秦艷娥 藍(lán)曉步 鐘海利 王艷寧

(1 廣西南寧市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部，南寧市 530022，電子郵箱:qinyane1986@163.com；2 南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，江西省南昌市 330006)

急性腎盂腎炎是由腎盂黏膜和腎實(shí)質(zhì)急性感染所導(dǎo)致的一種常見(jiàn)妊娠期并發(fā)癥，在孕產(chǎn)婦中的發(fā)病率為0.5%～0.8%[1]，如未能及時(shí)、合理地治療，可嚴(yán)重威脅母嬰健康，可能導(dǎo)致母體絨毛膜羊膜炎、貧血甚至膿毒血癥，以及胎兒低體重、早產(chǎn)甚至死產(chǎn)。妊娠期抗菌藥物的選擇既要達(dá)到治愈疾病的目的，又要在最大限度上減少對(duì)胎兒的影響。妊娠期急性腎盂腎炎患者合并有頭孢呋辛過(guò)敏，抗感染藥物的選擇難度將大大增加。本文報(bào)告1例頭孢呋辛過(guò)敏的妊娠合并急性腎盂腎炎患者的治療，分析其抗感染方案的制訂過(guò)程，并探討此類患者更優(yōu)的經(jīng)驗(yàn)性抗感染方案，以及臨床藥師在方案制訂中的作用。

1 病例資料

1.1 臨床資料 患者女性，27歲，身高150 cm，體重67 kg。患者因停經(jīng)36周、腰部痛1 d于2015年12月23日入院?；颊哂?015年12月22日上午無(wú)誘因地出現(xiàn)陰道血性分泌物，合并腰部脹痛，到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，考慮“先兆早產(chǎn)”。行尿常規(guī)檢查提示透明度微渾，尿蛋白2+，白細(xì)胞3+；腎功能檢查提示肌酐120.4 μmol/L，尿酸807 μmol/L；B超檢查提示右腎結(jié)石伴左腎積水，考慮 “急性腎小球腎炎、急性腎盂腎炎？”。給予頭孢呋辛抗感染治療；隨后(具體時(shí)間不詳)孕婦出現(xiàn)皮膚瘙癢，全身大片風(fēng)團(tuán)，立即停用頭孢呋辛并靜脈推注地塞米松10 mg后，瘙癢癥狀緩解。12月23日至我院門(mén)診就診，擬“妊娠合并腰痛查因(先兆早產(chǎn)？急性腎盂腎炎？)”收入產(chǎn)科?；颊呒韧?歲時(shí)患腦膜炎后不能言語(yǔ)，生活部分自理。

入院查體：體溫36.9℃，脈搏 93次/min，呼吸20次/min，血壓128/77 mmHg。專科情況：宮高33 cm，腹圍91 cm，頭先露，淺入盆，偶有宮縮；胎心音136次/min，節(jié)律整齊；骨盆外測(cè)量25 cm-26 cm-20 cm-9 cm；肛查宮口未開(kāi)，先露S-2.雙腎區(qū)叩擊痛。輔助檢查：血常規(guī)提示白細(xì)胞計(jì)數(shù)11.36 ×109/L，中性粒細(xì)胞比例0.881，血紅蛋白 86 g/L；泌尿系統(tǒng)B超提示雙輸尿管上段擴(kuò)張并雙腎積水，右腎多發(fā)結(jié)石。臨床診斷：(1)妊娠合并腰痛查因(先兆早產(chǎn)？急性腎盂腎炎？)；(2)晚期妊娠，孕2產(chǎn)0，孕36周；(3)頭位。

