石潔君 錢國清 楊乃彬 李國祥

寧波市第一醫(yī)院感染科315000

伏立康唑(C16H14N5OF3)是一種新型三唑類抗真菌藥,其具有廣譜、強(qiáng)效、耐受性較好等優(yōu)點,作為氟康唑的衍生物,它用氟嘧啶基取代了氟康唑的三唑環(huán)部分,并增加了一個甲基。結(jié)構(gòu)上的改變使得伏立康唑能高度選擇性抑制多種真菌細(xì)胞膜的麥角甾醇的生物合成,比氟康唑抗菌譜更廣,殺菌效力更強(qiáng),其可殺傷包括曲霉菌在內(nèi)的多種真菌。此外,伏立康唑還能調(diào)節(jié)免疫,誘導(dǎo)單核細(xì)胞內(nèi)的Toll樣受體2、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、核因子κB的表達(dá)[1]。因此,伏立康唑在臨床中應(yīng)用廣泛,現(xiàn)將就其藥理作用、基礎(chǔ)研究及其在隱球菌感染中的治療作如下綜述。

1 伏立康唑的藥理作用

伏立康唑主要由肝微粒體中細(xì)胞色素P450異構(gòu)酶CYP2C19、CYP2C9及CYP3A4催化通過氟嘧啶環(huán)的N-氧化、氟嘧啶的羥基化和甲基羥基化途徑來代謝清除[2]。同時,它又是CYP2C19和CYP2C9的強(qiáng)抑制劑,CYP3A4的中度抑制劑,故其可影響很多經(jīng)肝藥酶代謝的其他藥物在體內(nèi)的代謝[3],適當(dāng)?shù)卣{(diào)整藥物劑量、監(jiān)測血藥濃度及不良反應(yīng)便顯得尤為重要。伏立康唑具有較短的抗生素后效應(yīng)[4],其半衰期隨血漿濃度而變,在標(biāo)準(zhǔn)劑量給藥下其半衰期平均為6 h,為達(dá)到有效血藥濃度,一般需要每日2次給藥。其可口服或注射給藥,口服吸收快而完全,且不受胃內(nèi)酸堿度影響,生物利用度超過其他三唑類抗真菌藥(>85%～90%),給藥后1～2 h便可迅速達(dá)到較高的血藥濃度[1]。不管通過哪種途徑給藥,給藥48 h后伏立康唑幾乎可以清除殆盡,僅剩下不到5%的原型藥物經(jīng)腎排出[1]。伏立康唑的藥代動力學(xué)有較大的變異性,尤其是CYP2C19基因多態(tài)性對于伏立康唑的藥代動力學(xué)具有重要影響,據(jù)統(tǒng)計,約1/5的亞洲人屬于伏立康唑慢代謝型[5-6]。伏立康唑的治療窗較窄,血藥濃度過高容易誘發(fā)不良反應(yīng),而過低則會影響療效[1],所以監(jiān)測血藥濃度對于藥物治療的有效性至關(guān)重要。伏立康唑親脂性優(yōu)于氟康唑,且其缺乏外排性轉(zhuǎn)運(yùn)體,這就決定了它的組織分布容積將明顯高于后者,而耐藥性卻更低[7]。

體外藥敏試驗表明伏立康唑?qū)π滦碗[球菌體外活性良好。相比于其他抗隱球菌藥,諸如:氟胞嘧啶、氟康唑、伊曲康唑、泊沙康唑,伏立康唑的最小抑菌濃度(minimal inhibit concentration,MIC)值最低[8]。事實上,伏立康唑?qū)Ω髦觌[球菌的MIC值均很低,動物實驗表明相對低劑量(10 mg·kg-1·d-1或40 mg·kg-1·d-1)的伏立康唑即能減少肺及腦內(nèi)隱球菌負(fù)荷,且顯著延長生存期,而高劑量(60 mg·kg-1·d-1)則可完全清除兩個臟器內(nèi)的隱球菌A株(FMR 8398)[9]。

