牛慶慧 邊城

患者,男，50歲，體質(zhì)量62 kg，2017年4月4日因間斷鼻衄、牙齦出血就診于我院。肝炎全套：丙肝抗體12.80S/CO。HCV RNA測定：5.00E+006 IU/mL，進(jìn)一步查丙肝基因型:3b亞型。肝功能示谷丙轉(zhuǎn)氨酶66 U/L,谷草轉(zhuǎn)氨酶57 U/L,腎功能示尿素氮7.05 mmol/L,肌酐38 μmol/L。血常規(guī)示白細(xì)胞2.41×109/L，血紅蛋白132 g/L,血小板40×109/L。上腹部增強(qiáng)CT:肝硬化、脾大，肝右前葉斑片狀異常強(qiáng)化密度影，膽囊炎可能性大。給予保肝抗炎及升白細(xì)胞升血小板治療后出院。出院后建議口服索磷布韋400 mg qd+達(dá)卡他韋60 mg qd+利巴韋林1 000 mgqd抗病毒治療，患者自行將利巴韋林減至每天500 mg,治療4周后復(fù)查HCV RNA<15 IU/mL，肝腎功基本正常，血常規(guī)示白細(xì)胞2.92×109/L，血紅蛋白131 g/L,血小板41×109/L。治療12周復(fù)查丙肝RNA<15 IU/mL，肝腎功能正常，血常規(guī)示白細(xì)胞2.56×109/L，血紅蛋白139 g/L,血小板46×109/L。治療24周復(fù)查丙肝RNA<15 IU/ml肝腎功能正常，血常規(guī)示白細(xì)胞2.51×109/L，血紅蛋白125 g/L,血小板30×109/L。2018年1月10日治療結(jié)束后12周再次于我院復(fù)查HCV RNA 6.76×102IU/ml,肝功:谷丙轉(zhuǎn)氨酶 41.00 U/L,谷草轉(zhuǎn)氨酶 28.00 U/L,白蛋白 37.15 g/L,谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶 86.00 U/L,總膽紅素 25.54 μmol/L，查耐藥檢測，顯示L31M+A30K 對NS5A抑制劑耐藥?？紤]丙肝復(fù)發(fā)，入住我科。入院后完善輔助檢查：甲胎蛋白10.22 ng/ml。血凝常規(guī):PT百分活度度57.00%。血常規(guī):白細(xì)胞計數(shù)1.76×109/L,中性粒細(xì)胞計數(shù)0.71×109/L,血小板計數(shù)24.00×109/L。上腹部MR動態(tài)增強(qiáng)+單臟器薄層掃描：肝硬化、脾大，肝左內(nèi)葉異常信號結(jié)節(jié)影，發(fā)育不良結(jié)節(jié)可能性大，膽囊炎可能性大。給予患者瑞白升白治療，巨和粒升血小板、還原型谷胱甘肽保肝、喜美欣退黃等對癥治療，并于2018-01-19出院。患者出院后繼續(xù)口服升白升血小板藥物治療，自服保肝藥，2018-04-04因血常規(guī)提示血小板低再次入住我科，給予升血小板、升白治療后復(fù)查血常規(guī)示血小板82×109/L，白細(xì)胞正常，給予患者改用丙通沙(索磷布韋400mg+維帕他韋100 mg )qd+利巴韋林1 000 mg qd治療。治療4周后復(fù)查HCV RNA<15 IU/mL，肝腎功正常，血常規(guī)示血小板85×109/L，白細(xì)胞正常；治療12周復(fù)查HCV RNA<15 IU/mL，肝腎功正常，血常規(guī)示血小板95×109/L，白細(xì)胞正常；治療24周復(fù)查HCV RNA<15 IU/mL，肝腎功正常，血常規(guī)示血小板105×109/L，白細(xì)胞正常；治療結(jié)束后12周，復(fù)查HCV RNA<15 IU/mL，肝腎功正常，血常規(guī)示血小板109×109/L，白細(xì)胞正常，達(dá)到持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答。

