武晨 杜芬 劉師偉 馬浩華 張海濤 劉靜 張迎偉 羅麗萍 程艷,7

1 山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，太原 030001；2 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院深圳醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科 518116；3 山西白求恩醫(yī)院（山西醫(yī)學(xué)科學(xué)院）內(nèi)分泌科，太原 030001；4 太原市中心醫(yī)院中心實驗室 030001；5 山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院普外科，太原 030001；6 山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院檢驗科，太原 030001；7 山西省分子影像精準(zhǔn)診療協(xié)同創(chuàng)新中心，太原 030001

隨著醫(yī)學(xué)科技水平的發(fā)展，醫(yī)學(xué)檢查方法愈趨多樣化、醫(yī)學(xué)儀器設(shè)備愈趨高端化，甲狀腺結(jié)節(jié)在健康人群中的檢出率也隨之升高，達(dá)50%～60%[1]。目前細(xì)針穿刺活檢被認(rèn)為是術(shù)前診斷甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的“金標(biāo)準(zhǔn)”，其診斷靈敏度達(dá)83%（65%～98%）、特異度達(dá)92%（72%～100%），但仍有15%～20%的患者不能被確診，在這部分患者中，僅有20%～25%的患者經(jīng)術(shù)后病理結(jié)果被診斷為惡性結(jié)節(jié)，75%～80%的患者接受了不必要的甲狀腺手術(shù)[2]。另外，目前常用甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）水平預(yù)測轉(zhuǎn)移情況，但其易受到抗甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody，TgAb）的干擾，且部分術(shù)后行131I 治療的DTC 患者在治療中會出現(xiàn)Tg 水平較高而全身碘掃描結(jié)果顯示陰性的情況，這會對臨床診斷造成一定的困擾[3-4]。針對這些臨床困惑，本研究通過檢測血清midkine（MK）和galectine-3（Gal-3）水平來進(jìn)行補充，以便臨床醫(yī)師更好地制定治療方案和評估患者的預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 甲狀腺結(jié)節(jié)患者的一般資料

回顧性分析2016 年11 月至2017 年11 月于山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院普外科擬行甲狀腺切除術(shù)的甲狀腺結(jié)節(jié)患者41 例，其中男性11 例、女性30 例，年齡29～73（48.61±11.59）歲，根據(jù)手術(shù)病理結(jié)果分為惡性組和良性組。同時收集體檢中心體檢的32 名健康者為健康對照組，其中男性15 名、女性17 名，年齡24～58（46.00±11.18）歲。

41 例甲狀腺結(jié)節(jié)患者中，惡性組有23 例，男性6 例、女性17 例，年齡30～73（47.39±11.52）歲，其中甲狀腺乳頭狀癌19 例、甲狀腺微小乳頭狀癌4 例；良性組有18 例，男性5 例、女性13 例，年齡29～65（46.00±11.18）歲，其中結(jié)節(jié)性甲狀腺腫17 例、甲狀腺嗜酸性細(xì)胞腺瘤1 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：甲狀腺結(jié)節(jié)擬行手術(shù)切除者。排除標(biāo)準(zhǔn)：良惡性結(jié)節(jié)并存；合并有橋本甲狀腺炎等其他甲狀腺疾?。缓喜⒂衅渌课荒[瘤、冠心病、糖尿病、肝腎疾病、感染性疾病。

1.2 DTC 術(shù)后患者的一般資料

回顧性分析2016 年11 月至2017 年11 月于山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科行2 次131I 治療并于每次治療5～7 d 后行全身碘掃描顯像的DTC 術(shù)后患者51 例，其中男性12 例、女性39 例，年齡25～72（44.41±10.21）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：首次行131I 治療的甲狀腺全切術(shù)后的DTC 患者，且術(shù)后進(jìn)行了2 次131I 治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：甲狀腺全切術(shù)后未行2 次131I 治療的DTC 患者。

