張?jiān)綍F， 王進(jìn)忠， 覃小蘭， 李玉明

（1. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣東廣州 510006；2. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，廣東廣州 510120）

秋水仙堿是從蘭科植物秋水仙中提取出的一種化學(xué)物質(zhì)，常用于治療急慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，在抗纖維化、抗腫瘤方面亦具有一定的療效，臨床應(yīng)用廣泛[1]。但秋水仙堿的治療劑量與中毒劑量相近，服藥劑量大于0.5 mg/kg 即可中毒甚至致死，服用劑量大于0.8 mg/kg的患者則100%死于心源性休克[2-3]。秋水仙堿以肝臟為主要代謝器官及毒性靶器官[4]。其在肝臟代謝形成的羥基二秋水仙堿，經(jīng)肝腸循環(huán)反復(fù)刺激胃腸，可引起嚴(yán)重的胃腸道刺激癥狀。同時(shí)，秋水仙堿可與細(xì)胞中的C環(huán)及微管蛋白結(jié)合，抑制紡錘絲形成，阻止有絲分裂進(jìn)程[5]，導(dǎo)致新陳代謝較快的組織器官受到嚴(yán)重的影響。由于缺乏解毒劑及特效治療手段，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)急性秋水仙堿中毒救治成功率較低。中醫(yī)中藥治療藥物中毒方法的歷史記載頗多，現(xiàn)代研究亦證實(shí)中醫(yī)在急性中毒方面有所建樹(shù)[6]。以下擬從扶正祛邪角度探討中醫(yī)中藥救治秋水仙堿中毒的思路。

1 “正邪觀(guān)” 與秋水仙堿中毒

秋水仙堿中毒屬中醫(yī) “藥毒” 范疇?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》的 “正氣存內(nèi)，邪不可干”，高度概括了疾病發(fā)生發(fā)展的 “正邪觀(guān)”[7]。對(duì)于藥物中毒，《素問(wèn)·五常政大論篇》云：“病有久新，方有大小，有毒無(wú)毒，固宜常制矣……無(wú)使過(guò)之，傷其正也”；《普濟(jì)方·中藥毒》曰：“凡中藥毒及一切毒，皆能變亂，與人為害，亦能殺人”?？梢?jiàn)藥物皆有毒性，若過(guò)量服用則成毒邪，損傷正氣而致病。秋水仙堿作為大毒之品，食入人體為邪，戕伐正氣，擾亂氣機(jī)，若處理不當(dāng)，正氣衰敗，則性命危殆?！督饏T要略》 云：“千般疢難，不越三條：一者，經(jīng)絡(luò)受邪，入臟腑，為內(nèi)所因也；二者，四肢九竅，血脈相傳，壅塞不通，為外皮膚所中也……以此詳之，病由都盡”，概述了中醫(yī)病因種類(lèi)及邪正盛衰在疾病發(fā)生與傳變過(guò)程中的重要角色。中醫(yī)整體觀(guān)念與辨證論治可指導(dǎo)急性秋水仙堿中毒的救治。通過(guò)評(píng)估疾病正邪盛衰，把握扶正、祛邪的時(shí)機(jī)與平衡，可為有效救治急性中藥中毒提供理論基礎(chǔ)與實(shí)踐思路[8]。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)根據(jù)服藥時(shí)間，將急性秋水仙堿中毒分為3 個(gè)階段[9]。急性秋水仙堿中毒早期（服藥24 h 內(nèi)），患者的消化系統(tǒng)癥狀最為劇烈，以劇烈腹痛、惡心嘔吐、腹瀉為主；中期（服藥后24 ～72 h）可出現(xiàn)多器官功能障礙[10]，包括不同程度的肝腎損傷、凝血功能障礙、骨髓抑制及心力衰竭，患者于此階段的死亡風(fēng)險(xiǎn)最高[11]；后期（服藥72 h 后）癥狀以白細(xì)胞升高、炎癥、脫發(fā)為主，有文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)中毒后期亦可出現(xiàn)肌膚麻木[12]。

中醫(yī)病因?qū)W里的外因致病傳變特點(diǎn)可較好地詮釋急性秋水仙堿中毒各期的變化。薛生白云：“陽(yáng)明為水谷之海，太陰為濕土之臟，故多陽(yáng)明、太陰受病”。秋水仙堿中毒為經(jīng)飲食入體之邪，外邪未經(jīng)肌表而直入腸腑，并以陽(yáng)明病為首發(fā)癥狀，邪正盛衰消長(zhǎng)亦有著一定的規(guī)律。早期邪正俱盛，相互交爭(zhēng)，故表現(xiàn)為劇烈腹痛、吐瀉等。中期正氣受伐虛損，邪陷入里，可出現(xiàn)浮腫喘促、煩躁不安、神昏譫語(yǔ)，病情危殆。后期正虛邪戀，肌膚不榮，衛(wèi)外不固，可見(jiàn)皮膚瘙癢麻木、毛發(fā)脫落等癥，且易復(fù)感外邪，出現(xiàn)急性炎癥或感染。因此，根據(jù)邪正虛實(shí)特點(diǎn)，各期的治療側(cè)重亦有所不同。

