劉炳楠 王穎 要少波

1 天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院血液內(nèi)科，300052；2 天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院PET/CT 影像診斷科，300052

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrine neoplasm，NEN）起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞，是從表現(xiàn)為惰性、緩慢生長的低度惡性到具有廣泛轉(zhuǎn)移能力的高度惡性的一系列異質(zhì)性腫瘤。根據(jù)2010年世界衛(wèi)生組織分級標(biāo)準，NEN 可分級為G1、G2、G3 和混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌[1]。G1 級和G2級腫瘤的分化程度良好，屬于高分化神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET）；而G3 級腫瘤屬于低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC），其增殖活性更高，發(fā)生遠端侵襲和轉(zhuǎn)移的速度也更快[2]。NEN 可發(fā)生于全身各部位，好發(fā)于胃腸道、胰腺和肺，約占95%以上[3]。NEN 歷來被認為是少見腫瘤，然而調(diào)查結(jié)果顯示，NEN 的發(fā)病率有升高趨勢，由此受到越來越多的關(guān)注，如今已逐漸不再被認為是罕見病[4]。早期診斷對于及時有效地治療NEN 非常重要。與傳統(tǒng)影像學(xué)檢查獲得特異部位的病理學(xué)形態(tài)資料不同，核醫(yī)學(xué)功能成像能夠通過特異性分子探針靶向NEN 過表達的生物標(biāo)志物，從而實現(xiàn)對NEN 的精準診斷和核素治療。因此，新型分子探針的研發(fā)是核醫(yī)學(xué)影像技術(shù)發(fā)展的重中之重，我們對近年來NEN 核醫(yī)學(xué)顯像劑的研究進展進行綜述。

1 靶向生長抑素受體（somatostatin receptor，SSTR）顯像劑

天然生長抑素（somatostatin，SST）是一種含14 或28 個氨基酸的多肽類激素，廣泛分布于人體的中樞內(nèi)分泌系統(tǒng)，SST 通過與細胞上的SSTR 結(jié)合后被內(nèi)化而發(fā)揮生理作用[5]。SSTR 是一類G 蛋白偶聯(lián)膜受體，5 種受體基因被克隆并按克隆時間順序命名（sstr1～sstr5）[6]。各亞型在不同腫瘤細胞中的過表達水平不同，其中，SSTR2 在胃腸胰NEN中過表達最顯著[7]。奧曲肽（octreotide，OC）是對天然SST 進行結(jié)構(gòu)改造后得到的環(huán)狀八肽，序列為D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr（ol），使用不同的放射性核素對OC 進行標(biāo)記后，可用于SSTR顯像。

1.1 SSTR2 激動劑類

1.1.168Ga-OC 類似物

68Ga 離子可通過稀鹽酸淋洗鍺鎵發(fā)生器獲得，與多肽前體完成螯合標(biāo)記過程后可用于體內(nèi)PET顯像。68Ga 離子的獲得和標(biāo)記過程簡單，對場地和設(shè)備要求很低，因此應(yīng)用廣泛。68Ga 離子的半衰期為68 min，其衰變形式89%為發(fā)射正電子、11%為電子俘獲。常用于OC 類68Ga 標(biāo)記的螯合基團主要有去鐵胺（deferoxamine，DFO）、1,4,7,10-四氮環(huán)十二烷-1,4,7,10-四乙酸（DOTA）和1,4,7-三氮環(huán)壬烷-1-（1-羧基丁酸）4,7-二乙酸（NODAGA）。常見的68Ga 標(biāo)記OC 類探針主要有以下幾種。（1）68Ga-DFO-OC：首個用正電子金屬核素標(biāo)記的SST 類似物，動物實驗結(jié)果表明其與111In-DTPA-OC 具有類似的生物學(xué)分布，且腫瘤攝取速度更快[8]；（2）68Ga-1,4,7,10-四氮環(huán)十二烷-1,4,7,10-四乙酸-[酪氨酸3]-奧曲肽（68Ga-DOTA-[Tyr3]-octreotide，68Ga-DOTATOC）：由Asti 等[9]完成標(biāo)記和動物實驗，隨后的臨床研究結(jié)果表明，其在NET 肺部及骨轉(zhuǎn)移診斷中的效果優(yōu)于111In-DTPA-OC；（3）68Ga-1,4,7-三氮環(huán)壬烷-1-（1-羧基丁酸）4,7-二乙酸-[酪氨酸3]-奧曲肽（68Ga-NODAGA-[Tyr3]-octreotide，68Ga-NODAGATOC）：Eisenwiener 等[10]的動物實驗結(jié)果顯示，其在大鼠體內(nèi)主要通過腎臟快速代謝，并在胰腺外分泌腺腫瘤細胞中有攝取；（4）68Ga-1,4,7,10-四氮環(huán)十二烷-1,4,7,10-四乙酸-[NaI3]-奧曲肽（68Ga-DOTA-[NaI3]-octreotide，68Ga-DOTA-NOC）： 一種對SSTR2、SSTR3 和SSTR5 均具有高親和力的探針，其能夠檢測出非常見部位的NET，如子宮、前列腺、卵巢、腎臟、乳腺和副神經(jīng)節(jié)瘤等[11]；（5）68Ga-1,4,7,10-四氮環(huán)十二烷-1,4,7,10-四乙酸-[酪氨酸3]-奧曲肽乙酸鹽（68Ga-DOTA-[Tyr3]-octreotate，68Ga-DOTATATE）：與其他OC類探針不同，其僅對最常見的SSTR2 有高選擇性，研究結(jié)果表明，相較于68Ga-DOTA-TOC 和68Ga-DOTA-NOC，68Ga-DOTA-TATE能夠檢測出更多的病灶或得到更高的SUV[12-13]。