上述2 項回顧性研究均符合《赫爾辛基宣言》的原則。

1.3 131I 治療和全身掃描

51 例DTC 術(shù)后患者行131I 治療前停服左旋甲狀腺素鈉片（德國默克公司） 3～4 周，并低碘飲食2～4 周。清甲前告知患者治療目的、可能的不良反應(yīng)及注意事項，并簽署131I 治療同意書。第1 次放射性131I（原子高科股份有限公司，放射化學(xué)純度＞95%）治療時，空腹一次性口服3.7 GBq（對于存在攝取131I 轉(zhuǎn)移病灶的患者給予 3.7～7.4 GBq）。治療后第3 天開始口服左旋甲狀腺素鈉片替代治療，5～7 d 后使用德國Siemens 公司的 Symbia SPECT/CT儀行131I 全身掃描，配高能通用型平行孔準(zhǔn)直器，參數(shù)：能峰364 keV、窗寬20%、矩陣256×1024、放大倍速1.0。3～6 個月后行第2 次131I 治療，治療后5～7 d 行全身碘掃描。每次131I 治療后對 DTC 患者的治療后效果及轉(zhuǎn)移情況進(jìn)行評估。

1.4 圖像分析及判斷標(biāo)準(zhǔn)

由2 位副主任及以上職稱的核醫(yī)學(xué)醫(yī)師對全身碘掃描圖像進(jìn)行判讀，意見不統(tǒng)一時，經(jīng)討論及第3 位醫(yī)師評定后達(dá)成一致意見。DTC 患者淋巴結(jié)及肺轉(zhuǎn)移判斷標(biāo)準(zhǔn)：在2 次131I 治療期間，經(jīng)超聲、CT、PET/CT 等影像學(xué)檢查結(jié)果明確提示有淋巴結(jié)、肺等部位轉(zhuǎn)移，和（或）2 次131I 治療后在全身碘掃描中有甲狀腺外組織（淋巴結(jié)、肺等）的131I攝取。密切隨訪所有 DTC 患者，隨訪時間為3～6個月，具有患者兩次131I 治療期間所有的采集數(shù)據(jù)。

1.5 血清學(xué)指標(biāo)測定

1.5.1 血樣的采集

甲狀腺結(jié)節(jié)患者和DTC 術(shù)后患者均于空腹時采集血樣，甲狀腺結(jié)節(jié)患者收集術(shù)前血樣（采集前禁食8 h 以上），測定血清MK 和Gal-3 水平；DTC術(shù)后患者收集首次服131I 治療前的血樣，并測定血清MK 和Gal-3 水平。所有血樣均以3000×g 離心10 min 后分離血清。

1.5.2 血清Tg 水平的測定

使用德國Siemens 公司生產(chǎn)的IMMULITE 2000型全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀測定Tg 水平(參考范圍 1.69～59.90 ng/mL，最高可測值 500.00 ng/mL)。

1.5.3 MK 和Gal-3 水平的測定

使用上海江萊生物科技有限公司生產(chǎn)的抗體及相關(guān)試劑進(jìn)行檢測，檢測儀器為美國賽默飛世爾公司的 FC 型全自動酶標(biāo)儀。檢測流程：①將微孔酶標(biāo)板及待測樣品室內(nèi)放置20 min；②先后往標(biāo)準(zhǔn)品孔、樣品孔中加入50 μL 不同濃度的標(biāo)準(zhǔn)品和待測樣品及100 μL 辣根過氧化物酶標(biāo)記的檢測抗體；③封住反應(yīng)孔，在37℃恒溫箱內(nèi)放置60 min；④從恒溫箱內(nèi)取出后，倒掉液體，用吸水紙拍干，孔內(nèi)加滿350 μL 洗滌液，放置1 min 后倒掉拍干，重復(fù)上述步驟4～5 次；⑤每孔加入底物MK、Gal-3 各50 μL，37℃避光孵育15 min；⑥每孔加入50 μL 終止液，在450 nm 波長下測定光密度值；⑦繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，計算各樣品的濃度值。每個樣品血清或標(biāo)準(zhǔn)品均重復(fù)測定2 次。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSSl9.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示，2 組間均值的比較采用兩獨立樣本t檢驗（方差齊）、3 組間均值的比較采用單因素方差分析；血清MK 和Gal-3 水平間的相關(guān)性采用Pearson 相關(guān)性分析。采用ROC 曲線確定MK 和Gal-3 診斷良惡性甲狀腺結(jié)節(jié)的最佳閾值。以α=0.05 為檢驗水準(zhǔn)，P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 DTC 患者分組情況