1.2 治療過(guò)程 入院第2天(12月24日)行尿常規(guī)檢查，提示透明度為微渾，白細(xì)胞3+，白細(xì)胞計(jì)數(shù)702個(gè)/μL；C反應(yīng)蛋白3.34 mg/L；血清降鈣素原3.64 ng/mL；腎功能提示肌酐128 μmol/L，尿素11.13 mmol/L，尿酸866 μmol/L。修正診斷為：妊娠合并急性腎盂腎炎。由于患者對(duì)頭孢呋辛過(guò)敏，請(qǐng)臨床藥師會(huì)診，討論是否可再次使用青霉素或頭孢菌素類抗菌藥物治療。臨床藥師建議在做好搶救準(zhǔn)備和密切監(jiān)測(cè)下，可行哌拉西林鈉他唑巴坦皮試或頭孢曲松皮試。主管醫(yī)師采納臨床藥師建議，但患者哌拉西林鈉他唑巴坦和頭孢曲松皮試均為陽(yáng)性。再次請(qǐng)臨床藥師會(huì)診，臨床藥師建議給予氨曲南(1g/次，每隔8 h使用1次)抗感染治療。入院第4天(12月26日)，患者經(jīng)陰道分娩一活男嬰，產(chǎn)后2 h出血1 000 mL。12月26日中段尿培養(yǎng)結(jié)果顯示大腸埃希菌(超廣譜β -內(nèi)酰胺酶陽(yáng)性)感染，對(duì)阿米卡星、頭孢哌酮-舒巴坦、哌拉西林-他唑巴坦、美羅培南敏感，對(duì)氨曲南、頭孢他啶、左氧氟沙星耐藥。再次請(qǐng)臨床藥師會(huì)診，臨床藥師建議根據(jù)藥敏結(jié)果停用氨曲南，改用阿米卡星(0.2 g次，每隔12 h使用1次)抗感染治療，用藥期間暫停哺乳。隨后根據(jù)會(huì)診意見(jiàn)調(diào)整抗感染治療方案，使用阿米卡星抗感染治療7 d后(2016年1月4日)，患者無(wú)腰脹腰痛、腹脹、腹痛；血常規(guī)提示白細(xì)胞計(jì)數(shù)7.69 ×109/L，中性粒細(xì)胞比例0.716，血紅蛋白88 g/L；C反應(yīng)蛋白20 mg/L；尿常規(guī)提示透明度清，白細(xì)胞1+，白細(xì)胞計(jì)數(shù) 100個(gè)/μL；中段尿未培養(yǎng)出細(xì)菌。入院第14天(2016年1月5日)患者治愈出院。

2 討 論

2.1 妊娠合并急性腎盂腎炎患者經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療的藥物選擇 對(duì)于妊娠合并急性腎盂腎炎患者的抗菌藥物選擇，需同時(shí)考慮3個(gè)問(wèn)題：一是能覆蓋常見(jiàn)的病原菌；二是對(duì)胎兒的安全性；三是抗菌藥物需有較高的血藥濃度和尿藥濃度，因?yàn)榧毙阅I盂腎炎屬于上尿路感染，容易合并血液感染[2-3]。妊娠合并急性腎盂腎炎常見(jiàn)的病原菌包括大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、金黃色葡萄球菌、腸球菌、產(chǎn)氣腸桿菌等[1，4]，其中腸桿菌科細(xì)菌檢出率大于70%[4-5]，檢出率最高的為大腸埃希菌。本例患者診斷妊娠合并急性腎盂腎炎明確，結(jié)合以上分析，該患者最可能的致病菌為腸桿菌科細(xì)菌，大腸埃希菌的可能性最大。而該患者對(duì)青霉素類和頭孢菌素類抗生素均過(guò)敏，除這兩類藥物外，可覆蓋腸桿菌科細(xì)菌的藥物還包括部分非典型β-內(nèi)酰胺類(如氨曲南、碳青霉烯類)、磷霉素、呋喃妥因、喹諾酮類、氨基糖苷類、復(fù)方磺胺甲惡唑等[6]。雖然本例患者已處于孕晚期，但考慮到藥物對(duì)胎兒的影響，仍然不推薦使用喹諾酮類和氨基糖苷類抗感染治療[7-8]；考慮到復(fù)方磺胺甲惡唑和呋喃妥因可能引起新生兒溶血性貧血，因此不建議使用這兩個(gè)藥物抗感染治療[9]。氨曲南、碳青霉烯類和磷霉素均可用于妊娠期患者[7-8]。氨曲南和碳青霉烯類均具有較高的血藥濃度和尿藥濃度，可用于急性腎盂腎炎的抗感染治療[2-3]；而磷霉素抗菌譜較廣，對(duì)尿路感染常見(jiàn)致病菌大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、糞腸球菌均有抗菌作用，臨床可用于輕中度尿路感染患者。因此，該患者可選用的抗菌藥物為氨曲南、磷霉素和碳青霉烯類。

