黃雪妍，景晨晨，唐曉璐，邱莎莎，李保林，李延檸

(贛南醫(yī)學(xué)院 1.2018級(jí)本科生；2.基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院法醫(yī)學(xué)系；3.基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院人體解剖學(xué)教研室，江西 贛州 341000)

應(yīng)激是機(jī)體在環(huán)境刺激作用下產(chǎn)生的一種適應(yīng)性緊張反應(yīng)狀態(tài)。應(yīng)激本質(zhì)上是一種防御反應(yīng)，但當(dāng)應(yīng)激源過于強(qiáng)烈和持久時(shí)，將引起機(jī)體代謝及功能異常，嚴(yán)重者可引發(fā)應(yīng)激性精神障礙[1]。當(dāng)前，隨著社會(huì)環(huán)境和生活方式的轉(zhuǎn)變，應(yīng)激源不斷增多，心理應(yīng)激相關(guān)精神疾病已嚴(yán)重影響人們的身心健康，給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。個(gè)體遭受壓力、逆境、災(zāi)難等應(yīng)激源刺激都可能會(huì)造成情感損害，表現(xiàn)出不同程度的抑郁、焦慮等情緒障礙行為[2-4]。據(jù)調(diào)查，經(jīng)歷自然災(zāi)害、突發(fā)事故、暴力戰(zhàn)爭(zhēng)等事件的人群應(yīng)激障礙發(fā)病率可高達(dá)20%，其中1/3的患者終身不愈，嚴(yán)重影響社會(huì)能力和生活質(zhì)量[5]。應(yīng)激事件的發(fā)生是導(dǎo)致情感損害的主要原因，但其致病因素錯(cuò)綜復(fù)雜，機(jī)制并不明確，尤其是應(yīng)激后的情感損害程度評(píng)估多依賴于患者的行為表現(xiàn)以及臨床使用問診量表，如焦慮自評(píng)量表、抑郁自評(píng)量表、漢密爾頓抑郁量表等，易受主觀因素影響，客觀依據(jù)不足，評(píng)價(jià)手段缺乏，給相關(guān)情感障礙的評(píng)價(jià)、監(jiān)測(cè)、治療帶來(lái)困難。目前，在功能磁共振、腦電生理、心率變異性以及神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)信號(hào)分子等研究領(lǐng)域，已有與應(yīng)激后情感損害相關(guān)性的大量研究，深入挖掘這些應(yīng)激后情感損害的客觀評(píng)價(jià)方法有著十分重要的現(xiàn)實(shí)意義與研究前景。

1 應(yīng)激后情感損害的生理指標(biāo)評(píng)價(jià)研究

1.1功能磁共振功能磁共振(functional magnetic resonance imaging, fMRI)是利用核磁共振成像研究人腦活動(dòng)功能的實(shí)驗(yàn)技術(shù)，可以全面反映腦功能活動(dòng)的網(wǎng)絡(luò)整合水平，也可以對(duì)腦局域性指標(biāo)進(jìn)行分析，以及對(duì)空間兩點(diǎn)的時(shí)間信號(hào)相關(guān)性動(dòng)態(tài)過程進(jìn)行分析報(bào)告，在神經(jīng)科學(xué)的多個(gè)領(lǐng)域均具有較高的應(yīng)用價(jià)值。目前，fMRI技術(shù)中應(yīng)用最為廣泛的是血氧水平依賴(blood oxygen level dependence, BOLD)功能磁共振成像，它是通過檢測(cè)含氧血紅蛋白與去氧血紅蛋白對(duì)于磁場(chǎng)的不同效應(yīng)，從而間接反映出相關(guān)神經(jīng)元活動(dòng)的強(qiáng)弱[6]。抑郁、焦慮等精神障礙性疾病與應(yīng)激關(guān)系密切。應(yīng)用fMRI技術(shù)評(píng)價(jià)應(yīng)激性精神障礙的研究表明，重度抑郁癥(major depressive disorder, MDD)患者右側(cè)顳下回、前后中央腦回、中間扣帶皮層的功能連接減少，前后扣帶皮層、額上回、杏仁核、島葉和顳葉活性增強(qiáng)[7]。經(jīng)抗抑郁藥物治療后，前扣帶皮質(zhì)、邊緣區(qū)域、丘腦內(nèi)側(cè)、杏仁核、紋狀體BOLD-fMRI的波動(dòng)相位一致性變化，可以預(yù)示抑郁癥患者情緒調(diào)節(jié)改善[8]。廣泛性焦慮障礙(generalized anxiety disorder, GAD)患者基本神經(jīng)通路中部分腦內(nèi)結(jié)構(gòu)存在活性異常，外界不良刺激誘發(fā)GAD患者杏仁核過度激活，引起焦慮情緒，并且其活性與焦慮的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[9]。青少年GAD患者的靜息態(tài)fMRI研究顯示，杏仁核基底內(nèi)側(cè)核與腹內(nèi)側(cè)前額葉及前扣帶回的功能連接減弱，并且焦慮癥狀的嚴(yán)重程度與杏仁核-額上回間的功能連接呈負(fù)相關(guān)[10]。針對(duì)創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(posttraumatic stress disorder, PTSD)的靜息態(tài)fMRI研究表明，PTSD患者右側(cè)額中回、額下回、顳上回、顳中回及雙側(cè)扣帶回表現(xiàn)出明顯增高的局部一致性[11]。由此可見，fMRI對(duì)于應(yīng)激性情緒障礙疾病的篩查和預(yù)后判斷具有重要意義，對(duì)局部腦區(qū)功能活性以及對(duì)大腦半球間的功能連接進(jìn)行分析，可能是評(píng)價(jià)應(yīng)激后情感損害的有效方法。