根據(jù)2 次治療性131I 全身掃描結(jié)果及期間其他影像學(xué)檢查結(jié)果中是否有淋巴結(jié)和（或）肺轉(zhuǎn)移，將51 例DTC 術(shù)后患者分為轉(zhuǎn)移陽性組和轉(zhuǎn)移陰性組，其中轉(zhuǎn)移陽性組8 例，包括男性2 例、女性6 例，年齡25～61（40.41±9.53）歲，具體轉(zhuǎn)移部位見表1；轉(zhuǎn)移陰性組43 例，包括男性10 例、女性33 例，年齡26～72（48.41±10.89）歲。

2.2 術(shù)前血清MK、Gal-3 水平在甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性組間的對比分析

甲狀腺結(jié)節(jié)惡性組、良性組和健康對照組3 組間的年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義（F=0.28，P>0.05）。惡性組的血清MK 和Gal-3 水平均高于良性組及健康對照組，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F=48.40、5.08，均P<0.05），但良性組與健康對照組間血清MK 和Gal-3 水平的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（t=?0.90、0.63，均P>0.05）（表2）。

ROC 曲線分析結(jié)果顯示，MK 的最佳閾值為318.87 pg/mL、AUC 為0.91（95%CI: 0.81～0.99）、靈敏度為88.5%、特異度為78.1%；Gal-3 的最佳閾值為1.61 ng/mL、AUC 為0.72（95%CI: 0.57～0.86）、靈敏度為69.8%、特異度為70.4%（圖1）。

2.3 DTC 術(shù)后首次131I 治療前血清學(xué)指標(biāo)在轉(zhuǎn)移陽性組、陰性組間的對比分析

轉(zhuǎn)移陽性組的血清MK 和Gal-3 水平較轉(zhuǎn)移陰性組均明顯升高，轉(zhuǎn)移陽性組的Tg 水平明顯高于轉(zhuǎn)移陰性組，且差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t=?4.86～?2.89，均P<0.01）（表3）。

2.4 血清MK 和Gal-3 水平的Pearson 相關(guān)性分析

Pearson 相關(guān)性分析結(jié)果顯示，甲狀腺結(jié)節(jié)患者術(shù)前（r=0.67，P<0.05）及DTC 患者術(shù)后 （r=0.84，P<0.05）血清MK、Gal-3 水平之間均存在顯著相關(guān)性（圖2）。

表1 分化型甲狀腺癌患者術(shù)后轉(zhuǎn)移陽性組患者淋巴結(jié)和 （或）肺轉(zhuǎn)移部位Table 1 Locations of lymph node and/or lung metastasis in differentiated thyroid carcinoma positive group

表2 2 組甲狀腺結(jié)節(jié)患者和健康對照者的血清學(xué)指標(biāo)比較 （ ±s）Table 2 Comparison of serological indexes among malignant, benign and healthy thyroid nodules ( ±s)

表2 2 組甲狀腺結(jié)節(jié)患者和健康對照者的血清學(xué)指標(biāo)比較 （ ±s）Table 2 Comparison of serological indexes among malignant, benign and healthy thyroid nodules ( ±s)

注：表中，MK：midkine；Gal-3：galectine-3

組別 MK（pg/mL） Gal-3（ng/mL）惡性組（n=23） 385.79±198.62 2.97±1.45良性組（n=18） 280.12±101.24 1.29±0.33健康對照組（n=32） 270.93±104.18 1.05±0.39 F值 48.40 5.08 P值 <0.01 0.01

表3 分化型甲狀腺癌患者術(shù)后首次131I 治療前2 組的血清 學(xué)指標(biāo)比較（ ±s）Table 3 Comparison of serum indexes between 2 groups in patients after differentiated thyroid carcinoma before the first 131I treatment ( ±s)

