董瀟霄，于曉輝

子宮交界性平滑肌瘤包括彌漫性平滑肌瘤病（diffuse uterine leiomyomatosis，DUL）、靜脈內(nèi)平滑肌瘤病（intravascular leiomyomatosis，IVL）、轉(zhuǎn)移性平滑肌瘤?。╞enign metastasizing leiomyoma，BML）和惡性潛能未定平滑肌瘤（smooth muscle tumor of uncertain malignant potential，STUMP）[1]，它們具有一定的惡性生物行為傾向，良惡性質(zhì)難以明確，發(fā)病率較低，發(fā)病機制尚待研究，臨床癥狀和輔助檢查缺乏特異性，復發(fā)及惡變風險尚不明確，診療方式尚無統(tǒng)一標準。

1 發(fā)病相關因素

研究發(fā)現(xiàn)合并子宮內(nèi)膜異位癥者，惡性腫瘤的發(fā)生率有所增加，子宮交界性平滑肌瘤的發(fā)生率也顯著升高[2]。此外，手術史也是重要的發(fā)病高危因素之一，有觀點認為BML大部分是由手術引起的血源性播散[3]，既往有子宮肌瘤剔除術或子宮切除手術史的患者BML患病率較高。此外，體質(zhì)量指數(shù)、生育史、多囊卵巢綜合征等其他因素與子宮交界性平滑肌瘤的相關性尚待進一步研究。

2 發(fā)病機制

成纖維細胞生長因子2（FGF-2）被認為是一種促進血管生成的有效刺激物，近來有研究發(fā)現(xiàn)在STUMP和子宮肉瘤中FGF-2的表達與組織學分級顯著相關，表明FGF-2可能作為預測因子對STUMP和子宮肉瘤的復發(fā)率和總生存期具有潛在意義[4]。轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）超家族在平滑肌瘤形成中作為腫瘤生長刺激劑和纖維素的調(diào)節(jié)劑發(fā)揮重要作用，同時作為免疫抑制因子和血管生成刺激物影響腫瘤微環(huán)境，從而影響正常子宮平滑肌細胞向惡性表型轉(zhuǎn)化[2]。

此外，白細胞介素33（IL-33）是一種由非造血系細胞分泌的家族蛋白，能誘導細胞因子合成，可能與腫瘤細胞逃逸免疫系統(tǒng)有關。IL-33的表達增加與纖維化有關，研究發(fā)現(xiàn)子宮平滑肌瘤患者血清IL-33水平有所升高，由此推測IL-33可能作用于平滑肌并參與纖維化過程，從而促進疾病進展[5]。IL-33是否參與子宮交界性平滑肌瘤的發(fā)生、發(fā)展有待進一步研究。

β-連環(huán)素（β-catenin）是一種促癌因子，其異常積累能夠引起細胞凋亡抑制和過度增殖，通過介導信號通路的異常激活參與腫瘤的早期發(fā)生；E-鈣黏蛋白（E-cadherin）是一種跨膜糖蛋白，存在于各胚層來源的上皮細胞，β-catenin和E-cadherin突變能夠使細胞黏附功能下降，促進腫瘤的轉(zhuǎn)移和浸潤。研究表明β-catenin和E-cadherin與卵巢癌等腫瘤的預后相關[6]，且在子宮肌瘤細胞的增殖和生長中發(fā)揮一定作用[7]，因此，β-catenin和E-cadherin與子宮交界性平滑肌瘤惡性生物學行為及預后的相關性具有一定的潛在研究價值。關于子宮交界性平滑肌瘤的轉(zhuǎn)移行為，有研究發(fā)現(xiàn)BML轉(zhuǎn)移性肺部病變可能與肌瘤細胞的惡性增殖有關，肌瘤細胞在生長中發(fā)生突變，這種突變僅存在于肺部而不存在于血液和子宮平滑肌瘤中，可促進疾病的進展[8]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)IVL與子宮肉瘤有一些相似的遺傳學特征，某些基因的表達譜相似，這可能與其惡性潛能及惡性行為有關[9]。

3 病理特征

3.1 STUMP 其是一組根據(jù)一般子宮肌瘤診斷標準難以明確良惡性質(zhì)的平滑肌腫瘤。STUMP的大體組織學特征多樣，質(zhì)地如生牛肉狀、魚肉樣，也有部分類似普通子宮肌瘤切面為灰白色、呈編織狀或漩渦狀，大部分可見假包膜。目前，主要從細胞核分裂程度、腫瘤細胞的非典型性表現(xiàn)、是否存在腫瘤細胞的凝固性壞死幾個方面評估STUMP的生物學特性。血管受累和浸潤或邊緣不規(guī)則、非典型有絲分裂、上皮樣分化可能提示預后不良[10]。

