張文浩，步懷恩，王泓午

（天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 301617）

試驗設(shè)計是通過試驗對象施加干預(yù)措施，進(jìn)而以試驗對象的效應(yīng)來評價干預(yù)措施的效果。試驗設(shè)計是試驗過程的依據(jù)，是試驗數(shù)據(jù)處理的前提，是保證科學(xué)研究質(zhì)量的重要措施。中醫(yī)臨床研究需要良好的設(shè)計來保證研究質(zhì)量。區(qū)組設(shè)計是常用的試驗設(shè)計之一。區(qū)組設(shè)計指先將研究對象按照某些重要的非研究因素相同或相近的原則分成若干區(qū)組，再將每個區(qū)組內(nèi)的研究對象隨機(jī)分配到各處理組中的設(shè)計方案。通過區(qū)組化的方法可以減少試驗誤差，提高試驗精度。為了解中國中醫(yī)臨床研究中區(qū)組設(shè)計的應(yīng)用情況，對國內(nèi)公開發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行分析，以探索中醫(yī)臨床研究中區(qū)組設(shè)計的應(yīng)用現(xiàn)狀。

1 資料與方法

1.1 資料來源與檢索結(jié)果 電子檢索中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫，檢索時間為建庫以來至2017 年12 月，檢索詞為“區(qū)組設(shè)計”，在主題內(nèi)進(jìn)行檢索。下載并閱讀題錄，排除與區(qū)組設(shè)計不相關(guān)的文獻(xiàn)，兩名評價者獨立檢索研究資料，協(xié)商解決不一致的意見。檢索萬方數(shù)據(jù)庫，獲得4 539 篇文獻(xiàn)，檢索中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫，獲得1 012 篇文獻(xiàn)，檢索維普數(shù)據(jù)庫獲得577 篇文獻(xiàn)，對檢索到的文獻(xiàn)進(jìn)行合并后去除重復(fù)和不相關(guān)文獻(xiàn)后獲得最終用于研究的文獻(xiàn)4 806 篇，閱讀相關(guān)題錄確定與中醫(yī)臨床研究相關(guān)的文獻(xiàn)87 篇。

1.2 分析方法 采用SPSS 20.0 建立數(shù)據(jù)庫，對納入文獻(xiàn)的年發(fā)文量、文獻(xiàn)類型、文獻(xiàn)來源期刊、關(guān)鍵詞及學(xué)科等進(jìn)行計量學(xué)分析，計數(shù)資料采用構(gòu)成比進(jìn)行描述。

2 結(jié)果

2.1 中醫(yī)臨床研究中區(qū)組設(shè)計文獻(xiàn)的時間趨勢 中醫(yī)臨床研究中最早關(guān)于區(qū)組設(shè)計應(yīng)用的文獻(xiàn)出現(xiàn)在1999 年，之后相關(guān)文獻(xiàn)的年發(fā)文量呈折線式上升，在2012 年發(fā)文量達(dá)到最多有16 篇，占到目前區(qū)組設(shè)計發(fā)文量的17.98%，之后在中醫(yī)臨床應(yīng)用中的相關(guān)文獻(xiàn)年發(fā)文量有所下降，2013—2017 年基本持平6～7 篇文獻(xiàn)/年，時間趨勢見圖1。

圖1 中醫(yī)臨床研究中區(qū)組設(shè)計文獻(xiàn)年發(fā)文量趨勢圖

2.2 中醫(yī)臨床研究中區(qū)組設(shè)計的文獻(xiàn)類型 已發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)中，會議論文6 篇，占比6.90%；學(xué)位論文19 篇，占比21.84%；期刊文章62 篇，占到71.26%。發(fā)表學(xué)位論文的學(xué)校，廣西中醫(yī)藥大學(xué)7 篇學(xué)位論文、河北醫(yī)科大學(xué)2 篇，南京中醫(yī)藥大學(xué)、北京中醫(yī)藥大學(xué)、上海中醫(yī)藥大學(xué)、山東中醫(yī)藥大學(xué)分別2 篇，湖北中醫(yī)藥大學(xué)、廣州中醫(yī)藥大學(xué)分別有1 篇學(xué)位論文。