表3 分化型甲狀腺癌患者術(shù)后首次131I 治療前2 組的血清 學(xué)指標(biāo)比較（ ±s）Table 3 Comparison of serum indexes between 2 groups in patients after differentiated thyroid carcinoma before the first 131I treatment ( ±s)

注：表中，MK：midkine；Gal-3：galectine-3；Tg：甲狀腺球蛋白

組別 MK（pg/mL） Gal-3（ng/mL） Tg（ng/mL）轉(zhuǎn)移陽性組 （n=8）489.93±124.69 2.82±1.51 176.30±131.94轉(zhuǎn)移陰性組 （n=43）277.41±115.24 1.74±0.66 15.10±14.38 t值 ?4.01 ?2.89 ?4.86 P值 <0.01 <0.01 <0.01

3 討論

圖1 術(shù)前血清midkine（A）和galectine-3（B）水平在診斷為惡性甲狀腺結(jié)節(jié)患者中的受試者工作特征曲線Fig. 1 Receiver operating characteristic curve of preoperative serum midkine (A) and serum galectine-3 (B) levels in patients diagnosed with malignant thyroid nodules

MK 是一種相對分子質(zhì)量較低的蛋白質(zhì)，屬于分泌型肝素結(jié)合生長因子[5]，在成人體內(nèi)，MK 在特定的組織或器官中低水平表達(dá)，但是當(dāng)機(jī)體在遭到腫瘤細(xì)胞、炎癥因子的浸潤以及進(jìn)行組織細(xì)胞修復(fù)時，其表達(dá)水平會明顯增加[2,6]。目前的研究結(jié)果顯示，MK 的生物學(xué)作用包括抗細(xì)胞凋亡、促進(jìn)細(xì)胞分裂、促進(jìn)血管生成和腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移等[7]。Gal-3是單基因LGALS3 編碼的蛋白質(zhì)，位于14 號染色體，是一種能識別糖蛋白和糖脂中特異性低聚糖結(jié)構(gòu)的半乳糖結(jié)合蛋白，也稱血清免疫球蛋白E 結(jié)合蛋白，其主要在細(xì)胞黏附、生長、分化及凋亡、維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)、促進(jìn)血管生成和腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移等方面發(fā)揮作用[8]。二者在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用不容忽視。

圖2 甲狀腺結(jié)節(jié)患者術(shù)前及DTC 患者術(shù)后血清MK、Gal-3 水平之間相關(guān)性分析的散點圖 圖中，MK：midkine；Gal-3：galectine-3；DTC：分化型甲狀腺癌Fig. 2 Scatter plot of correlation analysis between MK and Gal-3 in patients with thyroid nodule and patients after operation of DTC

Kuzu 等[2]研究發(fā)現(xiàn)，在87%的惡性腫瘤中均可發(fā)現(xiàn)血清MK 水平升高，包括消化系統(tǒng)腫瘤、泌尿系統(tǒng)腫瘤、惡性間皮瘤和乳腺癌等。Meng等[9]研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺結(jié)節(jié)惡性組的血清MK 水平明顯高于良性組和健康對照組，良惡性結(jié)節(jié)鑒別診斷的最佳閾值為323.12 ng/L，AUC 為0.83，診斷靈敏度和特異度分別為75.71%和75.00%。馮光勇和黃偉[10]研究發(fā)現(xiàn)，良惡性甲狀腺結(jié)節(jié)鑒別診斷的最佳閾值為330.00 ng/mL，AUC 為0.85，診斷靈敏度和特異度分別為81.30%和78.70%。本研究結(jié)果顯示，惡性組的血清MK 水平較良性組及健康對照組高，而良性組與健康對照組間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，良惡性結(jié)節(jié)組間最佳閾值為318.87 pg/mL，并有較高的靈敏度和特異度。Jing 等[11]通過對大量文獻(xiàn)綜述得出，血清MK 水平對惡性腫瘤（包括甲狀腺癌）的診斷靈敏度和特異度可達(dá)78%和83%，總比值比為16.79，這表明血清MK 水平對惡性腫瘤的診斷準(zhǔn)確性具有較強(qiáng)的可信性。

