王寶娟，宋佳怡，宮政，夏天，馬瑞紅

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是一種常見的生殖、內(nèi)分泌以及代謝紊亂疾病，臨床表現(xiàn)主要為月經(jīng)紊亂、持續(xù)排卵障礙、高雄激素血癥、卵巢多囊樣改變等，PCOS在育齡期女性中的發(fā)病率為8%～13%[1]，占無(wú)排卵不孕癥的80%[2]。故有生育要求的PCOS患者基本治療方案是誘發(fā)排卵，目前，枸櫞酸氯米芬（clomiphene citrate，CC）是PCOS患者誘導(dǎo)排卵的一線藥物[3]。但仍有15%～40%的女性對(duì)氯米芬不敏感[4]，出現(xiàn)氯米芬抵抗。臨床上，PCOS患者連續(xù)3個(gè)治療周期采用劑量不超過(guò)150 mg的CC仍無(wú)排卵，或連續(xù)6～9個(gè)周期經(jīng)CC治療排卵后仍未受孕的患者，稱為氯米芬抵抗型PCOS（clomiphene-resistant PCOS，CCR-PCOS）[5]或難治性PCOS。

1 CCR-PCOS患者促排卵前干預(yù)

CCR-PCOS患者的病因?qū)W、病理生理學(xué)及臨床表現(xiàn)具有高度異質(zhì)性和復(fù)雜性。其生殖功能障礙可能由肥胖、胰島素抵抗（insulin resistance，IR）、高雄激素和高黃體生成激素（luteinizing hormone，LH）等病理、生理改變互為因果、相互作用，導(dǎo)致排卵障礙、卵母細(xì)胞及胚胎質(zhì)量下降、子宮內(nèi)膜容受性下降而引起[6]。

1.1 生活方式管理 PCOS婦女中有30%～60%伴有肥胖或超重[7]。國(guó)內(nèi)外的PCOS診療指南中指出生活方式調(diào)整及減重是肥胖型PCOS的基礎(chǔ)治療方案[8-9]。有研究顯示減重可改善肥胖型PCOS患者的內(nèi)分泌水平，促進(jìn)排卵，提高臨床妊娠率[10]。故建議PCOS患者通過(guò)定期、適度的體育活動(dòng)[11]，并改善飲食結(jié)構(gòu)，如攝取低卡路里、低糖及低脂飲食，減少膳食等方式減重[12]。

1.2 改善IR 50%～80%的PCOS患者伴有IR[13]，胰島素水平的持續(xù)升高直接刺激卵巢分泌雄激素，并通過(guò)下丘腦-垂體-卵巢軸間接刺激雄激素的分泌，進(jìn)而影響排卵[14]。IR不僅是PCOS發(fā)病的基礎(chǔ)，也是導(dǎo)致CCR-PCOS發(fā)生的重要因素[15]，已有研究發(fā)現(xiàn)，相較于單純使用CC促排卵的群體，CC聯(lián)合降糖藥物患者的排卵率更高[16]。

二甲雙胍（Metformin）是目前研究最廣泛的胰島素增敏劑，增加外周組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用，抑制肝臟糖異生，其直接作用于卵巢，可改善IR，降低血清胰島素水平，從而抑制卵巢雄激素的產(chǎn)生[17]。另外，二甲雙胍可降低三酰甘油和低密度脂蛋白膽固醇水平以及促進(jìn)減重[18]，也被認(rèn)為是治療非肥胖型PCOS患者無(wú)排卵性不孕的有效治療方法[19]，并能降低PCOS患者發(fā)生卵巢過(guò)度刺激綜合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS） 的風(fēng)險(xiǎn)，是CCRPCOS患者促性腺激素（gonadotropins，Gn）促排卵前的預(yù)治療方法[9]。

1.3 降低雄激素水平 研究顯示CC的類雌激素作用可以部分抑制早發(fā)的LH峰，但在卵泡期高雌激素的負(fù)反饋?zhàn)饔脜s會(huì)導(dǎo)致卵泡刺激素（folliclestimulating hormone，F(xiàn)SH）水平下調(diào)，整體來(lái)說(shuō)并不能改變機(jī)體因雄激素導(dǎo)致的FSH/LH比例失調(diào)的狀態(tài)[20]。CC促進(jìn)FSH和LH脈沖頻率同時(shí)增加，在應(yīng)用CC的過(guò)程中，雄激素水平過(guò)高的患者往往治療效果不佳。

目前用于降雄激素的藥物主要有短效復(fù)方口服避孕藥（combined oral contraceptive，COC）及螺內(nèi)酯。COC可抑制下丘腦-垂體分泌FSH，進(jìn)而抑制卵泡膜細(xì)胞產(chǎn)生雄激素；COC中雌激素成分可提高性激素結(jié)合蛋白（sex hormone-binding globulin，SHBG）水平，減少循環(huán)中游離睪酮；COC中孕酮可競(jìng)爭(zhēng)抑制P450c17/17-20裂解酶活性，減少腎上腺雄激素的生成，在靶器官水平與雄激素受體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，阻斷雄激素的外周作用[21]。但臨床使用COC時(shí)需注意其禁忌證[10]。螺內(nèi)酯是拮抗醛固酮的利尿劑，適用于COC治療效果不佳、有COC禁忌或不能耐受COC的患者，用藥期間須注意定期檢查血鉀水平，防范高鉀血癥[9]，且用藥期間不應(yīng)備孕。