1.1.264Cu-OC 類似物

64Cu 可通過原子反應(yīng)堆中的64Zn（n，P）64Cu 反應(yīng)或回旋加速器制備而成，其半衰期為12.7 h，主要通過電子俘獲（41%）、β?（0.573 MeV，40%）和β+（0.656 MeV，19%）方式衰變。由于某些蛋白類和抗體類分子需要較長的體內(nèi)循環(huán)時間才能到達靶組織進行顯像，所以64Cu 的放射性標(biāo)記研究較為廣泛[14]。64Cu 標(biāo)記OC 類探針主要有以下幾種。（1）四氮雜大環(huán)類螯合基團OC 類探針：如DOTA、1,4,8,11-四氮雜環(huán)十四烷-N,N′,N″,N′ ′-四乙酸（TETA）和1,4,7-三氮環(huán)壬烷-1,4,7-三乙酸（NOTA），其體內(nèi)穩(wěn)定性高于無環(huán)類螯合基團OC 類探針，如DTPA 和 乙 二 胺 四 乙 酸（EDTA）OC 類 探 針[15]；（2）橫橋大環(huán)類螯合基團OC 類探針：如64Cu-CB-4,11-二羧甲基-1,4,8,11-四氮雜雙環(huán)[6,6,2]十六烷-SST2-ANT（64Cu-CB-4,11-bis（ carboxymethyl） -1,4,8,11-tetraazabicyclo [6,6,2] hexadecane-SST2-ANT，64Cu-CB-T2A-ANT）、64Cu-4,11-二羧甲基-1,4,8,11-四氮雜雙環(huán)[6,6,2]十六烷-奧曲肽乙酸鹽（64Cu-4,11-bis （carboxymethyl）-1,4,8,11-tetraazabicyclo [6,6,2]hexadecane-octreotate，64Cu-CB-TE1A1P-TATE）和64Cu-CB-4,11-二羧甲基-1,4,8,11-四氮雜雙環(huán)[6,6,2]十六烷-SST2-ANT-奧曲肽乙酸鹽（64Cu-CB-4,11-bis（ carboxymethyl）-1,4,8,11-tetraazabicyclo [6,6,2] hexadecane-SST2-ANT-octreotate，64Cu-CB-T2AANT-TATE），其被報道用于SSTR 顯像，且64Cu-CB-TE1A1P-TATE 的親和力和T/NT 均比64Cu-CBT2A-ANT-TATE 更高[16-17]；（3）六氮大雙環(huán)籠型螯合基團OC 類探針：如5-8-甲基-3,6,10,13,16,19-六氮雜二環(huán)[6,6,6]-1 基氨基-5-戊酮酸-奧曲肽乙酸鹽（ 5-（ 8-methyl-3,6,10,13,16,19-hexaaza-bicyclo [6,6,6] icosan-1-ylamino）-5-oxopentanoic acid-octreotate，64Cu-MeCOSar-TATE），其 比64Cu-DOTA-TATE 的非靶器官攝取更低，病灶滯留時間更長[18]。