2 扶正祛邪原則指導(dǎo)急性秋水仙堿中毒的分期論治

2. 1早期祛邪為關(guān)鍵急性秋水仙堿中毒的中醫(yī)治療根據(jù)病情進(jìn)展及證候變化而定，早期邪正俱盛，尚可攻伐之時(shí)，急當(dāng)祛邪外出。王文春教授認(rèn)為，藥毒為外邪入里化熱，火毒熾盛，燔灼營(yíng)血，擾亂氣機(jī)，致氣血瘀滯不暢[13]。與多數(shù)中毒患者癥狀類(lèi)似，秋水仙堿中毒早期可出現(xiàn)劇烈腹痛、嘔吐、便秘等氣機(jī)郁滯、陽(yáng)明熱結(jié)之象?！饵S帝內(nèi)經(jīng)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論》 云：“中滿(mǎn)者，瀉之于內(nèi)……其實(shí)者，散而瀉之。” 金代名醫(yī)張子和云：“邪氣加諸身，速攻之可也，速去之可也”。王叔和亦強(qiáng)調(diào) “覺(jué)病須臾，即宜便治……若或差遲，病即傳變，雖欲除治，必難為力”。對(duì)于有形實(shí)邪，早期治療應(yīng)以 “攻下” 為主，以通腑泄熱、逐邪外出為治則，常用承氣類(lèi)方急下存陰，輔以赤芍、丹參等活血化瘀之品。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)早期藥物中毒患者采用的洗胃、血液濾過(guò)等手段，皆以祛除毒性成分為目的，與中醫(yī) “祛邪” 理念相近，但對(duì)于秋水仙堿中毒，其效果尚未得到充分證實(shí)。有體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，活性炭對(duì)秋水仙堿的清除作用較強(qiáng)[14]，因此目前臨床常采用活性炭罐血液灌流進(jìn)行救治。有文獻(xiàn)指出，秋水仙堿為中分子量物質(zhì)，其血漿蛋白結(jié)合率較低[15]，而《急性中毒的診斷與治療專(zhuān)家共識(shí)》[16]認(rèn)為，血液灌流適用于清除高蛋白結(jié)合率、高分子量的毒物。目前對(duì)于血液灌流是否能夠提高秋水仙堿中毒救治的成功率尚存在爭(zhēng)議[17]，仍有待進(jìn)一步探究。

2. 2中期以顧護(hù)正氣為要正氣乃一身之本。在正邪交爭(zhēng)之時(shí)，病情變化轉(zhuǎn)歸與正氣盛衰密切相關(guān)，急性中毒亦如此。若正氣尚存，能抗邪外出，則能順利度過(guò)此期，便于后期的辨治。若正氣衰敗，臨床可見(jiàn)多器官功能衰竭，如出現(xiàn)肝衰竭、心腎綜合征所致的浮腫喘促、煩躁不安、神昏譫語(yǔ)等癥狀。張仲景云：“其人躁無(wú)暫安時(shí)者，此為臟厥”。皆因正不勝邪、陰液耗竭、陽(yáng)無(wú)所附、浮越于外所致。此時(shí)當(dāng)益氣斂陰、回陽(yáng)救逆為要，中藥治療以四逆類(lèi)方為主，根據(jù)具體辨證進(jìn)行處方。重度秋水仙堿中毒中期易出現(xiàn)心源性休克，而參附注射液及聯(lián)合西醫(yī)維持生命體征治療措施如服用血管活性藥、呼吸機(jī)輔助通氣、床旁持續(xù)腎替代治療、體外膜肺氧合治療等，對(duì)提高心源性休克的救治成功率有一定的幫助[18]，可酌情選用。

2. 3標(biāo)本兼治為善后調(diào)養(yǎng)要點(diǎn)秋水仙堿中毒后期由于正氣受伐、余邪未清，病情往往虛實(shí)夾雜，需結(jié)合正邪盛衰情況，隨病情變化做好善后調(diào)養(yǎng)，以防止病情再次惡化。秋水仙堿中毒后期可出現(xiàn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高，與藥物代謝后骨髓抑制作用迅速減弱有關(guān)。由此可能導(dǎo)致機(jī)體的炎癥反應(yīng)，出現(xiàn)惡寒發(fā)熱、局部紅腫疼痛等表現(xiàn)。中醫(yī)認(rèn)為急性中毒后期患者多屬邪去正虧，衛(wèi)表不固。此時(shí)患者易感受外邪，治宜扶正與祛邪并行。

