劉爽 徐雄業(yè) 徐積兄

1南昌大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 330000; 2南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科 330000

糖尿病是由胰島素分泌缺陷或其生物作用受損導(dǎo)致的一種以高血糖為特征的一系列內(nèi)分泌代謝性綜合征。國際糖尿病聯(lián)盟報告估計2017年全球有4.51億成年人患有糖尿病，占全球人口的8.4%，此數(shù)據(jù)將在2045年增長至6.93億[1]。血糖長期控制不良容易損傷機體各個系統(tǒng)的生理功能而引起慢性并發(fā)癥，這是糖尿病對機體造成的主要危害，也是試驗研究及臨床應(yīng)用的重點和難點。流行病學(xué)統(tǒng)計，高達50%的血糖控制不佳的1型和2型糖尿病患者均出現(xiàn)胃排空延遲[2]。糖尿病性胃輕癱(DGP)于1958年由Kassander首先提出，用以描述糖尿病患者在非機械性梗阻情況下發(fā)生的胃排空延遲及胃動力循環(huán)障礙綜合征，臨床表現(xiàn)為餐后飽腹感、惡心、嘔吐、厭食、體重減輕、伴或不伴腹部疼痛，可造成患者血糖控制不佳、營養(yǎng)不良及脫水，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[3]。DGP的發(fā)病機制尚未完全闡明，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為本病系糖尿病患者在高血糖基礎(chǔ)上出現(xiàn)的內(nèi)臟自主神經(jīng)病變、胃腸激素異常、胃竇部Cajal間質(zhì)細胞改變、微血管病變以及幽門螺旋桿菌感染等所致，臨床治療中以促動力劑、止吐劑等藥物緩解胃腸道癥狀為主，但效果有限[4]。Ghrelin是由胃底泌酸腺細胞分泌的一種循環(huán)激素，是目前唯一可以刺激食欲，調(diào)節(jié)能量代謝的循環(huán)激素[5]。研究顯示，Ghrelin受體激動劑有望成為治療DGP的新選擇。

1 Ghrelin的產(chǎn)生和結(jié)構(gòu)特點

Ghrelin是1999年首先由日本學(xué)者Kojima等從大鼠胃中分離出的一種含28個氨基酸殘基的多肽，主要由胃底黏膜泌酸腺中的閉合型腸內(nèi)分泌細胞產(chǎn)生，其余小部分可來自于小腸內(nèi)分泌細胞、胰島細胞和各種腦區(qū)的神經(jīng)元，包括下丘腦弓狀核[6-7]。Ghrelin以乙酰化和去乙?；瘍煞N形式釋放到血液中，分別占總Ghrelin的5%和95%[8]。乙?；疓hrelin(第3位絲氨酸殘基N端辛?；?是其主要生物活性形式，通過細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)的Ghrelin O-?；D(zhuǎn)移酶(GOAT)對中鏈脂肪酸(通常為辛酸)進行獨特的翻譯后修飾形成，而去乙?；疓hrelin則在酶介導(dǎo)的?；糠炙夂螽a(chǎn)生[9]。此外，Ghrelin又被稱為“生長素釋放肽”，是生長激素促分泌激素受體(GHSR) 唯一已知的內(nèi)源性配體。GHSR基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生兩種亞型：功能性生長素釋放肽受體(GHS-R1a)和剪接變體截短的非功能性同種型(GHS-R1b)。其中，GHS-R1a首先從腦垂體分離出來，是一種能與Ghrelin結(jié)合傳遞信息的G蛋白耦聯(lián)受體，在幾個離散的大腦區(qū)域以及胰腺、胃腸道和心臟等外周器官中均可表達，而GHS-R1b的主要作用是調(diào)控GHS-R1a與Ghrelin的結(jié)合能力[10-11]。乙酰化Ghrelin通過其10個N-末端氨基酸與GHS-R1a結(jié)合，從而激活多種細胞內(nèi)級聯(lián)反應(yīng)[包括細胞外信號調(diào)節(jié)激酶、磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白和腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)信號通路等]，最終介導(dǎo)Ghrelin的不同生理功能[12]。去乙?；疓hrelin對GHS-R1a幾乎沒有影響，但可能通過其他受體產(chǎn)生代謝作用。