1.1.318F-OC 類似物

回旋加速器制備的18F，通常是使用常規(guī)有機化學(xué)方法（親核或親電反應(yīng)）連接到探針上，形成穩(wěn)定的共價鍵以發(fā)揮作用，而多肽所含活潑基團較多，很難通過傳統(tǒng)的有機合成方法完成標(biāo)記，因此，研究者研發(fā)出一些多肽18F 標(biāo)記方法，如輔基標(biāo)記法、同位素交換法和氟-鋁螯合法等。已報道的18F 標(biāo)記OC 類探針有以下幾種。（1）4-氟苯甲?；?D-苯丙氨酸-奧曲肽（4-18F-fluorobenzoyl-D-Pheoctreotide，4-18F-Ben-OC）和2-氟丙基-D-苯丙氨酸-奧曲肽（2-18F-fluoropropionyl-D-Phe-octreotide，2-18F-Pr-OC）：兩者的肝臟攝取值較高，腫瘤攝取值較低，體內(nèi)生物學(xué)分布不理想，因此不適合臨床應(yīng)用[19-20]；（2）Nα-1-D-脫氧果糖基- Nε-2-氟丙基-賴氨酸0-酪氨酸3-奧曲肽乙酸鹽（Nα-（1-deoxy-D-fructosyl）-Nε-（2-18F-fluoropropionyl）-Lys0-Tyr3-octreotate，18FFP-Gluc-TOCA）：由Wester 等[21]完成放射性合成和臨床前實驗，臨床研究結(jié)果顯示，其病灶診斷全面性、顯像效果和代謝動力學(xué)特性均優(yōu)于111In-DTPA-OC[22]，然而長達3 h 的合成時間限制了其廣泛應(yīng)用；（3）18F-對二叔丁基氟硅基-苯甲醛-奧曲肽乙酸鹽（18F-p-（di-tert-butylfluorosilyl）benzaldehydeoctreotate，18F-SiFA-TATE）和18F-氨基甲基三氟化硼-奧曲肽乙酸鹽（18F-ammoniomethyl-BF3-octerotate，18F-AMBF3-TATE）：18F 標(biāo)記通過同位素交換法完成，前者的不足之處在于產(chǎn)物比活度較低、體內(nèi)穩(wěn)定性較差且未進行臨床試驗，后者的合成方法簡單、比活度高且體內(nèi)穩(wěn)定，但是僅進行了基礎(chǔ)實驗，還未進行臨床顯像研究[23-24]；（4）Al18F-NOTAOC：其合成方法基于金屬離子螯合反應(yīng)和氟-氯離子交換，合成方法簡單、體內(nèi)外穩(wěn)定性較好且生物學(xué)分布較理想，但未進行臨床試驗[25]。

臨床研究中，使用診斷核素標(biāo)記的多肽探針完成對病灶的診斷后，可通過治療核素標(biāo)記的多肽探針完成多肽受體放射性治療（polypeptide receptor radiotherapy，PRRT），這兩種核素標(biāo)記的探針可被稱為“診斷治療搭檔”，如68Ga-DOTA-TATE 和177Lu-DOTA-TATE[26]。其他治療核素標(biāo)記OC 類探針的研究亦被廣泛報道，如90Y-DOTA-TOC[27]、90Y-DOTA-TATE[28]、177Lu-DOTA-EB-TATE[29]、225Ac-DOTA-TOC[30]、213Bi-DOTA-TATE[31]和213Bi-DOTATOC[32]等。

1.1.4111In-OC 類似物

早在20 世紀90 年代，111In-DTPA 就被用于對OC 進行放射性標(biāo)記，以用于對OC 類似物治療后的良性腫瘤的肝轉(zhuǎn)移診斷[33]。此外，111In-DTPAOC 閃爍掃描術(shù)亦可用于診斷分化的無功能性胃腸胰腫瘤、朗格漢斯細胞組織細胞增生癥、肺良性腫瘤、成神經(jīng)細胞瘤、分化腦膜瘤、神經(jīng)鞘瘤、神經(jīng)纖維瘤及轉(zhuǎn)移瘤等[34-35]。隨后，人們針對螯合基團和OC 進行了結(jié)構(gòu)改造，得到111In-DOTA-TOC 和111In-DOTA-TATE 兩種探針。研究結(jié)果表明，兩者在SSTR2 結(jié)合力、腎臟滯留時間和藥代動力學(xué)特征等方面均較111In-DTPA-OC 有了很大改進[36]。此類探針的缺點是DTPA 無法與治療核素，如90Y 和177Lu 螯合用于治療，且SPECT 對檢測微小腦膜瘤的靈敏度不高。

