常明星 顧天偉 朱大龍,

1中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院研究生院，南京鼓樓醫(yī)院 210008; 2南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院內(nèi)分泌科 210008

2型糖尿病是一組以胰島素抵抗及β細(xì)胞功能進(jìn)行性衰退為特征的慢性代謝性疾病[1]。近40年來，糖尿病患病率急劇增長，預(yù)計(jì)到2045年全球糖尿病患者將增長至6.93億[2]。目前臨床用于治療2型糖尿病的降糖藥物種類繁多，機(jī)制各異，但都無法阻止胰島β細(xì)胞功能進(jìn)行性衰退，病程進(jìn)展難以逆轉(zhuǎn)，因此無論是單藥治療還是聯(lián)合用藥，現(xiàn)有降糖藥在長期血糖調(diào)控中都顯得有心無力[3-4]。因而，迫切需要尋找一種具有全新作用機(jī)制的治療藥物，既可使血糖達(dá)標(biāo)，又能保護(hù)甚至修復(fù)殘存胰島β細(xì)胞。

葡萄糖激酶(GK)是一種己糖激酶，主要分布在成熟肝細(xì)胞和胰島β細(xì)胞中，參與葡萄糖代謝的第一步反應(yīng)，催化葡萄糖轉(zhuǎn)變?yōu)槠咸烟?6-磷酸進(jìn)入肝臟和胰腺，發(fā)揮重要的“葡萄糖傳感器”的作用，對(duì)于人體血糖穩(wěn)態(tài)的調(diào)控意義重大[5]。然而，相關(guān)研究表明，糖尿病患者體內(nèi)GK表達(dá)降低，不足正常人的一半，造成早期時(shí)相胰島素分泌延遲，肝糖原合成減少，血糖穩(wěn)態(tài)失衡[6-8]。因此，改善GK活性有望成為治療糖尿病的一種全新策略[9-10]。大量基礎(chǔ)研究證實(shí)，葡萄糖激酶激活劑(GKA)可不同程度提高GK活性，有效降低血糖[11-13]。目前已有9種GKA進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)，但表現(xiàn)卻不盡人意，多數(shù)也因降糖效應(yīng)不佳或不良反應(yīng)明顯，諸如嚴(yán)重低血糖、脂代謝紊亂、高血壓等而停滯不前[14-20]。HMS5552是第4代新型GKA，具備較好的藥代動(dòng)力學(xué)及酶動(dòng)力學(xué)特征[21-24]，雖起步較晚，但在全國多家機(jī)構(gòu)的共同努力下，短短5年內(nèi)便順利完成前期研究并已率先進(jìn)入Ⅲ期確證性臨床試驗(yàn)。本文將針對(duì)目前HMS5552的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 雙重作用降糖機(jī)制

前期基礎(chǔ)研究證實(shí)，HMS5552通過激活GK活性并作用于肝臟及胰腺等雙重作用機(jī)制降糖[25-26]。段瑩利等[27]研究發(fā)現(xiàn)，HMS5552可顯著激活糖尿病小鼠模型中肝臟和胰腺GK的表達(dá)，免疫印跡顯示，肝臟GK的表達(dá)從正常水平的20%增加到80%，小鼠胰島素免疫反應(yīng)細(xì)胞的比例從15%增加到55%。Chen等[26]對(duì)離體小鼠胰島組織的研究還發(fā)現(xiàn)，HMS5552具有良好的酶學(xué)特征，可呈葡萄糖濃度依賴性地激活重組人GK活性，繼而強(qiáng)化葡萄糖刺激的胰島素釋放并在培養(yǎng)的小鼠原代肝細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)HMS5552可增加肝細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，對(duì)糖尿病小鼠模型給予單次口服低劑量(3 mg/kg)HMS5552，發(fā)現(xiàn)其在降低空腹血糖的同時(shí)不伴有額外空腹胰島素的分泌，而在降低餐后血糖的同時(shí)伴有餐后胰島素的分泌增加[24]。當(dāng)繼續(xù)增加劑量至10 mg/kg及30 mg/kg時(shí)，在降低空腹血糖和餐后血糖的同時(shí)均伴有胰島素分泌增加。結(jié)合體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果，證實(shí)HMS5552是通過雙重作用機(jī)制，即強(qiáng)化胰腺葡萄糖刺激的胰島素釋放及促進(jìn)肝臟葡萄糖攝取來調(diào)控血糖，且這種降糖效應(yīng)呈劑量依賴性。段瑩利等[27]比較了HMS5552和二甲雙胍對(duì)糖尿病小鼠的降糖作用，結(jié)果同樣支持上述研究，并發(fā)現(xiàn)HMS5552在體內(nèi)的吸收及降糖的持續(xù)作用均優(yōu)于二甲雙胍。