部分服用秋水仙堿者有痛風(fēng)病史。國(guó)醫(yī)大師李振華認(rèn)為，痛風(fēng)反復(fù)發(fā)作多因脾失運(yùn)化、濕濁內(nèi)聚所致[19]。脾胃乃后天之本，氣血生化之源，李東垣云 “內(nèi)傷脾胃，百病由生”，故治療有痛風(fēng)病史的秋水仙堿中毒患者需重視清化濕濁、健運(yùn)中土。對(duì)于服用秋水仙堿治療腫瘤的患者而言，依《圣濟(jì)總錄》 所云：“瘤之為義，留滯而不去也……及郁結(jié)壅塞，則乘虛投隙，瘤所生”，此時(shí)患者本氣不足，受大毒之品攻伐，更需以扶固正氣為要。

綜上，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)急性秋水仙堿中毒目前尚無(wú)特效藥及規(guī)范的治療方案。中醫(yī) “正邪觀(guān)” 可為急性秋水仙堿中毒救治提供理論基礎(chǔ)與治療思路。對(duì)急性秋水仙堿中毒的救治，需結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)診治方案，掌握疾病的進(jìn)展特征，分期論治，根據(jù)患者正邪盛衰變化，把握其中醫(yī)病機(jī)，隨病情變化調(diào)整治療重點(diǎn)。早期盡快祛除毒邪，中后期根據(jù)正氣情況權(quán)衡扶正、祛邪的時(shí)機(jī)與比例，尤以固護(hù)正氣為要。注重善后，能夠在改善各種癥狀的同時(shí)，防止病情進(jìn)一步惡化，可提高急性秋水仙堿中毒的救治率。

3 病案舉例

患者杜某，男，42 歲，既往有痛風(fēng)、高血壓、糖尿病、冠心病等病史，每于痛風(fēng)發(fā)作時(shí)服秋水仙堿片止痛。2019 年6 月23 日17 時(shí)患者口服秋水仙堿片100 片（0.5 mg/片，合計(jì)50.0 mg，約0.6 mg/kg）。接診時(shí)患者神清，倦怠乏力，痛苦面容，訴腹部劇烈絞痛，惡心嘔吐，大便難解。血壓180/113 mmHg， 心 率98 次/分， 呼 吸 頻 率22 次/分，體溫37.0 ℃。急查血常規(guī)：白細(xì)胞（WBC）計(jì)數(shù)：3.88 × 109/L，中性粒細(xì)胞（NEUT）計(jì)數(shù)：2.70 × 109/L，血小板（PLT）計(jì)數(shù)：218 × 109/L。心肌酶譜：肌酸激酶（CK）為223 U/L，肌酸激酶同工酶（CK-MB）為18 U/L。肝功能指標(biāo)的谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）為68 U/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）為35 U/L。急診時(shí)已予控制血壓、護(hù)肝、抑酸護(hù)胃、營(yíng)養(yǎng)心肌等治療。2019 年6 月24 日20 時(shí)轉(zhuǎn)入ICU 進(jìn)一步搶救。轉(zhuǎn)入ICU后予床旁血液灌流（活性炭罐），每日1 次，持續(xù)3 d，同時(shí)予預(yù)防感染、利尿、控制血壓、保護(hù)器官功能、糾正水電解質(zhì)平衡紊亂及補(bǔ)液支持治療。監(jiān)測(cè)結(jié)果提示患者WBC 及PLT 計(jì)數(shù)最低值、心肌酶譜最高值皆于服藥后第3 天出現(xiàn)，其后逐漸恢復(fù)至正常范圍。肝腎功能無(wú)明顯受損。