氨曲南是單環(huán)β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物，與青霉素類和頭孢類抗菌藥物相比，氨曲南免疫原性較低[10]。Patriarca等[11]研究顯示，45名對(duì)β-內(nèi)酰胺類藥物過(guò)敏或皮試IgE試驗(yàn)陽(yáng)性患者，氨曲南皮試和肌肉注射均能耐受。Adkinson等[12]研究顯示，氨曲南與青霉素抗體/頭孢類的交叉過(guò)敏反應(yīng)≤0.001%。因此，對(duì)于具有β-內(nèi)酰胺類藥物過(guò)敏反應(yīng)的患者，對(duì)氨曲南一般均能耐受[10]。該患者對(duì)頭孢呋辛過(guò)敏，頭孢呋辛與氨曲南側(cè)鏈不同，兩者交叉過(guò)敏的可能性較小。因此，臨床藥師首先建議使用氨曲南抗感染治療。然而，在本病例中，臨床藥師未充分考慮到患者可能是產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(extended spectrum β-lactamase，ESBLs)腸桿菌科細(xì)菌感染，氨曲南可被ESBLs水解，產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌對(duì)氨曲南的耐藥率超過(guò)80%[13]。

腸桿菌科細(xì)菌最常見(jiàn)的耐藥機(jī)制為產(chǎn)ESBLs。產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌的典型特征是對(duì)青霉素類、頭孢菌素類(1～4代)和氨曲南耐藥，而對(duì)頭霉素類、酶抑制劑合劑和碳青霉烯類抗菌藥物敏感。2016年中國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)對(duì)細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)的結(jié)果顯示，產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌檢出率>40%[14]。因此，對(duì)于妊娠合并急性腎盂腎炎的患者，需要評(píng)估患者是否有感染產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌的風(fēng)險(xiǎn)。陳夏容等[15]研究結(jié)果顯示，尿路梗阻性疾病≥3種、入院前3個(gè)月內(nèi)使用抗菌藥物、尿管留置史、貧血、使用第三代頭孢菌素是社區(qū)產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌所致泌尿系感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本例患者入院時(shí)血紅蛋白為86 g/L，呈中度貧血，且伴右腎多發(fā)結(jié)石，因此應(yīng)考慮產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌的可能性大。對(duì)于該患者，筆者認(rèn)為經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療首選方案應(yīng)為碳青霉烯類，次選方案為磷霉素聯(lián)合氨曲南。碳青霉烯類抗菌藥物是產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌感染的首選用藥[16]。碳青霉烯類抗菌藥物屬于β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物，與青霉素類之間的交叉過(guò)敏反應(yīng)率低[17]，但與頭孢菌素交叉過(guò)敏的研究數(shù)據(jù)較少。有研究表明，頭孢菌素與亞胺培南西司他丁的交叉過(guò)敏率約為2%，而與美羅培南約為1%[18]。Kula等[17]研究發(fā)現(xiàn)，12例既往有頭孢菌素過(guò)敏的患者給予碳青霉烯類抗菌藥物治療后，2例患者出現(xiàn)非IgE介導(dǎo)的過(guò)敏反應(yīng)，1例出現(xiàn)可能IgE介導(dǎo)的過(guò)敏反應(yīng)。碳青霉烯類藥物皮膚過(guò)敏試驗(yàn)尚不成熟，對(duì)于頭孢菌素過(guò)敏患者使用碳青霉烯類藥物，初始給藥需緩慢靜滴，密切觀察，給藥前做好搶救準(zhǔn)備。該患者對(duì)頭孢呋辛過(guò)敏，頭孢曲松和哌拉西林他唑巴坦皮試陽(yáng)性，可在做好搶救準(zhǔn)備與密切觀察下，緩慢靜滴碳青霉烯類藥物抗感染治療。磷霉素的抗菌機(jī)制是干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，對(duì)革蘭陽(yáng)性和革蘭陰性需氧菌具廣譜抗菌作用。注射用磷霉素鈉可用于治療敏感菌所致的輕中度呼吸道感染、尿路感染和皮膚軟組織感染等。磷霉素對(duì)于產(chǎn)ESBLs的腸桿菌科細(xì)菌有良好的抗菌活性。研究顯示，磷霉素對(duì)產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌的敏感率為76.4%～96.8%[13，19]。對(duì)于產(chǎn)ESBLs的大腸埃希菌，磷霉素氨丁三醇和氨曲南的體外聯(lián)合藥敏結(jié)果顯示40.7%具有協(xié)同作用，55.6%具有相加作用[20]。因此，筆者認(rèn)為磷霉素聯(lián)合氨曲南可以作為本研究患者的次選抗感染方案。