2.3 中醫(yī)臨床研究中區(qū)組設(shè)計文獻(xiàn)的來源期刊分布 發(fā)表關(guān)于區(qū)組設(shè)計文獻(xiàn)的期刊共有45 種。在期刊論文中，載文量僅為1 篇的期刊有35 種，占到77.78%，期刊構(gòu)成見表1。中華中醫(yī)藥雜志發(fā)表4 篇期刊論文，載文量最多，載文量前五的期刊分別是中華中醫(yī)藥雜志、世界中西醫(yī)結(jié)合雜志、中醫(yī)藥學(xué)報、中華中醫(yī)藥學(xué)刊、中華中西醫(yī)結(jié)合雜志，載文量分別為4、3、3、3、3 篇，具體期刊及載文量見表2。

表1 中醫(yī)臨床研究中區(qū)組設(shè)計文獻(xiàn)來源期刊載文量及構(gòu)成比

2.4 中醫(yī)臨床研究中區(qū)組設(shè)計文獻(xiàn)關(guān)鍵詞分析 對中醫(yī)臨床研究領(lǐng)域的區(qū)組設(shè)計文獻(xiàn)進(jìn)行關(guān)鍵詞分析。出現(xiàn)頻次最高的關(guān)鍵詞為臨床療效，共有9 篇文獻(xiàn)的關(guān)鍵詞包含臨床療效，出現(xiàn)頻次排名前5 的關(guān)鍵詞依次是臨床研究、中風(fēng)、臨床觀察、原發(fā)性痛經(jīng)，分別包含6、5、4、4 篇文獻(xiàn)。表3 列出了關(guān)鍵詞頻數(shù)大于等于2 的關(guān)鍵詞分布。

2.5 中醫(yī)臨床研究中發(fā)表區(qū)組設(shè)計文獻(xiàn)的學(xué)科分布 對87 篇關(guān)于區(qū)組設(shè)計的中醫(yī)臨床文獻(xiàn)的應(yīng)用領(lǐng)域進(jìn)行分析，中醫(yī)內(nèi)科的應(yīng)用研究最多，有44 篇文獻(xiàn)，其次為針灸推拿、中醫(yī)兒科、中醫(yī)骨傷、中醫(yī)外科、中醫(yī)婦科，具體各領(lǐng)域發(fā)文量及構(gòu)成比見表4。

相對于其他學(xué)科中區(qū)組設(shè)計的應(yīng)用，中醫(yī)臨床中區(qū)組設(shè)計的應(yīng)用較少。在中醫(yī)臨床應(yīng)用研究中，主要是針灸推拿、中藥對于疾病的干預(yù)效果評價。劉群等[1]在進(jìn)行艾灸對于過敏性患者的臨床療效和生活質(zhì)量的研究時，為了控制病程對結(jié)果的混雜作用，將患者按照病程相近的原則，進(jìn)行劃分區(qū)組，然后在區(qū)組內(nèi)部對于患者進(jìn)行不同的干預(yù)措施的分配。王安等[2]在進(jìn)行養(yǎng)血祛瘀方對于糖尿病腎病導(dǎo)致的腎功能衰竭時，以初診時間的月份作為區(qū)組因素建立區(qū)組設(shè)計的區(qū)組，隨機(jī)將常規(guī)西醫(yī)治療和加用養(yǎng)血祛瘀方的兩種治療方式分配給區(qū)組的患者，進(jìn)而觀察兩者的療效。

3 討論

3.1 區(qū)組設(shè)計在中醫(yī)臨床研究中應(yīng)用相對較少 從檢索到已發(fā)表的文獻(xiàn)來看，共檢索到87 篇中醫(yī)臨床研究的文獻(xiàn)。最早的關(guān)于區(qū)組設(shè)計的文獻(xiàn)出現(xiàn)在1999 年，在2012 年發(fā)文量達(dá)到最多有16 篇，其余每年的發(fā)文量均低于10 篇。相較于區(qū)組設(shè)計在其他學(xué)科中的應(yīng)用，區(qū)組設(shè)計在中醫(yī)臨床研究中的應(yīng)用相對較少。區(qū)組設(shè)計首先應(yīng)用于農(nóng)業(yè)相關(guān)研究中，目前區(qū)組設(shè)計的應(yīng)用也主要集中于農(nóng)業(yè)相關(guān)領(lǐng)域。