2 伏立康唑治療隱球菌感染基礎(chǔ)研究

隱球菌屬于非發(fā)酵型真菌,生長過程中需要氧氣[10],可想而知,肺內(nèi)的富氧環(huán)境為隱球菌的生長提供了優(yōu)越的生長條件,在感染過程中,它的芽生孢子被肺巨噬細(xì)胞所吞噬,使得它們可以在胞內(nèi)存活并增強(qiáng)其對氧化應(yīng)激的耐受性以利于進(jìn)一步侵襲和播散[11-12]。漆酶被認(rèn)為是隱球菌的毒力因子之一,其可將兒茶酚胺轉(zhuǎn)化為有毒的奎寧[13]。在酚類物質(zhì)存在時,漆酶可以催化色素的多聚化,促進(jìn)黑素的合成[14]。漆酶活性與隱球菌在巨噬細(xì)胞中或腦脊液中的存活率呈正相關(guān)[15],研究表明隱球菌對中樞的特異性感染與大腦內(nèi)含有的高濃度的漆酶活性相關(guān)前體物質(zhì)有關(guān),包括去甲腎上腺素、3,4-二羥基苯乙酸、高香草酸、5-羥基吲哚乙酸、5-羥色胺和多巴胺等[16]。所以,隱球菌性腦膜炎好發(fā)于富含兒茶酚胺類物質(zhì)的腦區(qū),諸如紋狀體(蒼白球、殼核和尾狀核)、中腦黑質(zhì)區(qū)域、丘腦、小腦和淺表大腦皮質(zhì)[17-20]。NO生成的減少被認(rèn)為是隱球菌能夠在少突膠質(zhì)細(xì)胞中存活的主要原因[21],而星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的NO有助于抑制隱球菌的生長[22]。隱球菌的莢膜多糖可以抗吞噬作用和抑制免疫反應(yīng),而它產(chǎn)生的黑素更是對其具有多重保護(hù)作用。在結(jié)構(gòu)上,黑素是由多個穩(wěn)定的有機(jī)自由基組成的帶電的聚陰離子分子[23]。在體外,黑素可以降低環(huán)境中的細(xì)胞壁水解酶對隱球菌的降解作用[24]、吸收電磁波減少光線帶來的真菌損傷[25],在體內(nèi),隱球菌可以利用人體的左旋多巴等黑素化底物經(jīng)過細(xì)胞表面的漆酶氧化導(dǎo)致黑素縮聚從而誘導(dǎo)黑素化的產(chǎn)生[26]。黑素化的隱球菌細(xì)胞膜表面的電荷發(fā)生改變,達(dá)到抑制吞噬的作用[27]。當(dāng)抗真菌藥物存在時,黑素可以通過結(jié)合兩性霉素B和卡泊芬凈來削弱它們的抗隱球菌作用,但黑素與氟康唑、伊曲康唑等唑類抗真菌藥物共孵育時卻無損于它們的抗菌效力[28]。

van Duin等[29]研究發(fā)現(xiàn)伏立康唑可以顯著縮小隱球菌細(xì)胞體積和莢膜體積,且不會增加隱球菌莢膜脂多糖的釋放;伏立康唑還可以抑制隱球菌的黑素化[30],且伏立康唑安全性較高,可用于腎損傷患者[1]。此外,伏立康唑可抑制某些酵母和絲狀真菌中的24-亞甲基二氫甾醇去甲基化,部分解釋了其對耐氟康唑真菌有效的內(nèi)在機(jī)制[31]。在隱球菌治療實踐中發(fā)現(xiàn)氟康唑與伏立康唑之間的交叉耐藥率明顯少于氟康唑與伊曲康唑之間的交叉耐藥率[32]。