目前對于DTC 術(shù)后的患者，常以Tg 水平作為判斷131I 療效及甲狀腺癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的重要血清學(xué)檢測指標(biāo)，李田軍等[12]的研究結(jié)果顯示，DTC術(shù)后、首次131I 治療前的Tg 水平升高可以預(yù)測腫瘤轉(zhuǎn)移，當(dāng)Tg 水平的閾值為52.75 μg/L 時，判斷存在肺轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的靈敏度和特異度分別為78.90%和91.70%，但Tg 易受TgAb 的干擾，會在一定程度上干擾對患者病情的判斷。在本研究中，轉(zhuǎn)移陽性組中血清MK、Tg水平較陰性組明顯升高，因轉(zhuǎn)移陽性組樣本量有限未能進(jìn)一步篩選診斷閾值。MK 具有與Tg 相類似的評估轉(zhuǎn)移灶的作用，其機(jī)制可能是因腫瘤切除后患者血清MK 的水平會明顯降低，但如果DTC 發(fā)生轉(zhuǎn)移或有殘存轉(zhuǎn)移灶，其可成為血清MK 的另一個來源，導(dǎo)致體內(nèi)MK 水平再次升高[9]。Jee 等[13]研究得出相似結(jié)果，而Meng 等[9]研究發(fā)現(xiàn)，在DTC 術(shù)后患者血清MK 水平>500 ng/L 和≤500 ng/L兩組中， 1 年無轉(zhuǎn)移生存率分別為29.09%和94.97%，且血清MK 水平高者，1 年無轉(zhuǎn)移生存率明顯降低。而有關(guān)MK 在腫瘤發(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ)研究中發(fā)現(xiàn)，人體中存在多種MK 受體，包括受體酪氨酸蛋白磷酸酶ζ（PRTPζ）、間變性淋巴瘤激酶（ALK）、神經(jīng)多糖C（NGC）、低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白（LRP）、蛋白多糖（SDC）、Notch、整合素和核仁素等[14]。目前研究結(jié)果表明，MK 可能通過與受體ALK 結(jié)合，使其磷酸化，進(jìn)一步激活磷脂酰肌醇3 激酶（PI3K）及絲裂素活化蛋白激酶（MAPK）信號通路，使細(xì)胞凋亡受抑，細(xì)胞分裂、增殖速度加快[14]；通過間變性淋巴瘤激酶（ALK）磷酸化，激活磷脂酰肌醇3 激酶/蛋白激酶B、核因子κB、酪氨酸受體激酶B 信號傳導(dǎo)途徑的各個因素，導(dǎo)致細(xì)胞失巢凋亡受抑制，進(jìn)一步對表皮細(xì)胞生長及細(xì)胞外基質(zhì)的黏附也失去抑制作用，同時也可破壞腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的生理屏障，并與受體Notch 2 結(jié)合誘導(dǎo)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，共同促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵犯及轉(zhuǎn)移[7]。

有關(guān)Gal-3 的分子機(jī)制研究結(jié)果顯示，Gal-3在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中可能通過以下幾個途徑來發(fā)揮作用：①通過與受體結(jié)合進(jìn)一步激活磷脂酰肌醇3 激酶/蛋白激酶B 信號傳導(dǎo)通路，來達(dá)到減少線粒體膜內(nèi)外電位差的目的，進(jìn)而抑制半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1（Caspase-1）及半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3（Caspase-3）的活動調(diào)控細(xì)胞凋亡；②細(xì)胞凋亡刺激物被修飾為促細(xì)胞分裂素或調(diào)整細(xì)胞外基質(zhì)間細(xì)胞黏附，促進(jìn)細(xì)胞生長、遷徙及抑制凋亡；③通過β 連黏蛋白/Wnt 信號通路的活化促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長加速[15]。在分子水平研究的基礎(chǔ)上，佟杰等[16]發(fā)現(xiàn)，甲狀腺乳頭狀癌高表達(dá)Gal-3，陽性率達(dá)58%～100%。在本研究中，我們檢測了血清中Gal-3 的水平，結(jié)果提示惡性結(jié)節(jié)組中的Gal-3 水平明顯高于良性組和健康對照組；良惡性結(jié)節(jié)鑒別的最佳閾值為1.61 ng/mL，AUC 為0.71，具有較高的診斷特異度和靈敏度（分別為70.4%和69.8%）。這與薛剛等[8]的研究結(jié)果一致。Saussez 等[17]研究了甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)中血清Gal-3 的水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其最佳閾值為3.2 ng/mL，診斷靈敏度為73%、特異度為74%。但Dobrescu 等[18]的研究結(jié)果與上述研究不一致，他們發(fā)現(xiàn)，在良惡性結(jié)節(jié)中，血清Gal-3水平的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，與腫瘤侵襲性也無相關(guān)性，這可能是因為其研究的樣本量較上述研究少，所以結(jié)論有所不同。以上諸多研究結(jié)果顯示，Gal-3水平在甲狀腺結(jié)節(jié)的良惡性鑒別中可能也具有一定的診斷價值，但仍需要大樣本量的研究來進(jìn)一步證實。