表2 中醫(yī)臨床研究中區(qū)組設(shè)計文獻(xiàn)來源期刊分布 篇

表3 中醫(yī)臨床研究中區(qū)組設(shè)計文獻(xiàn)關(guān)鍵詞及頻數(shù)分布表 篇

表4 中醫(yī)臨床研究中區(qū)組設(shè)計論文的學(xué)科分布匯總

3.2 中醫(yī)臨床研究中區(qū)組設(shè)計應(yīng)用存在不足

3.2.1 未提到區(qū)組設(shè)計因素 在發(fā)表的文獻(xiàn)中有些文獻(xiàn)并未提到與區(qū)組設(shè)計有關(guān)的要素，如區(qū)組設(shè)計的區(qū)組因素、區(qū)組長度、區(qū)組總數(shù)等信息，僅僅是在文中提到使用區(qū)組設(shè)計的方案進(jìn)行試驗研究[3-5]。武冬玲等[6]在研究益胃化裁方胃陰不足型慢性萎縮性胃炎的過程中，僅在文章中提及使用隨機(jī)區(qū)組的設(shè)計方案、采用了雙盲雙模擬平行對照的方法，并未提到使用哪些區(qū)組因素劃分區(qū)組，區(qū)組的長度、區(qū)組的綜述，并且在進(jìn)行統(tǒng)計分析時也未采用區(qū)組設(shè)計的統(tǒng)計分析，而是采用完全隨機(jī)設(shè)計的統(tǒng)計方法，如兩獨立樣本的t 檢驗等。鄒國良等[7]在使用活血利水法干預(yù)左心室射血分?jǐn)?shù)正常胰島素抵抗的心力衰竭患者中，僅提到了使用隨機(jī)區(qū)組設(shè)計的方法，將患者分為對照組和治療組進(jìn)行干預(yù)，未對區(qū)組設(shè)計交代更多信息，進(jìn)行統(tǒng)計分析時，未考慮區(qū)組因素的效應(yīng)，采用完全隨機(jī)設(shè)計的分析方法。

3.2.2 統(tǒng)計分析方法使用不當(dāng) 在發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)中，有些作者在文獻(xiàn)中列出試驗設(shè)計中構(gòu)建區(qū)組的因素[1-2，8]。劉群等[1]在其研究中將患者按照病程的長度劃分為不同的區(qū)組，王安等[2]在其研究中提到將患者初診的月份作為區(qū)組因素，但是未對區(qū)組內(nèi)的患者數(shù)即區(qū)組長度進(jìn)行描述。徐舒雨[9]在進(jìn)行健脾化清方干預(yù)患者腸促胰島素水平的研究時，對區(qū)組設(shè)計進(jìn)行描述，劃分為10 個區(qū)組，有3 例患者包含在每一個區(qū)組中，但是未表述是按照哪一個區(qū)組因素進(jìn)行劃分的區(qū)組。這些研究對于區(qū)組方案的區(qū)組因素進(jìn)行了一定的表述，但是也存在一定的問題，如劉群等[1]在其研究中，將完全隨機(jī)區(qū)組設(shè)計與廣義隨機(jī)區(qū)組設(shè)計進(jìn)行了混淆。這些研究使用了區(qū)組設(shè)計，但在進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析時，未采用區(qū)組設(shè)計相對應(yīng)的統(tǒng)計分析方法。應(yīng)當(dāng)依據(jù)統(tǒng)計設(shè)計進(jìn)行統(tǒng)計分析方法的選擇。否則，不僅會造成相應(yīng)的分析因素效應(yīng)的減少，還會造成分析結(jié)果的錯誤。