3 伏立康唑在隱球菌感染中的作用

3.1 伏立康唑治療中樞隱球菌感染 據(jù)估計,每年約有一百萬人會患上隱球菌性腦膜腦炎[33],氟康唑通過血腦屏障能力較強(qiáng),但兩性霉素B和伊曲康唑中樞滲透性較差,這在一定程度上限制了它們對于隱球菌性腦膜炎的治療。伏立康唑與氟康唑結(jié)構(gòu)相近,即使不存在顱內(nèi)感染的情況下,伏立康唑也具有良好的中樞濃度(>50%的血藥濃度)[1]。但顱內(nèi)感染后血腦屏障完整性的破壞可進(jìn)一步增強(qiáng)伏立康唑的中樞滲透性,動物實驗表明,在隱球菌性腦膜炎中,伏立康唑到達(dá)受感染組織內(nèi)的藥物濃度遠(yuǎn)高于它治療隱球菌性腦膜炎的MIC值(0.03～0.5 mg/L)[34]。

諸多臨床研究表明伏立康唑?qū)θ梭w中樞隱球菌感染安全、有效。Loyse等[35]實施的一項隨機(jī)對照臨床試驗表明伏立康唑用于治療人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)相關(guān)性隱球菌性腦膜炎其早期殺菌活性絲毫不遜色于氟胞嘧啶及氟康唑,4個治療組間腦脊液樣本中隱球菌的清除率無顯著差異。另有研究者對55例隱球菌性腦膜炎患者進(jìn)行前瞻性對列研究,發(fā)現(xiàn)伏立康唑單藥治療組的總體應(yīng)答率(100%)顯著高于兩性霉素B聯(lián)合氟康唑組(67.9%)和兩性霉素B聯(lián)合氟胞嘧啶組(27.3%),伏立康唑單藥治療組的失敗率為0,明顯低于另外2組[36]。

對標(biāo)準(zhǔn)治療方案低應(yīng)答甚至無應(yīng)答往往是臨床實踐中最常見也最無奈的換藥動機(jī)。Perfect等[37]早期的臨床藥物試驗表明,伏立康唑治療難治性隱球菌病全身的有效應(yīng)答率高達(dá)39%,90 d預(yù)計存活率為94.4%。Gamaletsou等[38]報道了2例標(biāo)準(zhǔn)治療方案無效的HIV相關(guān)性隱球菌性腦膜炎患者,使用伏立康唑聯(lián)合兩性霉素B脂質(zhì)體和重組干擾素補(bǔ)救治療后成功治愈?？梢?伏立康唑與標(biāo)準(zhǔn)治療方案所用藥物交叉耐藥率低,可作為耐藥的隱球菌感染的補(bǔ)救治療藥物。

顱內(nèi)隱球菌感染不僅可導(dǎo)致隱球菌性腦膜炎,也可出現(xiàn)罕見的中樞隱球菌瘤,容易被誤診為顱內(nèi)腫瘤[39-41],確診后治療也很棘手,因病灶存在于中樞組織中,抗菌藥難以在感染局部達(dá)到有效殺菌濃度,且不似肺膿腫易液化可引流,對于病灶位置淺表容易手術(shù)切除者多建議手術(shù)切除治療[42],但多數(shù)中樞隱球菌瘤位置并不利于手術(shù)治療[43]。美國感染病學(xué)會隱球菌病治療指南(2010年更新版)對于中樞隱球菌瘤藥物治療方案主要推薦延長標(biāo)準(zhǔn)治療療程,但推薦等級僅為B-Ⅲ級[42],可見兩性霉素B、氟胞嘧啶、兩性霉素B脂質(zhì)體及其復(fù)合物等傳統(tǒng)的抗隱球菌藥物對于治療中樞隱球菌瘤的臨床療效尚存在一定的不確定性及驗證空間;但有少數(shù)個案報道兩性霉素B聯(lián)合伏立康唑能成功治愈中樞隱球菌瘤[44],甚至伏立康唑單藥長程治療對具有腎功能受損、HIV陰性、耐氟康唑的中樞隱球菌瘤患者仍安全有效[45]。