有關(guān)血清Gal-3 水平在腫瘤轉(zhuǎn)移及預(yù)后的作用在結(jié)直腸癌等的相關(guān)研究中也有所體現(xiàn)[19]，而在對DTC 的研究中，也有學(xué)者得出與本研究類似的結(jié)果：轉(zhuǎn)移陽性組中血清Gal-3 水平明顯高于陰性組[20]。相關(guān)研究結(jié)果顯示，與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性組對比，轉(zhuǎn)移陽性組中DTC 患者血清中Gal-3 水平的表達(dá)量明顯增高，并可根據(jù)Gal-3 水平表達(dá)的高低來初步判斷甲狀腺癌是否有轉(zhuǎn)移灶的存在；血清Gal-3 水平與腫瘤分期呈正相關(guān)，分期越高，血清中Gal-3 的水平越高[21]。而其中分子機(jī)制可能是Gal-3 通過在低氧環(huán)境中促進(jìn)上皮間充質(zhì)化，再進(jìn)一步激活磷脂酰肌醇3 激酶/蛋白激酶B 信號傳導(dǎo)通路以及絲裂素活化蛋白激酶、β 連黏蛋白/Wnt和Src/黏著斑激酶信號通路這一途徑來實現(xiàn)細(xì)胞轉(zhuǎn)移[22]。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，血清中MK 和Gal-3 水平對甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)的診斷有一定臨床價值，并且對評估DTC 術(shù)后是否還存在轉(zhuǎn)移灶也有一定的意義。此外，我們還發(fā)現(xiàn)，血清MK 與Gal-3 之間有明顯的相關(guān)性，這可能與兩者在甲狀腺癌中的分子機(jī)制有一定相關(guān)性，有待進(jìn)一步深入研究。但本研究中的樣本量有限（特別是轉(zhuǎn)移陽性組與陰性組），未能將血清MK、Gal-3 水平分別與Tg 水平進(jìn)行對比研究，另外隨訪日期較短，缺少對患者遠(yuǎn)期預(yù)后的評估，日后將進(jìn)一步增加樣本量，延長隨訪時間，更深一步地探索、求證兩者在甲狀腺疾病診斷中的應(yīng)用價值。

利益沖突 本研究由署名作者按以下貢獻(xiàn)聲明獨立開展，不涉及任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明 武晨負(fù)責(zé)研究方案的設(shè)計與實施、數(shù)據(jù)的采集與統(tǒng)計分析、論文的撰寫；杜芬負(fù)責(zé)研究方案的實施、數(shù)據(jù)的采集、統(tǒng)計分析與指導(dǎo)；劉師偉、馬浩華負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)的采集、論文撰寫的指導(dǎo)；張海濤負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)的采集、技術(shù)支持；劉靜負(fù)責(zé)研究方案的實施、數(shù)據(jù)的采集；張迎偉負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)的分析與指導(dǎo)；羅麗萍負(fù)責(zé)協(xié)助研究的進(jìn)行、數(shù)據(jù)的采集與分析；程艷負(fù)責(zé)研究命題的提出、論文的審閱。