患者入院時(shí)精神萎靡，以腹痛腹脹、惡心嘔吐、怕熱汗多、口干欲飲、大便秘結(jié)、小便短少為主癥，舌暗，苔黃膩，脈滑數(shù)。中醫(yī)辨證屬邪毒滯留、氣血瘀阻，治以泄熱通腑祛毒、行氣化瘀止痛之法。2019 年6 月25 日予大黃甘草湯加味（甘草30 g，金銀花、白芍各15 g，丹參、防風(fēng)、大黃各10 g），共6劑，每日1劑。服藥后患者腹痛腹脹、惡心嘔吐癥狀緩解，大便溏爛，每日2行，精神亦較前好轉(zhuǎn)。2019年6月30日14時(shí)患者出現(xiàn)胸悶、呼吸困難，予無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣后出現(xiàn)腹脹不適，胃納差，腹部脹滿(mǎn)拒按，脈滑實(shí)，2019年7 月1 日起先后更方為小承氣湯加味（大黃、厚樸、枳殼、苦杏仁、瓜蔞皮、黃芪）2 劑、大承氣湯（酒大黃、 厚樸、 枳實(shí)、 芒硝）1 劑， 每日1 劑，分溫三服（下同）。服藥后患者腹脹感緩解。經(jīng)積極治療，血常規(guī)、心酶、肝腎功能等指標(biāo)未見(jiàn)進(jìn)一步惡化，病情總體穩(wěn)定，于2019年7月3日撤除呼吸機(jī)。后患者以痞滿(mǎn)納呆、大便不爽為主癥，舌淡苔黃膩，脈弦滑，考慮其中土虛寒為本、陽(yáng)明實(shí)熱為標(biāo)，虛實(shí)寒熱錯(cuò)雜，治以溫運(yùn)太陰、通降陽(yáng)明為法，7 月4 日起予白術(shù)厚樸湯合半夏瀉心湯合竹葉石膏湯加減（白術(shù)、黃芩、酒大黃、烏梅、龍骨、牡蠣、炙甘草、厚樸、豆蔻、苦杏仁、桃仁、麥冬、淡竹葉、黃連、生半夏、石膏、藿香、太子參、炒梔子、炮姜、大棗）2 劑。服藥后患者即解溏爛大便11 次，總量多，怕熱汗多、納差均見(jiàn)明顯改善，脈轉(zhuǎn)沉細(xì)，腹脹隱隱，舌淡，苔黃白膩。考慮陽(yáng)明標(biāo)實(shí)已去，太陰本虛凸顯，治以溫運(yùn)太陰、扶正固本為法，7月6 日起予理中湯加味（人參、炮姜、白術(shù)、茯苓、炙甘草、枳實(shí)）5劑，每日1劑。服藥后患者大便通暢，腹脹緩解，苔轉(zhuǎn)薄白。7月11日患者出現(xiàn)惡寒發(fā)熱，熱峰39 ℃，汗出，左足既往痛風(fēng)病灶再發(fā)紅腫熱痛，舌淡，苔薄白，脈浮緩?？紤]太陽(yáng)中風(fēng)表虛、風(fēng)寒濕夾雜痹阻，先后予以桂枝附子湯及柴胡桂枝湯治療1劑。至7月13日患者熱退，證見(jiàn)胃納欠佳、頻繁嘔吐痰涎，舌淡，苔白膩，脈象轉(zhuǎn)濡，辨證屬太陰不運(yùn)、水飲上泛，方選苓桂術(shù)甘湯合小半夏湯（茯苓、生姜、白術(shù)、炙甘草、桂枝、生半夏）5 劑善后治療。7 月17 日患者諸癥改善，予以出院，維持門(mén)診診治。隨訪(fǎng)至今，病情穩(wěn)定，無(wú)反復(fù)。

按：本病案患者痛風(fēng)病史多年，存在中焦不足，太陰虛寒水飲之本，服用過(guò)量秋水仙堿后，早期邪熱積聚于陽(yáng)明，由于及時(shí)通降陽(yáng)明，配合血液灌流祛邪外出，胃腸道癥狀明顯改善，取得了良好的效果。中期配合西醫(yī)支持治療，生命體征漸趨穩(wěn)定。但火熱邪毒耗傷胃陰，加之素體虛寒，正虛邪戀，中期出現(xiàn)疲倦、痞滿(mǎn)、胃納不佳、大便不爽等寒熱錯(cuò)雜之象。此期以白術(shù)厚樸湯健運(yùn)太陰、竹葉石膏湯通降陽(yáng)明，中焦氣機(jī)得以宣暢，上述癥狀均見(jiàn)好轉(zhuǎn)。后期出現(xiàn)惡寒發(fā)熱、局部熱痛，屬風(fēng)寒濕邪襲表之象，先后處方白術(shù)附子湯、桂枝附子湯，均以兼顧扶正、祛邪為目的。而后患者因正氣不足，不能抗邪外出，邪氣自太陽(yáng)傳入少陽(yáng)，經(jīng)柴胡桂枝湯治療后外邪盡去。最后予苓桂術(shù)甘湯合小半夏湯調(diào)其太陰虛寒水飲之本，用藥后患者諸癥好轉(zhuǎn)，病情穩(wěn)定。