3.2 伏立康唑治療肺部隱球菌感染 格特隱球菌是導(dǎo)致隱球菌肺部感染最常見的變種[46-48],其在免疫缺陷人群中甚至可導(dǎo)致致死性的肺部感染[49]。氟康唑治療肺部隱球菌感染效果明顯[35],但對于難治性肺部隱球菌病效果不佳甚至無效。

動物實驗表明高劑量(1.5 mg·kg-1·d-1)兩性霉素B和低劑量(20.0 mg·kg-1·d-1)伏立康唑治療重癥聯(lián)合免疫缺陷小鼠隱球菌感染均可以顯著增加肺內(nèi)炎癥因子的釋放[50],尤其是對肺部新型隱球菌感染具有保護(hù)作用的TNF-α[51]和IL-6[52],從而限制感染灶內(nèi)的致病菌增殖,延長實驗小鼠的生存時間[50]。且伏立康唑單藥或聯(lián)合使用均可有效減少受感染肺組織內(nèi)分離出的血清A型隱球菌菌株含量,且該殺菌效力呈劑量相關(guān)性[53]。Ye等[54]報道了一例紫癜腎炎長期使用免疫抑制劑后繼發(fā)肺部隱球菌感染,在使用了伊曲康唑、氟康唑、5-氟胞嘧啶、兩性霉素B脂質(zhì)體等抗真菌藥物治療后依舊收效甚微,繼而使用伏立康唑治療16個月后肺部病灶明顯消退,表明對于難治性肺部隱球菌感染患者使用伏立康唑治療有望取得良好的療效。

3.3 伏立康唑治療隱球菌性眼內(nèi)炎 隱球菌性眼內(nèi)炎是一種罕見的真菌性眼炎,往往繼發(fā)于全身播散性隱球菌病,如不及時干預(yù),病情進(jìn)展可導(dǎo)致視力缺失,但目前尚缺乏標(biāo)準(zhǔn)化治療。常規(guī)的兩性霉素B或氟胞嘧啶治療失敗及復(fù)發(fā)率高達(dá)33%[55]。伏立康唑較傳統(tǒng)抗隱球菌藥具有明顯增強(qiáng)的血眼屏障穿透性,即便全身給藥到達(dá)玻璃體內(nèi)的濃度尚可高達(dá)血藥濃度的40%[1]。且其安全性較高,即便治療濃度高達(dá)250 mg/L也不會表現(xiàn)出明顯的不良反應(yīng)[56],有望成為隱球菌性眼內(nèi)炎的一線治療藥物。有一例內(nèi)源性隱球菌感染性眼炎患者,經(jīng)兩周的玻璃體內(nèi)注射兩性霉素B(5 mg/kg)治療后,穿刺液中隱球菌檢測依舊持續(xù)陽性,隨后采用口服伏立康唑200 mg每日2次(首劑加倍),持續(xù)4個月后,患者視力逐漸恢復(fù),病原菌被徹底清除,視網(wǎng)膜損傷亦得到控制[55]。

3.4 伏立康唑治療隱球菌性腹膜炎 真菌性腹膜炎是長期腹透治療的嚴(yán)重并發(fā)癥之一,其病死率可高達(dá)25%[57],一旦確診就要停止置管并加以針對性地抗真菌治療。在隱球菌感染引起的真菌性腹膜炎中最常見的致病菌為新型隱球菌,但近年來,隱球菌的其他變種導(dǎo)致的腹膜炎病例被越來越多地報道出來并得到關(guān)注[58-59]。日本學(xué)者在2014年發(fā)表的1例關(guān)于羅倫特隱球菌感染引起腹透患者真菌性腹膜炎的個案中,通過拔除腹透管并基于藥敏試驗使用伏立康唑抗感染3個月后,患者的腹腔感染被成功控制[60]。

綜上所述,伏立康唑?qū)τ谌矶嗖课坏碾[球菌感染均具有強(qiáng)大的殺菌活性,且其安全性高,耐受性好,與其他抗真菌藥間交叉耐藥率低,有望成為耐藥隱球菌感染的首選用藥。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突