1.1.599Tcm-OC 類似物

由于111In-OC 有一些不足之處，且需經(jīng)由加速器生產(chǎn)核素111In，不易獲得，因此在111In-OC 基礎(chǔ)之上，通過結(jié)構(gòu)改造研發(fā)出新型SST 類似物顯像劑99Tcm-聯(lián)肼尼克酸/乙二胺-N,N′-二乙酸-[酪氨酸3]奧曲肽（99Tcm-HYNIC/EDDA-TOC，又稱99Tcm-Octreoscan，商品名Tektrotyd），并成功應(yīng)用于臨床顯像[37]。對NET 患者的顯像研究結(jié)果表明，99Tcm-HYNIC/EDDA-TOC 表現(xiàn)出與111In-OC 相似的生物學(xué)分布，但其腫瘤病灶攝取速度更快、T/NT和靈敏度更高且成本更低，因此更適用于SSTR2陽性疾病的診斷[38]。雖然99Tcm-HYNIC-TOC 的應(yīng)用十分廣泛，但受限于其靈敏度和SPECT 的分辨率均較低等因素，其在某些情況下已不能滿足臨床需求。

1.2 SSTR2 拮抗劑類

OC 類化合物屬于SSTR 的激動劑類探針，2006 年，Ginj 等[39]報道了SSTR 的拮抗劑類探針。盡管體外實驗結(jié)果表明，拮抗劑類探針與SSTR2的親和力遠小于激動劑類探針，但動物實驗結(jié)果表明，拮抗劑類探針對腫瘤的顯像效果優(yōu)于激動劑類探針，這可能是由于拮抗劑類探針能夠同時與SSTR2 和SSTR3 結(jié)合，且具有更多的結(jié)合位點和較慢的解離速度[40]。以此為據(jù)，Cescato 等[41]設(shè)計合成了一系列SSTR 拮抗劑探針，其中結(jié)合力和親水性最高的是DOTA-JR10（DOTA-p-NO2-Phe-c[DCys-Tyr-D-Aph（Cbm）-Lys-Thr-Cys]-D-Tyr-NH2）、DOTAJR11（DOTA-Cpa-c[D-Cys-Aph（Hor）-D-Aph（Cbm）-Lys-Thr-Cys]-D-Tyr-NH2） 和 DOTA-LM3（ DOTAp-Cl-Phe-c[D-CysTyr-D-Aph（Cbm）-Lys-Thr-Cys]-DTyr-NH2）[42]，此外，用NODAGA 替換DOTA，制備出了適用于68Ga 和64Cu 離子標(biāo)記的探針[43]。目前，68Ga-NODAGA-JR11（68Ga-OPS202）和68Ga-DOTAJR11（68Ga-OPS201）均已進入臨床試驗階段。相較于激動劑類探針，拮抗劑類探針的主要優(yōu)勢是其在腹部臟器（肝臟、腸道和脾臟等）的背景攝取更低，有利于病灶的檢出。68Ga-NODAGA-JR11 的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗結(jié)果表明，在肝轉(zhuǎn)移病灶中，其比68Ga-DOTA-TOC 具有更高的T/NT（5.3 對1.9，P=0.004）和病灶檢出率（88%對 59%，P<0.001）[44-45]。Krebs等[46]完成了68Ga-DOTA-JR11 在人體中的生物學(xué)分布研究和放射性劑量計算，得出結(jié)論：68Ga-DOTAJR11 在腫瘤攝取速度、T/NT 和血漿清除速率等方面均優(yōu)于68Ga-DOTA-TATE 和68Ga-DOTA-TOC。Zhu等[47]比較了68Ga-DOTA-JR11 和68Ga-DOTA-TATE在NET 中的顯像效能，結(jié)果顯示，前者在肝轉(zhuǎn)移及骨轉(zhuǎn)移病灶中顯示出了差異性優(yōu)勢。在PRRT 研究方面，動物實驗及臨床試驗結(jié)果均表明，拮抗劑類探針177Lu-OPS201 比激動劑類探針177Lu-DOTATATE 具有更高的腫瘤輻射劑量以及更好的輻射安全性，因此更適用于NET 的PRRT臨床研究[48]。