2.2 頭孢呋辛過(guò)敏患者的青霉素類或其他頭孢菌素類抗菌藥物的選擇 過(guò)敏反應(yīng)按照發(fā)生時(shí)間分為速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)和遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)，而藥物皮試只能預(yù)測(cè)速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)。頭孢類藥物發(fā)生速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)的抗原決定簇主要為7位的側(cè)鏈R1，β內(nèi)酰胺環(huán)及其裂解產(chǎn)物和3位的側(cè)鏈R2少見(jiàn)；頭孢菌素間的交叉過(guò)敏反應(yīng)同樣是由相同或相似的側(cè)鏈引起，在頭孢菌素降解過(guò)程中，保留較多結(jié)構(gòu)的R1側(cè)鏈成為交叉過(guò)敏反應(yīng)的主要因素。當(dāng)患者對(duì)一種頭孢菌素過(guò)敏時(shí)，?？砂踩褂昧硪环N不同R1側(cè)鏈的頭孢菌素[10，18，21]。雖然頭孢類皮試符合率<30%，皮試液濃度和皮試方法未統(tǒng)一，但對(duì)于有頭孢類過(guò)敏史患者，仍然推薦在使用另外一種頭孢類藥物時(shí)進(jìn)行皮試[10]。

β-內(nèi)酰胺類藥物之間的交叉過(guò)敏反應(yīng)不僅僅是可以通過(guò)β-內(nèi)酰胺環(huán)，還可以通過(guò)側(cè)鏈同源性。有學(xué)者認(rèn)為，青霉素類藥物與頭孢類藥物交叉過(guò)敏反應(yīng)起主導(dǎo)作用的是相似的側(cè)鏈，而不是β-內(nèi)酰胺環(huán)[22-24]。一項(xiàng)納入98例對(duì)頭孢類藥物過(guò)敏患者的研究結(jié)果顯示，有2%的患者青霉素皮試陽(yáng)性；具有相同側(cè)鏈的頭孢類使得與青霉素類的交叉過(guò)敏反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)增加了3倍[18]。另有研究表明，一代頭孢菌素(主要是頭孢噻吩和頭孢噻啶)與青霉素的交叉過(guò)敏比例達(dá)到10%，而二代和三代頭孢菌素與青霉素的交叉過(guò)敏比例不足2%[10，24]。因此，有頭孢類過(guò)敏史患者使用青霉素類藥物時(shí)，須先行青霉素皮試。

本例患者對(duì)頭孢呋辛過(guò)敏，主要表現(xiàn)為皮疹、風(fēng)團(tuán)，為遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)。由于頭孢呋辛為二代頭孢類藥物，與青霉素類藥物交叉過(guò)敏較少，且頭孢呋辛與頭孢曲松的R1側(cè)鏈不同。因此，臨床藥師建議在做好搶救準(zhǔn)備和密切監(jiān)測(cè)下，可用頭孢曲松或者哌拉西林他唑巴坦皮試，若皮試陰性，可使用其中一種藥物抗感染治療。但該患者處于妊娠期，且不能言語(yǔ)，因此在皮試過(guò)程中需要密切監(jiān)測(cè)患者生命征，并行胎心監(jiān)測(cè)，密切關(guān)注患者皮試部位的情況。而該患者頭孢曲松和哌拉西林他唑巴坦皮試均為陽(yáng)性，因此未采用這兩種藥物治療。

2.3 臨床藥師在制定抗感染方案中的作用 抗菌藥物的合理選用是妊娠合并急性腎盂腎炎患者治療成功的重要環(huán)節(jié)之一。妊娠合并急性腎盂腎炎患者抗感染藥物的選擇恰當(dāng)與否，直接關(guān)乎母嬰健康。本例患者對(duì)頭孢呋辛過(guò)敏，臨床藥師發(fā)揮專業(yè)優(yōu)勢(shì)，根據(jù)頭孢類抗菌藥物的過(guò)敏機(jī)制，青霉素類與頭孢菌素類抗菌藥物之間的交叉過(guò)敏反應(yīng)原理及概率，急性腎盂腎炎常見(jiàn)致病菌及耐藥性等專業(yè)知識(shí)，協(xié)助臨床醫(yī)師制定抗感染方案，促進(jìn)臨床合理用藥。