1.2腦電生理檢測(cè)腦電生理檢測(cè)技術(shù)是神經(jīng)-精神領(lǐng)域臨床診斷中的重要方法，對(duì)精神疾病的診斷具有較高的參考價(jià)值。應(yīng)激后引發(fā)的焦慮、抑郁及精神分裂癥與事件相關(guān)電位P300、P100、N170等腦電生理指標(biāo)密切相關(guān)[12-15]，其中，事件相關(guān)電位P300是大腦情感認(rèn)知功能電生理檢測(cè)技術(shù)中最為客觀的指標(biāo)之一，大腦信息加工時(shí)有效資源動(dòng)員的程度和受試者對(duì)靶刺激的注意程度，可以在P300的波幅值中有所反應(yīng)，而大腦對(duì)外界刺激進(jìn)行分類、編碼、識(shí)別的速度，可以用P300的潛伏期來(lái)評(píng)價(jià)[16]。研究表明，抑郁癥、精神分裂癥等患者P300平均振幅降低[17-18]；創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙患者表現(xiàn)出情感損害，其P300波幅和潛伏期出現(xiàn)異常[19]。國(guó)外學(xué)者研究認(rèn)為，P300可以用來(lái)作為監(jiān)測(cè)情感調(diào)整的指標(biāo)之一，用于情感損害的診斷、預(yù)防及動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)[20]。綜上所述，事件相關(guān)電位P300能夠較為客觀的反映情感損害與認(rèn)知功能狀況，可以為應(yīng)激后焦慮、抑郁等情感損害病癥研究及早期干預(yù)治療提供客觀檢測(cè)方法。

1.3心率變異性心率變異性(heart rate variability, HRV)是反映心搏間期波動(dòng)變化的參數(shù)，是體現(xiàn)自主神經(jīng)系統(tǒng)活性、平衡度、穩(wěn)定性的可靠標(biāo)記物。近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)激障礙患者自主神經(jīng)系統(tǒng)功能出現(xiàn)異常，可以通過相應(yīng)HRV指標(biāo)進(jìn)行描述。研究顯示，焦慮癥患者、雙相情感障礙患者HRV水平有所下降[21-22]；HRV水平隨焦慮-抑郁程度的不同而變化，程度越重，HRV水平越低[23-24]。以上研究結(jié)果表明HRV作為一種無(wú)創(chuàng)、敏感、定量的檢測(cè)指標(biāo)，與焦慮、抑郁等情感障礙疾病之間存在密切相關(guān)性，在后續(xù)研究中有望成為應(yīng)激后情感損害診斷與研究的重要輔助手段。

2 應(yīng)激后情感損害的神經(jīng)信號(hào)分子研究

2.1腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)是神經(jīng)生長(zhǎng)因子家族成員之一，是人體含量最多的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，也是腦組織神經(jīng)元生長(zhǎng)、修復(fù)以及維持突觸可塑性的重要中介[25]。研究表明，BDNF參與應(yīng)激反應(yīng)，BDNF敲除小鼠表現(xiàn)出明顯的焦慮和抑郁樣行為，促進(jìn)BDNF表達(dá)則可以發(fā)揮抗抑郁作用[26]。應(yīng)激引起B(yǎng)DNF及其主要受體酪氨酸受體激酶B(tyrosine receptor kinase B, TrkB)表達(dá)下降，并與后期神經(jīng)細(xì)胞的修復(fù)和重塑相關(guān)聯(lián)，進(jìn)而引發(fā)多種精神障礙性疾病[27-28]。BDNF表達(dá)變化水平可以反映情感損害程度，兩者呈負(fù)性相關(guān)。研究顯示，創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙患者腦內(nèi)BDNF表達(dá)水平降低，應(yīng)激后抑郁患者ACC、腦干以及血清中BDNF表達(dá)水平也明顯下降[29-30]，且腦組織與血清中的BDNF表達(dá)水平具有一致性[31]?？梢?，BDNF與應(yīng)激相關(guān)精神疾病密切關(guān)聯(lián)，而且BDNF-TrkB通路很可能是應(yīng)激所致情緒障礙的關(guān)鍵所在，檢測(cè)血清中BDNF水平可間接反應(yīng)腦中BDNF表達(dá)，對(duì)于輔助評(píng)價(jià)情感損害程度具有較大應(yīng)用價(jià)值。