3.2.3 誤用區(qū)組設(shè)計的分析方法 有的研究在數(shù)據(jù)分析過程中采用區(qū)組設(shè)計的方差分析，但是并未使用區(qū)組設(shè)計的相應(yīng)方案[10-12]。王威等[11]在研究疏肝導(dǎo)濁方藥治療非酒精性脂肪肝的效果時，將治療前后的指標(biāo)比較采用區(qū)組設(shè)計的方案的方差分析。隨機(jī)區(qū)組設(shè)計資料形式與重復(fù)測量資料形式相似，但隨機(jī)區(qū)組設(shè)計中，區(qū)組內(nèi)的處理是隨機(jī)分配的，重復(fù)測量中時間點是無法隨機(jī)分配的，只能依次觀察，對于同一研究對象的多次觀察之間很可能存在一定相關(guān)性，除非數(shù)據(jù)滿足一定條件（球形條件）才能使用隨機(jī)區(qū)組方差分析，否則最好是采用重復(fù)測量的方差分析[13]。

3.3 區(qū)組設(shè)計常用統(tǒng)計分析方法 上述試驗方案中，一些中醫(yī)臨床的相關(guān)研究人員對于區(qū)組設(shè)計的設(shè)計方案并不了解，對于相對應(yīng)方案設(shè)計的統(tǒng)計分析方法了解不多，造成了方案設(shè)計與統(tǒng)計分析方法的錯用與誤用。目前的醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)相關(guān)教材中，并未對區(qū)組設(shè)計進(jìn)行詳細(xì)的闡釋，一般只介紹了完全隨機(jī)區(qū)組設(shè)計[14-15]，對于區(qū)組設(shè)計的其他設(shè)計方案，如廣義隨機(jī)區(qū)組設(shè)計、不完全區(qū)組設(shè)計等并未進(jìn)行介紹，這在一定程度上造成了區(qū)組設(shè)計在中醫(yī)臨床應(yīng)用中的錯用。

常見的區(qū)組設(shè)計類型為完全隨機(jī)區(qū)組設(shè)計、廣義隨機(jī)區(qū)組設(shè)計、完全平衡區(qū)組設(shè)計。對于完全隨機(jī)區(qū)組設(shè)計，在數(shù)據(jù)滿足方差分析條件的時候可以使用完全隨機(jī)設(shè)計的方差分析，與完全隨機(jī)設(shè)計的方差分析不同的是，完全隨機(jī)區(qū)組設(shè)計中包含了區(qū)組因素，需要對區(qū)組因素進(jìn)行分析。在不滿足方差分析條件時，可以采用Friedman 秩和檢驗和調(diào)整秩和檢驗[16]進(jìn)行結(jié)果的分析。

廣義區(qū)組設(shè)計在分析的時候，如果滿足方差分析的應(yīng)用條件，可以使用廣義隨機(jī)區(qū)組的方差分析。除了可以分析區(qū)組因素的作用以外，還可以分析區(qū)組因素與處理因素的交互作用。當(dāng)數(shù)據(jù)不滿足分析條件時，可以使用Mack-Skillings 方法[17]進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域僅中華醫(yī)學(xué)統(tǒng)計百科全書的非參數(shù)統(tǒng)計分冊中對這種分析方法進(jìn)行了提及。

對于完全隨機(jī)區(qū)組設(shè)計的統(tǒng)計分析，滿足方差分析應(yīng)用條件時，可以采用方差分析，當(dāng)不滿足時，通常采用非參數(shù)秩和檢驗的方法進(jìn)行分析，如Durbin 檢驗的方法。

綜上，與其他學(xué)科相比，區(qū)組設(shè)計在中醫(yī)臨床研究中應(yīng)用相對較少，同時存在一定的不足，如應(yīng)用時未提到區(qū)組設(shè)計因素、統(tǒng)計分析方法使用不當(dāng)、其他設(shè)計誤用區(qū)組設(shè)計的分析方法等。區(qū)組設(shè)計可以通過區(qū)組化的方法可以減少試驗誤差，提高試驗精度。在中醫(yī)臨床研究中應(yīng)用區(qū)組設(shè)計，可以提高中醫(yī)臨床研究的質(zhì)量。