2 臨床安全性及有效性

2.1 劑量遞增安全性 基于上述研究成果，HMS5552Ⅰa期臨床試驗(yàn)正式啟動(dòng)，該研究采用單劑量遞增(SAD)方式首次在人體上評(píng)估HMS5552的安全性及耐受性，并探索其臨床藥代動(dòng)力學(xué)(PK)和藥效動(dòng)力學(xué)(PD)[21]。將60名健康志愿隨機(jī)分配至6個(gè)劑量組(5 mg、10 mg、15 mg、25 mg、35 mg、50 mg)，每組按4∶1隨機(jī)接受HMS5552及安慰劑單次口服，自服藥后連續(xù)評(píng)估3 d。結(jié)果顯示，所有受試者均未出現(xiàn)藥物相關(guān)嚴(yán)重不良事件，與安慰劑相比，口服HMS5552不良事件發(fā)生的概率無顯著差異，分別為14.6%和16.7%，且所有不良事件均程度輕微，無需特殊干預(yù)。PD研究再次驗(yàn)證其雙重作用機(jī)制，PK研究還發(fā)現(xiàn)HMS5552劑量范圍在5～50 mg時(shí)呈線性藥代動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)。此外，HMS5552藥物半衰期為4.48～7.51 h，這一特點(diǎn)也支持臨床每日兩次的給藥方式。在受試者尿液中檢測(cè)到少量小分子代謝物，反映了HMS5552在體內(nèi)氧化、還原、水解及葡萄糖醛酸化的代謝過程，且72 h內(nèi)藥物經(jīng)腎臟的清除率不足11%，提示經(jīng)肝臟排泄是其主要代謝途徑。

與Ⅰa期臨床試驗(yàn)不同的是，Ⅰb期臨床試驗(yàn)[22]繼續(xù)評(píng)估2型糖尿病患者HMS5552的安全性及耐受性，并在多劑量遞增(MAD)給藥方式下繼續(xù)探索其PK和PD特點(diǎn)，逐步完善PK-PD模型[28-29]，并依此預(yù)測(cè)HMS5552合適的給藥頻率及劑量。與SAD研究類似，受試者隨機(jī)進(jìn)入5個(gè)不同劑量組(25 mg、50 mg、100 mg、150 mg、200 mg)，每組按4∶1接受HMS5552及安慰劑治療。不同的是，每位受試者在試驗(yàn)第1天和第8天每日1次給藥，第3天至第7天每日兩次給藥，如此連續(xù)給藥8 d。結(jié)果HMS5552再次表現(xiàn)出良好的安全性及耐受性，各組受試者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，且低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低。MAD研究支持上述SAD結(jié)果，但半衰期較之延長，可達(dá)7.7～10.2 h，支持臨床以Qd或Bid的頻率給藥。鑒于兩項(xiàng)研究均未見明顯與性別、食物等因素相關(guān)的PK參數(shù)差異，結(jié)合其納入、排除標(biāo)準(zhǔn)和劑量設(shè)計(jì)等，推測(cè)這一差異可能與藥物劑量、受試者年齡及個(gè)體差異等有關(guān)。PD研究發(fā)現(xiàn)HMS5552可呈劑量依賴性降低24 h血糖曲線下面積，提示其單藥治療具有調(diào)控24 h血糖的潛能。

2.2 胰島功能改善作用 綜合SAD及MAD研究，初步構(gòu)建HMS5552的PK-PD模型，并據(jù)此推測(cè) 75 mg Bid/Qd可能是在安全及耐受前提下提供24 h血糖調(diào)控及改善胰島β細(xì)胞功能的最小有效劑量。為進(jìn)一步研究此劑量是否適合中國2型糖尿病群體，Ⅰc期臨床試驗(yàn)[23]自2015年3月開始啟動(dòng)。經(jīng)嚴(yán)格納入排除標(biāo)準(zhǔn)(穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估β細(xì)胞功能指數(shù)10～60，穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估-胰島素抵抗指數(shù)<10，ΔI30/ΔG300.5～5.0，HbA1c 7.4%～10.6%，空腹血糖 7～15 mmo/L，餐后血糖>15 mmo/L，甘油三酯<4.2 mmo/L，體重指數(shù) 20～29 kg/m2)從200例患者中篩選出24例最終入組。值得關(guān)注的是，入組患者最大程度反映了中國2型糖尿病患者的共同特征，即輕度胰島素抵抗、β細(xì)胞功能衰退及非重度肥胖。入組患者1∶1隨機(jī)分配至75 mg Bid和75 mg Qd兩個(gè)劑量組，治療為期4周。結(jié)果兩組均表現(xiàn)出良好的安全性及耐受性，且HbA1c及24 h血糖曲線下面積均較基線顯著降低。兩組患者胰島β細(xì)胞功能指數(shù)(HOMA2%B)分別增加36.31%和40.59%，提示胰島β細(xì)胞對(duì)葡萄糖的敏感性增加；ΔC30/ΔG30指數(shù)分別增加24.66%和167.6%，進(jìn)一步證實(shí)HMS5552可改善糖尿病患者早期時(shí)相胰島素分泌，且胰島β細(xì)胞功能的改善與HbA1c的顯著降低及24 h有效的血糖控制密切相關(guān)。兩組患者72 h內(nèi)HMS5552的腎臟清除率分別為8.82%和9.79%，與前期研究基本一致，進(jìn)一步證明肝臟是其主要代謝器官，因此對(duì)于2型糖尿病伴腎臟損傷患者的臨床應(yīng)用可能具有一定優(yōu)勢(shì)。此外，該研究也證實(shí)了試驗(yàn)前依據(jù)PK-PD模型做出的推測(cè)，75 mg Bid可作為Ⅱ期臨床試驗(yàn)的一個(gè)劑量組。