3.2 IVL 其是一種生長方式具有惡性行為傾向的良性疾病，病灶可累及宮旁及遠處組織，腫瘤細胞源自子宮靜脈壁或子宮肌瘤的平滑肌細胞。大體病灶可見周圍肌層內(nèi)有蠕蟲樣或條索狀組織，可在血管腔內(nèi)游離或粘連。大部分患者雌激素受體、孕激素受體、CD31、CD34 陽性。

3.3 DUL 其是一種具有多克隆生長形式的子宮平滑肌瘤，對孕激素較敏感，好發(fā)于30～40歲女性[11]。大體特征為子宮均勻增大，肌瘤呈彌漫性分布，大部分肌瘤結(jié)節(jié)直徑＜3 cm，散布到各子宮肌層，肌瘤可凸向子宮內(nèi)膜，DUL細胞侵襲性較低，少見轉(zhuǎn)移。鏡下核分裂像一般＜3個/10個高倍鏡野（HPF），無細胞異型性。

3.4 BML 其是指在具有典型子宮平滑肌瘤病理學特征并存在于子宮外的其他組織器官中的平滑肌腫瘤，具有低度惡性潛能，肺是最常見的轉(zhuǎn)移部位（約占80%），其他轉(zhuǎn)移器官包括心臟、肝臟等[12]。BML大體形態(tài)特征與良性子宮平滑肌瘤相似，鏡下核分裂像＜2個/10個HPF，無明顯壞死及核異型性，呈典型的良性平滑肌瘤表現(xiàn)，孕激素受體和雌激素受體均為陽性[3]。

4 臨床特點

子宮交界性平滑肌瘤臨床表現(xiàn)缺乏特異性，主要與肌瘤的大小、位置及性質(zhì)等有關。STUMP的臨床表現(xiàn)主要為月經(jīng)改變、經(jīng)期延長、經(jīng)量增多等，?？芍仑氀?，腫物較大時可捫及盆腔包塊[13]。BML的臨床癥狀受轉(zhuǎn)移部位影響，其中最常見的轉(zhuǎn)移部位為肺，可有咳嗽、腹圍增加等癥狀，可無明顯咳痰、咳血、胸痛等[3]，大多因肺部結(jié)節(jié)就診發(fā)現(xiàn)，若轉(zhuǎn)移至結(jié)腸、腹膜等，可有排便困難、病灶處輕壓痛等相關癥狀。IVL患者若腫瘤堵塞或壓迫靜脈，可有腹部脹痛、下肢水腫等，部分患者伴有腹水，若腫瘤累及下腔靜脈或心臟，可有間歇性心悸、胸悶等，嚴重者可有呼吸困難及心力衰竭等癥狀[14]。DUL常表現(xiàn)為子宮增大（可達孕20周大?。?，有經(jīng)量增多、不孕等表現(xiàn)[15]。此外，子宮交界性平滑肌瘤還可有下腹包塊、腹部不適、壓迫癥狀等表現(xiàn)，難以與普通子宮肌瘤鑒別。

5 診斷及輔助檢查

子宮交界性平滑肌瘤的臨床癥狀缺乏特異性，根據(jù)病史及體征等較難進行術前診斷，目前確診主要依靠術后病理。因不同病理類型子宮交界性平滑肌瘤手術方式及范圍不同，應結(jié)合病史、臨床癥狀、輔助檢查等警惕該類疾病，結(jié)合術中所見及時行術中冰凍病理檢查，以指導進一步治療方式。

5.1 STUMP 其超聲特點與良性子宮平滑肌瘤相似，缺乏特點，難以與良性子宮平滑肌瘤鑒別，結(jié)合病史及臨床表現(xiàn)，對比增強磁共振成像（MRI）可幫助鑒別STUMP與良性子宮平滑肌瘤[16]。此外，部分STUMP肌瘤內(nèi)部血流信號豐富、回聲不均，需與子宮肉瘤鑒別。

5.2 IVL 部分IVL超聲檢查具有一定特異性，如侵及闊韌帶者可見宮旁占位，侵及下腔靜脈者血管超聲可見充盈缺損等。MRI對子宮肌瘤變性、壞死具有一定特異性，對于需要與子宮肉瘤相鑒別的IVL患者建議完善MRI檢查。此外，對于有子宮肌瘤手術史、有心臟或下腔靜脈受累表現(xiàn)者，可行超聲心動圖或經(jīng)食道超聲檢查明確腫瘤大小及侵及范圍，必要時可完善靜脈造影明確腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移灶。