2.2糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid, GCS)是機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)最重要的調(diào)節(jié)激素，具有調(diào)節(jié)情緒和記憶的功能，是神經(jīng)發(fā)生的負(fù)調(diào)控因子之一[32]。研究表明，應(yīng)激反應(yīng)激活下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenal axis, HPA)，加速糖皮質(zhì)激素釋放，導(dǎo)致神經(jīng)元功能障礙，從而引發(fā)抑郁等情感損害[33-34]。應(yīng)激后大腦HPA軸功能的異常與多種應(yīng)激相關(guān)疾病有關(guān)聯(lián)[35]，并影響其終末產(chǎn)物GCS表達(dá)。因此，血清中GCS水平變化可以反映情感損害程度，為應(yīng)激性精神障礙診斷提供客觀參考。

2.3 γ-氨基丁酸γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid，GABA)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中抑制神經(jīng)傳遞的非蛋白氨基酸類遞質(zhì)，對(duì)機(jī)體有多種功能調(diào)節(jié)作用。GABA具有抗焦慮、促進(jìn)大腦新陳代謝、治療神經(jīng)衰弱等功能，機(jī)體GABA缺乏時(shí)，會(huì)產(chǎn)生焦慮、抑郁等不良情緒。據(jù)報(bào)道，焦慮、抑郁等應(yīng)激誘導(dǎo)的情感損害均伴隨著GABA水平表達(dá)變化[36]。此外，抑郁[37-38]及創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙[39]患者GABA水平下降，而且GABA受體激活劑能有效緩解焦慮、抑郁程度[37,40]，因此可能會(huì)成為應(yīng)激后情感損害評(píng)價(jià)和治療的有效靶點(diǎn)。

2.4炎癥因子炎癥因子是炎癥過程中細(xì)胞釋放或體液產(chǎn)生的，可參與或引起炎癥反應(yīng)，也稱為炎癥介質(zhì)。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，炎癥因子參與了情感障礙行為的調(diào)節(jié)和誘導(dǎo)過程[41]。情感損害患者HPA軸失調(diào)，會(huì)引起相關(guān)炎癥因子異常表達(dá)。文獻(xiàn)報(bào)道，IL-1β、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、CRP等炎癥因子的異常表達(dá)與抑郁、焦慮情緒相關(guān)[42-44]；TNF-α、TGF-β、IL-1β等炎癥因子表達(dá)上調(diào)[41,45-46]、IL-10表達(dá)下調(diào)[47]，會(huì)引起機(jī)體抑郁樣行為增加，表明炎癥反應(yīng)與情感損害之間具有確切相關(guān)性，炎癥因子水平檢測(cè)可以成為分子水平上應(yīng)激后情感損害評(píng)價(jià)的有效手段。

3 總結(jié)與展望

應(yīng)激后情感損害嚴(yán)重影響人們的身心健康，其機(jī)制不明、客觀評(píng)價(jià)手段缺乏給相關(guān)情緒障礙的評(píng)價(jià)、治療和司法鑒定帶來(lái)很大困難。因此，明確應(yīng)激與情感損害之間的關(guān)系，建立客觀、準(zhǔn)確的評(píng)價(jià)方法是亟待解決的重要問題，對(duì)神經(jīng)、精神方面疾病的確診及早期干預(yù)治療具有重大意義。研究提示，功能磁共振、事件相關(guān)電位P300可用于客觀評(píng)價(jià)應(yīng)激后情感損害程度，心率變異性可期作為應(yīng)激后情感損害的有效輔助檢測(cè)手段。BDNF、GCS、GABA及炎癥因子等表達(dá)均與情感損害程度密切相關(guān)，對(duì)于應(yīng)激后精神疾病的診斷和治療具有重要價(jià)值和應(yīng)用前景。隨著相關(guān)研究的逐漸深入，新的特異性標(biāo)志物及檢測(cè)手段將不斷涌現(xiàn)，未來(lái)有望建立科學(xué)系統(tǒng)的應(yīng)激后情感損害的客觀評(píng)價(jià)體系，促進(jìn)相關(guān)領(lǐng)域臨床診療、科學(xué)研究以及司法鑒定向前發(fā)展。