2.3 單藥治療療效 2018年5月4日，Lancet Diabetes Endocrinol首次發(fā)表了由我國獨(dú)立完成的2型糖尿病原創(chuàng)新藥HMS5552 Ⅱ期臨床研究成果，該研究共有258例2型糖尿病患者隨機(jī)進(jìn)入5個(gè)試驗(yàn)組(75 mg Qd組、100 mg Qd組、50 mg Bid組、75 mg Bid組、安慰劑組)[24]。研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)12周藥物治療后，HbA1c相對(duì)基線顯著降低，并且復(fù)合終點(diǎn)(HbA1c<7%，無體重增加，無低血糖發(fā)生)達(dá)標(biāo)率顯著提高。此外，處置指數(shù)及HOMA-IR均顯著改善并在停藥1周后繼續(xù)好轉(zhuǎn)，提示HMS5552對(duì)2型糖尿病患者胰島β細(xì)胞的持續(xù)保護(hù)作用[30]。臨床亞組分析發(fā)現(xiàn)：(1)治療史分層：未曾使用過降糖藥物的患者接受HMS5552單藥治療的HbA1c下降幅度更大，可達(dá)1.21%(安慰劑組：-0.17%；75 mg Qd組：-0.85%；100 mg Qd組：-0.85%；50 mg Bid組：-1.04%；75 mg Bid組：-1.21%)。(2)病程分層：無論患者糖尿病病程≤3年、≤5年、≤8年或≤10年，HMS5552治療后均療效顯著(75 mg Bid組相應(yīng)病程的HbA1c變化值分別為：-1.33%、-1.18%、-1.18%和-1.14%)。(3)HbA1c基線分層：75 mg Bid組在基線較高(≥9.0%)的患者中HbA1c降低1.69%。(4)性別、年齡和體重指數(shù)的分層分析未有顯著性差異。HMS5552在亞組人群的作用，支持其一靶多點(diǎn)，改善肝臟胰島素敏感性和胰島功能的雙重機(jī)制。該研究證實(shí)，HMS5552 75 mg Bid在改善HbA1c、空腹血糖、餐后血糖、處置指數(shù)及復(fù)合終點(diǎn)等方面均具有顯著優(yōu)勢(shì)，且不增加低血糖及脂代謝紊亂的風(fēng)險(xiǎn)，可作為2型糖尿病治療的最小有效劑量，并可用于Ⅲ期臨床確證性試驗(yàn)。

3 Ⅲ期臨床試驗(yàn)

2017年5月14日HMS5552正式更名為dorzagliatin，并于同年7月啟動(dòng)其Ⅲ期臨床試驗(yàn)。Dorzagliatin是目前同類GKA藥物中唯一已進(jìn)入Ⅲ期確證性臨床研究階段的藥物。Dorzagliatin Ⅲ期臨床研究共分為兩個(gè)部分進(jìn)行。第一部分由朱大龍教授牽頭，預(yù)計(jì)納入450例初發(fā)2型糖尿病(病程≤3年、生活方式干預(yù)無效、HbA1c 7.5%～11.5%)患者進(jìn)行75 mg Bid藥物對(duì)照研究；第二部分由楊文英教授主持，預(yù)計(jì)納入750例二甲雙胍耐受的2型糖尿病患者，進(jìn)行隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)。Ⅲ期臨床試驗(yàn)的研究終點(diǎn)為患者相對(duì)基線及安慰劑的HbA1c下降程度[31]。目前Ⅲ期臨床試驗(yàn)已完成入組對(duì)象的招募，預(yù)計(jì)研究結(jié)果最快將在2019年年底公布。

4 總結(jié)與展望

回顧dorzagliatin整個(gè)研發(fā)過程，各期試驗(yàn)、研究納入排除標(biāo)準(zhǔn)、劑量設(shè)定都是科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)而又環(huán)環(huán)相扣。從基礎(chǔ)到臨床，從HMS5552到dorzagliatin，這是第一個(gè)中國獨(dú)立完成的創(chuàng)新性藥物研究。目前中國糖尿病患病率高達(dá)10.9%[32]，擁有超過1億的龐大糖尿病人群及不計(jì)其數(shù)的后備軍，期待dorzagliatin Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，造福廣大糖尿病患者。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突