討論HCV感染是慢性肝病的主要原因之一，目前全世界約有1.85億人感染HCV,其中60%～85%的HCV感染者發(fā)展為慢性丙型肝炎[1]，其中基因3型HCV更易導(dǎo)致肝硬化、肝細(xì)胞癌[2]?；?型丙型肝炎病毒感染在歐洲、拉丁美洲及南亞更為多見[3]，在我國，基因3型丙型肝炎病毒感染主要分布在香港、澳門等南部地區(qū)，大約占丙肝病毒感染的27%。目前DAA對于初治和經(jīng)治基因3型HCV感染的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答比率(SVR)率均比較低，而且在患有肝硬化的基因3型丙肝病毒感染患者中SVR率更低。有研究顯示基因3型丙肝病毒感染的低SVR率與其更容易引起肝細(xì)胞的脂肪變性和肝纖維化有關(guān)[4]，另有研究顯示Y93H在丙肝病毒基因序列中的高表達(dá)與低SVR率有關(guān)[5-6]。有研究報道曾應(yīng)用三倍劑量的達(dá)卡他韋來治療達(dá)到24周SVR[7]。我國唐紅研究團(tuán)隊提出基于索磷布韋治療基因3型丙肝肝硬化患者具有較好的療效[8]。

本例為基因3b型丙型肝炎肝硬化患者，初治時因血常規(guī)異常，摒棄了PegIFNα治療方案，采用無干擾素的DAA治療方案，由于當(dāng)時索磷布韋+維帕他韋原研藥在國內(nèi)尚未上市，而仿制藥的臨床使用存在爭議，所以初期給予索磷布韋400 mg qd+達(dá)卡他韋60 mg qd+利巴韋林1 000 mg qd抗病毒治療24周，患者服藥期間自行將利巴韋林減量，治療后4周、12周和24周(治療結(jié)束時)HCV RNA<15 IU/mL,取得了完全病毒學(xué)應(yīng)答。但治療結(jié)束12周后HCV RNA 6.76×102IU/ml，提示丙肝復(fù)發(fā)。同時行HCV耐藥檢測，顯示耐藥，因患者血常規(guī)示白細(xì)胞和血小板較低，給予升白升血小板等對癥治療，重新選擇治療方案。目前基于基因3型丙肝病毒感染的治療方案主要有五種：聚乙二醇干擾素+利巴韋林；聚乙二醇干擾素+利巴韋林+索磷布韋；索磷布韋+利巴韋林；達(dá)卡他韋+索磷布韋±利巴韋林；索磷布韋+維帕他韋+利巴韋林。考慮到藥物的可及性，我們決定給予患者丙通沙(索磷布韋400 mg+維帕他韋100 mg)qd+利巴韋林1 000 mgqd治療,療程24周。治療結(jié)束后12周HCV RNA不可測(<15 IU/mL)，實現(xiàn)了持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答。分析本例患者初始治療失敗原因有以下幾個方面：患者為基因3b型HCV感染，目前在DAA治療領(lǐng)域為最難治的一種基因型，且合并有肝硬化，存在耐藥變異，同時患者治療期間自行減量利巴韋林，劑量不足，造成復(fù)發(fā)。提示我們在丙肝治療中，利巴韋林的劑量和療程可能與復(fù)發(fā)密切相關(guān)，足量、足療程的利巴韋林至關(guān)重要。

目前，雖然基因3型丙肝肝炎患者的DAA治療是一個世界難題，但DAA藥物的出現(xiàn)為許多基因3型慢性丙型肝炎患者提供了一種可以不含干擾素且耐受良好的較為有效的全口服方案，隨著泛基因型的DAA藥物的持續(xù)發(fā)展與應(yīng)用，我們相信會為基因3型HCV感染患者提供有效的治療選擇。