5.3 DUL 典型DUL超聲特點為彌漫性小肌瘤或肌層彌漫性回聲，甚至幾乎沒有正常肌層，部分特點與子宮肉瘤相似，需注意鑒別。

5.4 BML 計算機斷層掃描（CT）對子宮肌瘤的數(shù)目、位置和大小的判斷具有局限性，但可顯示腫瘤的轉(zhuǎn)移情況，對BML具有重要的診斷價值。部分BML患者因肺部或心臟癥狀就診，應及時完善影像學檢查，警惕BML的發(fā)生，避免誤診。有肺部及盆腔、腹腔轉(zhuǎn)移者CT可見孤立或多發(fā)結(jié)節(jié)、包塊，結(jié)節(jié)大多邊緣清晰、無毛刺；有脊椎轉(zhuǎn)移者可見溶骨性破壞等。

6 治療

目前，子宮交界性平滑肌瘤以手術治療為主，不同病理類型的子宮交界性平滑肌瘤手術方式有所不同，手術方式的選擇尚無統(tǒng)一標準。因子宮交界性平滑肌瘤術前診斷困難，一般依據(jù)術中快速病理結(jié)果并結(jié)合腫瘤大小、患者年齡、有無生育要求等進行術式的選擇及手術范圍的確定，必要時需輔助激素治療，很少需要盆腔放療、化療等。

6.1 手術治療

6.1.1 STUMP 研究發(fā)現(xiàn)，保留子宮的STUMP患者術后很少發(fā)現(xiàn)復發(fā)及轉(zhuǎn)移[17]，因此，有學者認為單純術中發(fā)現(xiàn)STUMP不能作為全子宮切除的依據(jù)，應根據(jù)患者的年齡和生育要求選擇具體術式。此外，有研究發(fā)現(xiàn)STUMP粉碎后腹膜種植可能性大[18]，此外，BML粉碎后也會增加轉(zhuǎn)移和復發(fā)的風險，因此，子宮肌瘤粉碎器應慎重使用。

6.1.2 IVL 其具有雌激素依賴性，有數(shù)據(jù)統(tǒng)計67%～75%復發(fā)的患者保留了卵巢功能，因此，有學者建議45歲以下無生育要求且無子宮外脈管浸潤者應行全子宮切除術[19]；45歲以上或病灶已穿透肌壁達漿膜層、或有子宮外脈管浸潤且無生育要求者可行子宮外腫瘤切除術及全子宮、雙附件切除術，術后可不予激素替代治療；合并妊娠的IVL患者，可嚴密隨訪至足月，待分娩后行手術治療[19]。

6.1.3 DUL 對無生育要求的DUL患者建議行全子宮及雙側(cè)附件切除術，有生育要求且肌瘤凸向?qū)m腔的早期DUL患者可行宮腔鏡下肌瘤電切術聯(lián)合促性腺激素釋放激素激動劑（GnRHa）治療，能夠有效地改善經(jīng)量過多等癥狀，有助于恢復宮腔形態(tài)增加妊娠概率，減少子宮及子宮內(nèi)膜的損傷，降低手術風險，大部分患者術后妊娠結(jié)局良好[20]。

6.1.4 BML 目前，對于BML主要以手術治療為主，術中應盡可能完整地切除腫瘤及轉(zhuǎn)移灶組織，盡量避免使用粉碎器或使用取物袋以避免腫瘤播散，對于腫瘤較大者可行開腹手術，可根據(jù)患者的年齡及生育要求等選擇是否保留卵巢[12]。

6.2 其他治療方法 有觀點認為，對有手術禁忌證、術后病灶殘留或有復發(fā)高危因素的IVL患者，可應用抗雌激素藥物、黃體酮、芳香酶抑制劑或GnRHa等治療，但其療效尚不明確[19]。有研究通過對保留卵巢且術后加用GnRHa、他莫昔芬等激素或化療藥物輔助治療的BML患者進行隨訪發(fā)現(xiàn)，激素治療BML有一定療效[21]。對于不適于手術治療的DUL患者，高強度聚焦超聲（high-intensity focused ultrasound，HIFU）是一種短期內(nèi)保守有效的治療方法[12]。

7 預后

子宮交界性平滑肌瘤一般預后良好，復發(fā)時間長，復發(fā)率較低，大部分有生育要求、保留子宮的患者術后妊娠結(jié)局良好[17]，但有局部或遠處轉(zhuǎn)移者，需警惕術后復發(fā)及腫瘤惡變可能[22]，必要時有二次手術的可能，術后應長期嚴密隨訪，定期行超聲、CT等檢查。

8 結(jié)語

目前，子宮交界性平滑肌瘤的病因尚待進一步探究，因其臨床表現(xiàn)缺乏特點，臨床方面需結(jié)合患者病史、輔助檢查及是否存在患病相關因素等警惕該類疾病的發(fā)生，避免誤診，術中及時行冰凍病理檢查，以決定進一步手術方式。此外，此類疾病手術方式的選擇、輔助藥物治療的效果等方面尚需進一步研究。