1.4 降低血脂水平 PCOS婦女不僅僅有月經(jīng)紊亂、持續(xù)排卵障礙，還表現(xiàn)為長(zhǎng)期代謝異常、血脂異常及遠(yuǎn)期心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)[22]。血清肉堿是反映PCOS患者代謝功能障礙的重要指標(biāo)，能夠降低血脂水平而對(duì)脂質(zhì)譜無(wú)任何影響[23]。Ismail等[24]研究發(fā)現(xiàn)單用左旋肉堿輔助治療CCR-PCOS，排卵率和妊娠率均有明顯改善。另有研究認(rèn)為二甲雙胍聯(lián)合左旋肉堿是治療肥胖型CCR-PCOS患者的首選用藥，但該研究未對(duì)藥物的不良反應(yīng)及活產(chǎn)情況進(jìn)行評(píng)估[25]。

此外，他汀類藥物可以通過(guò)降低肝臟膽固醇的產(chǎn)生來(lái)降低低密度脂蛋白膽固醇。但是目前他汀類藥物的不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、肝腎功能損害、橫紋肌溶解癥，并具有潛在的致畸作用，PCOS患者用藥期間必須有效地避孕。

2 CCR-PCOS的促排卵治療方案

2.1 促排卵藥物的使用

2.1.1 來(lái)曲唑（letrozole，LE）LE是新一代高效選擇性芳香化酶抑制劑，可抑制非甾體芳香化酶由雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化的過(guò)程[26]。并通過(guò)負(fù)反饋刺激垂體，增加內(nèi)源性FSH和LH的產(chǎn)生和釋放。此外，LE還能增強(qiáng)FSH受體基因的表達(dá)，提高卵泡對(duì)FSH的敏感性，從而促進(jìn)卵泡生長(zhǎng)[27]，是目前治療CCR-PCOS不孕癥有效、可靠的治療方法[28]。其不良反應(yīng)包括胃腸道功能紊亂、乏力、潮熱、頭痛和背痛[29]。

既往研究表明，與CC相比，LE在改善妊娠結(jié)局、促進(jìn)排卵和提高出生率方面都有優(yōu)勢(shì)[30]。Rezk等[31]研究顯示，單純使用LE的CCR-PCOS患者排卵率、臨床妊娠率、多胎妊娠率較CC聯(lián)合二甲雙胍患者高，其優(yōu)勢(shì)卵泡較多、子宮內(nèi)膜厚度較好、不良反應(yīng)較少，患者可接受度較高。

2019年Yu等[4]一項(xiàng)針對(duì)CCR-PCOS不孕患者的大樣本Meta分析發(fā)現(xiàn)，與腹腔鏡卵巢打孔術(shù)（laparoscopic ovarian drilling，LOD） 組比較，LE組排卵率、妊娠率、活產(chǎn)率以及流產(chǎn)率方面無(wú)顯著差異，但每個(gè)LE治療周期的成本明顯低于LOD所需的住院費(fèi)用。故對(duì)于CCR-PCOS患者，醫(yī)療費(fèi)用可能是選擇誘導(dǎo)排卵治療的決定性因素。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)比較了LE和純化尿FSH（uFSH）治療CCR-PCOS婦女的成本效益，結(jié)果顯示LE和uFSH均能有效治療CCR-PCOS，但LE的成本效益較高[32]。

2.1.2 GnGn包括人絕經(jīng)期促性腺激素（human menopausal gonadotropin，HMG）、高純度FSH（HPFSH）和基因重組FSH（rFSH），是治療CCR-PCOS患者的二線藥物。Abu Hashim等[16]研究證明了Gn的優(yōu)越性，認(rèn)為一般CCR-PCOS患者首先嘗試二甲雙胍聯(lián)合CC治療，若療效不佳，可考慮使用Gn。同時(shí)，臨床上建議采用低劑量階梯方案和適當(dāng)?shù)腂型超聲（B超）監(jiān)測(cè)，盡量減少多胎妊娠的風(fēng)險(xiǎn)[2,33]。Zhao等[34]采用LE聯(lián)合低劑量高純度HMG（highly purified HMG，HP-HMG）治療CCR-PCOS婦女，結(jié)果顯示在395個(gè)周期內(nèi)，該組患者的持續(xù)妊娠率為28.24%，每周期排卵率為97.7%，單卵泡發(fā)育率為70.9%，且無(wú)嚴(yán)重OHSS、多胎妊娠、局部或全身不良反應(yīng)，因此LE聯(lián)合低劑量HP-HMG可能是減少CCR-PCOS婦女卵巢過(guò)度刺激、提高妊娠率的有效且安全的選擇。Ghanem等[35]將CC聯(lián)合低劑量HP-FSH應(yīng)用于CCRPCOS患者，與單獨(dú)應(yīng)用HP-FSH相比，CC聯(lián)合低劑量HP-FSH可顯著提高排卵率，并能減少HP-FSH的使用量。LE聯(lián)合HMG是減少CCR-PCOS患者OHSS的有效方案。這種組合可能更適合對(duì)Gn特別敏感的患者[36]。

