫塊大小并評分：0級（0分）：無腫塊;1級（3分）：腫塊直徑≤2 cm;2級（6分）腫塊直徑>2 cm，≤4 cm;3級（9分）腫塊直徑>4 cm。

1.7.4 觀察治療期間3組的不良反應(yīng)發(fā)生情況 不良反應(yīng)參照《WHO不良反應(yīng)術(shù)語集》，統(tǒng)計胃腸道反應(yīng)、白帶增加、皮疹、潮熱、月經(jīng)紊亂例數(shù)并進行比較分析。

1.8 療效判斷標準 本研究參照2002年中華中醫(yī)藥外科學(xué)會—乳腺疾病專業(yè)委員會在第八次會議上審議并且通過的《乳腺增生病療效評價標準》。臨床痊愈：改善率≥90%;顯效：改善率≥70%，且<90%;有效：改善率≥30%，且<70%;無效：改善率<30%。其中，計算3組患者治療前和治療后的乳房疼痛、乳腺腫塊的總積分，即改善率，改善率=（治療前的總積分-治療后的總積分）/治療前的總積分×100%。

1.9 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析，符合正態(tài)分布計量資料組間比較采用t檢驗，以均數(shù)±標準差（±s）表示，不符合正態(tài)分布計量資料采用秩和檢驗，等級資料以[例（%）]表示，計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗，以P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較 治療12周后，A、B 2組總有效率明顯高于C組（P<0.05），而A、B 2組的總有效率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

2.2 乳房疼痛及腫塊大小評分比較 治療前，A、B、C 3組的VAS評分及乳腺腫塊大小評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），而治療12周后，A、B 2組的VAS評分及乳腺腫塊大小評分明顯低于C組（P<0.05），而A、B 2組的VAS評分及乳腺腫塊大小評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

2.3 不良反應(yīng)比較 治療12周后，A組僅有2例出現(xiàn)胃部不適，無其他不良反應(yīng)。A組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于B組（P<0.05），A、C 2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表4。

3 討論

乳腺囊性增生病常見于生育功能旺盛的育齡期婦女[8]，此病觸診時乳腺組織呈結(jié)節(jié)狀、團塊狀改變，觸痛征陽性?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認為乳腺囊性增生是由于卵巢內(nèi)分泌水平失衡，雌孕激素比例失調(diào)，或者乳腺局部實際的性激素受體異常，加之雌激素相對過剩，導(dǎo)致乳腺組織增生過度和復(fù)原不全，過度刺激而形成乳腺囊性增生病[9]。中醫(yī)理論認為，乳腺囊性增生病屬“乳中結(jié)核”或“乳癖”的范疇[10]，多與情志、飲食、勞倦內(nèi)傷相關(guān)，病位在肝、脾、腎，病因包括肝郁氣滯、痰凝血瘀、沖任失調(diào)所導(dǎo)致的氣機運行不暢，痰濁、瘀血等病理產(chǎn)物聚集于乳絡(luò)，氣血痰瘀交阻，相互錯雜而病。因乳腺囊性增生病發(fā)病機制尚未明確，目前在臨床上無根治的西藥，且在改善癥狀的過程中仍存在許多高發(fā)生率的不良反應(yīng)。而中醫(yī)中藥治療乳腺囊性增生病較現(xiàn)代醫(yī)學(xué)有更明顯的優(yōu)勢，且療效穩(wěn)定性高有持久性，不良反應(yīng)及復(fù)發(fā)率低[11]。因此近年來，采用中醫(yī)中藥治療乳腺囊性增生癥已經(jīng)成為主流的治療方式。

本研究對110例患者采用中成藥小金膠囊口服治療12周，結(jié)果顯示療效顯著優(yōu)于乳癖消片，有明確的消腫止痛和消除囊腫作用。小金膠囊處方源于中醫(yī)經(jīng)典名方，主要由麝香、木鱉子、制草烏、楓香脂、乳香（制）、沒藥（制）、五靈脂（醋炒）、當歸（酒炒）、地龍、香墨組成。與乳癖消片比較，小金膠囊多了麝香、乳香、沒藥等成分。其中麝香、乳香性善走竄，能攻定血脈，透達經(jīng)絡(luò)，并能疏肝解郁，而當歸、香墨、沒藥、木鱉子解氣活血止痛，為血中之氣藥，能行氣解郁、通絡(luò)消痰散結(jié)，配地龍破血祛瘀。梁文波等應(yīng)用西黃丸（牛黃、麝香、乳香、沒藥）給造模后大鼠灌胃，結(jié)果顯示，西黃丸能抑制雌激素引起的乳房腫大并降低乳腺增生大鼠血清雌二醇含量，升高孕酮含量，調(diào)節(jié)血液中雌孕激素的相對平衡，從而降低乳腺增生大鼠乳腺小葉數(shù)、腺泡數(shù)、細胞增生層數(shù)和乳腺導(dǎo)管擴張程度?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，小金膠囊能抑制腺泡和導(dǎo)管增生，使膠原纖維合成減少，增強細胞溶酶體釋放組織蛋白水解膠原纖維，從而消除纖維細胞的增生、粘連[12]。該類藥能明顯提高卵泡期的激素分泌水平，改善全身及局部組織的充血水腫、抑制單胺氧化酶的活性，抑制膠原值，止痛。

他莫昔芬片是一種雌激素受體拮抗劑，具有抗雌激素和類雌激素2種作用，能與雌激素受體進行競爭性結(jié)合，形成穩(wěn)定的受體復(fù)合物。其主要針對體內(nèi)激素比例失調(diào)加以干預(yù)，積極調(diào)整體內(nèi)激素水平，將體內(nèi)孕酮有效平衡，進而對乳腺增生進行治療。但該藥存在激素作用特異性不強，靶向性不明確的特點，且會在一定程度上抑制卵巢功能，會促使月經(jīng)周期紊亂、月經(jīng)量增加或者減少，并且出現(xiàn)惡心、胸悶等諸多不良反應(yīng)，如果長期服用該藥物進行治療，還會將患子宮內(nèi)膜癌的幾率提高[13]。因該藥存在不良反應(yīng)發(fā)生率及復(fù)發(fā)率高等缺陷，因此臨床治療上存在較大爭議[14]。本研究結(jié)果表明，在治療12周后，他莫昔芬與小金膠囊的臨床療效相當，但其不良反應(yīng)較小金膠囊多，110例患者中有10例出現(xiàn)潮熱，6例出現(xiàn)陰道分泌物增多，4例出現(xiàn)月經(jīng)紊亂，不良反應(yīng)發(fā)生率達24.5%，顯著高于小金膠囊組，因此他莫昔芬片不建議作為乳腺囊性增生病治療的首選藥。

本研究結(jié)果顯示，相對于乳癖消片，小金膠囊治療乳腺囊性增生病具有顯著的治療效果，雖療效與西藥他莫昔芬片相當，但其不良反應(yīng)遠低于他莫昔芬片，綜上所述，小金膠囊較自擬中藥方劑治療，服用方便，較雌激素受體拮抗劑不良作用低，能在很大程度上降低不良反應(yīng)發(fā)生率，且起效快，療效確切，是一種安全有效的消除囊腫和治療乳腺囊性增生病的方法，值得臨床推廣。

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（2019-11-29收稿 責(zé)任編輯：徐穎）