2 其他類顯像劑

2.1 18F-FDG

18F-FDG 是目前腫瘤PET 顯像中應(yīng)用最廣的探針。葡萄糖高攝取的特性使惡性腫瘤細胞，特別是增殖率高且分化程度低的G3 級腫瘤細胞，易于與其他腫瘤細胞區(qū)分。據(jù)報道，18F-FDG PET/CT 對23 例G3 級 NEC 的診斷陽性率達到100%，其中22例患者發(fā)生遠端轉(zhuǎn)移，最易轉(zhuǎn)移的部位為淋巴結(jié)[49]。然而，18F-FDG 的高攝取出現(xiàn)在增殖率高且分化程度低的G3 級NEC 中，大多數(shù)G1 級和G2 級的NET 增殖活性低且分化良好，18F-FDG 對其的診斷價值受到一定限制[50]。SSTR 的表達與去分化有關(guān)，18F-FDG PET 和SSTR 陽性腫瘤顯像能夠提供互補的顯像信息。在臨床診斷中，18F-FDG 對SSTR 顯像陰性或增殖指數(shù)高的NEC 患者更有價值，可判斷腫瘤的生物學(xué)行為并指導(dǎo)臨床決策[51]。此外，18F-FDG 對NEC 的預(yù)后也有一定的預(yù)測價值[52]。

2.2 123/131I-間碘芐胍 （ 123/131I-metaiodobenzylguanidine，123/131I-MIBG）

MIBG 是去甲腎上腺素的功能性類似物，可特異性濃聚于腎上腺髓質(zhì)和富腎上腺素能受體的腫瘤細胞內(nèi)[53]。放射性核素標(biāo)記的MIBG 及其衍生物可用于嗜鉻細胞瘤和神經(jīng)母細胞瘤等NEN 的診斷和治療[54]。常用于標(biāo)記的放射性核素為123I 和131I，123I 發(fā)射純γ 射線，檢測靈敏度更高，顯像效果優(yōu)于131I[55]。相比于123I 只能用于SPECT 顯像，131I 能夠同時發(fā)射β 和γ 射線，可同時用于NEN 患者的顯像和核素治療[56]。

2.3 18F-多巴

多巴胺的結(jié)構(gòu)類似物18F-多巴能夠模擬多巴胺的體內(nèi)代謝情況，因此可用于多種疾病，如嗜鉻細胞瘤、副神經(jīng)節(jié)瘤和先天性胰島功能亢進等的診斷[57-58]。

2.4 11C-5-羥色胺

11C-5-羥色胺是5-羥色胺的結(jié)構(gòu)類似物，可參與5-羥色胺代謝途徑并用于胰島細胞相關(guān)NEN的檢測[59]。然而受限于復(fù)雜的合成過程，其較難實現(xiàn)大量生產(chǎn)和廣泛應(yīng)用，因此已很少在臨床中應(yīng)用[60]。

3 小結(jié)

綜上所述，NEN 核醫(yī)學(xué)分子探針研究取得的成果可以在諸多方面提升NEN 的診斷和預(yù)后評價水平。NEN 核醫(yī)學(xué)分子探針種類繁多，顯像機制各不相同，其中靶向SSTR 類顯像劑是目前應(yīng)用的主流，相比于傳統(tǒng)的激動劑，SSTR 拮抗劑展現(xiàn)出了更高的T/NT 和顯像效能。隨著PRRT 技術(shù)的出現(xiàn)及推廣，核醫(yī)學(xué)分子探針在NEN 中的診療一體化研究將會在臨床中發(fā)揮更重要的作用，因此，更多精準靶向探針的研發(fā)仍是重中之重。

利益沖突 本研究由署名作者按以下貢獻聲明獨立開展，不涉及任何利益沖突。

作者貢獻聲明 劉炳楠負責(zé)文獻的收集、綜述的撰寫；王穎負責(zé)綜述的審校、勘誤和修改；要少波負責(zé)選題的確定、綜述的修訂。