2.2 LOD LOD是一種針對(duì)PCOS不孕婦女，替代卵巢楔形切除術(shù)的微創(chuàng)手術(shù)，其促排卵效果與Gn相似。LOD對(duì)CCR-PCOS不孕患者來(lái)說(shuō)是一種有益且經(jīng)濟(jì)的二線治療方法[37]，但其促排卵的作用機(jī)制尚不明確。有學(xué)者認(rèn)為L(zhǎng)OD破壞了卵巢濾泡和部分卵巢間質(zhì)，導(dǎo)致局部和全身雄激素水平降低，進(jìn)而使FSH水平升高、卵泡內(nèi)芳香化酶活動(dòng)增強(qiáng)、卵泡內(nèi)環(huán)境從雄激素主導(dǎo)轉(zhuǎn)變?yōu)榇萍に刂鲗?dǎo)[38]，這可使一部分卵巢組織內(nèi)卵泡發(fā)育成熟并排卵。最新的一項(xiàng)Meta分析表明，單側(cè)LOD（ULOD）與雙側(cè)LOD（BLOD）在排卵率、臨床妊娠率、活產(chǎn)率及流產(chǎn)率等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩種手術(shù)方法對(duì)抗苗勒管激素（anti-Mullerian hormone，AMH）的降低具有可比性，BLOD比ULOD更有可能導(dǎo)致AMH的下降，這可能與術(shù)中熱能不同有關(guān)[39]。研究發(fā)現(xiàn)，LOD術(shù)中熱能的調(diào)整可以優(yōu)化LOD的效率[40]。Rezk等[41]研究發(fā)現(xiàn)熱能調(diào)整（60焦耳/cm3）的ULOD治療后排卵率和妊娠率與固定熱能（1 200焦耳）的BLOD相當(dāng)。此外，LOD并不增加多胎妊娠或OHSS的風(fēng)險(xiǎn)。其缺點(diǎn)主要是需要全身麻醉和手術(shù)；術(shù)中并發(fā)癥如子宮卵巢固有韌帶損傷、卵巢打孔處出血和腸管熱損傷等較罕見；另外LOD術(shù)后有醫(yī)源性粘連或可能對(duì)卵巢儲(chǔ)備產(chǎn)生負(fù)面影響[37-38]。

20%～30%的無(wú)排卵性PCOS女性經(jīng)LOD治療后排卵情況無(wú)明顯改善，具體原因未明。但研究顯示，對(duì)于肥胖（BMI≥25 kg/m2）、不孕年限＞3年、LH水平＜10 IU/L、高雄激素[睪酮水平≥4.5 nmol/L、游離雄 激 素 指 數(shù) （free androgen index，F(xiàn)AI）＞15]且AMH≥7.7 ng/mL的CCR-PCOS女性，LOD治療后生殖結(jié)局不佳[42]。因此應(yīng)在LOD術(shù)前進(jìn)行評(píng)估，減少超重或肥胖女性圍手術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)，并且術(shù)中應(yīng)使用最低有效干預(yù)/能量來(lái)達(dá)到排卵的目的，減少對(duì)卵巢儲(chǔ)備的潛在影響[2]。

3 體外受精-胚胎移植（in vitro fertilizationembryo transfer，IVF-ET）

CCR-PCOS患者一線、二線方案促排卵治療失敗或者存在其他IVF指征（如高齡、輸卵管因素或男方因素等導(dǎo)致不孕）時(shí)，推薦應(yīng)用IVF助孕。PCOS患者在接受IVF治療時(shí)存在周期取消率高、卵巢刺激時(shí)間長(zhǎng)、卵子質(zhì)量較低等問(wèn)題，且其價(jià)格昂貴，具有較高的社會(huì)、經(jīng)濟(jì)、心理負(fù)擔(dān)。另外，對(duì)CC抵抗、對(duì)低劑量Gn長(zhǎng)時(shí)間不反應(yīng)等患者，可采用未成熟卵體外培養(yǎng)（in vitro maturation，IVM）技術(shù)。有研究顯示，IVM新鮮移植周期存在臨床妊娠率低、流產(chǎn)率高、胚胎停育發(fā)生率高等問(wèn)題，其臨床應(yīng)用仍存在爭(zhēng)議[21]。

4 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，針對(duì)CCR-PCOS患者的治療，前期須做好生活方式管理、改善胰島素水平、降低雄激素及血脂水平，臨床中在考慮患者醫(yī)療成本效益的前提下，做好患者OHSS及多胎妊娠風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，可在LE、Gn及LOD等治療方式中選用單一或聯(lián)合的促排治療方案，以期達(dá)到良好的治療效果。