2 Ghrelin的生理功能

2.1 刺激食欲 Ghrelin在上胃腸道中分泌，主要作用于下丘腦弓狀核來調(diào)節(jié)攝食行為，從而發(fā)揮促進食欲的效應(yīng)。弓狀核是神經(jīng)內(nèi)分泌整合的重要部位，它含有多種控制食物攝入和能量消耗的神經(jīng)元[6]。Ghrelin刺激攝食的機制主要與弓狀核中兩個相互拮抗的神經(jīng)元群有關(guān)：一方面激活促食欲神經(jīng)元——神經(jīng)肽Y和刺豚鼠相關(guān)肽(NPY/AgRP)神經(jīng)元，通過沉默信息調(diào)節(jié)因子2相關(guān)酶1/抑癌基因p53和AMPK途徑升高細胞內(nèi)鈣完成[8，13]；另一方面，抑制厭食神經(jīng)元，研究發(fā)現(xiàn)Ghrelin可以刺激神經(jīng)性厭食癥患者的饑餓與進食[13]。另外，Ghrelin還可通過迷走神經(jīng)和內(nèi)分泌信號間的相互作用來刺激進食[8]。

2.2 調(diào)節(jié)胃腸功能 胃腸道可分泌多種與胃排空相關(guān)的胃腸激素，Ghrelin是其中的重要組成部分。當(dāng)機體能量處于負平衡(低血糖或饑餓狀態(tài))時，Ghrelin分泌增加以促進胃排空，而進食后或高血糖時Ghrelin分泌減少[7]。Ghrelin的兩種形式對胃排空的調(diào)節(jié)效應(yīng)也完全相反：乙?；癄顟B(tài)增加胃排空，增加攝食量，而去乙酰化時相反[14]。此外，Ghrelin對上消化道功能的影響可能通過刺激迷走神經(jīng)復(fù)合體、NPY神經(jīng)元，通過小腸內(nèi)膽堿能神經(jīng)元對胃腸道的直接作用，或在穿過血-腦屏障后對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的直接作用來介導(dǎo)[15]。

2.3 調(diào)節(jié)能量代謝 Ghrelin是一種胃源性?；模ㄟ^將周圍營養(yǎng)狀況的信息傳遞到大腦來調(diào)節(jié)能量穩(wěn)態(tài)，對于保護生物體免于饑餓至關(guān)重要。Ghrelin控制大腦回路以確保有效的新陳代謝和能量儲存，在饑餓狀態(tài)下緩解機體的低血糖，控制穩(wěn)態(tài)和進食，以及保護脂肪組織、肝臟和骨骼肌等關(guān)鍵代謝器官免受代謝應(yīng)激[16]。Ghrelin還通過GHS-R1a或者對分泌生長抑素的胰腺D細胞的作用，抑制胰島β細胞的胰島素分泌，并增加胰腺ɑ細胞的胰高血糖素分泌，從而影響血糖控制[7, 17]，見圖1。

此外，去乙?；疓hrelin能減少活性氧簇的產(chǎn)生，降低組織炎性反應(yīng)，防止高脂飲食誘導(dǎo)的高血糖癥和整體胰島素抵抗[18]。Ghrelin還可通過誘導(dǎo)細胞自噬、抑制炎性反應(yīng)、減輕纖維化和刺激干細胞活性等作用在維持細胞穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用[16]。

3 Ghrelin與DGP

DGP是糖尿病患者在非機械性梗阻情況下發(fā)生的胃排空延遲及胃動力循環(huán)障礙，其可能的致病因素包括內(nèi)臟自主神經(jīng)病變、胃腸激素異常、微血管病變等[4]。Ghrelin在食物攝入和胃腸運動中發(fā)揮重要作用，其血漿濃度變化與多種消化系統(tǒng)疾病有關(guān)。如在胃食管反流病和胃炎患者中Ghrelin的表達水平降低、而在功能性以及化療相關(guān)性消化不良患者中的表達水平升高[19]。糖尿病患者血漿Ghrelin水平呈“雙向變化”：糖尿病早期胃分泌的Ghrelin顯著增加，這可能與患者多食、消化過度和胃腸蠕動加快有關(guān)；而隨著病情遷延至晚期，血漿中Ghrelin水平降低，這可能與胃排空延遲、DGP等有關(guān)。最終血糖升高與胃排空延遲形成惡性循環(huán)：高血糖不僅直接影響自主神經(jīng)功能和胃腸激素的分泌，還會抑制患者消化間期移行性復(fù)合運動及其胃動力；而胃排空延遲可能導(dǎo)致血糖更加難以控制[20]。

以往的研究認(rèn)為，Ghrelin是通過對迷走神經(jīng)(主要投射到孤束核)和血-腦屏障保護不良區(qū)域(包括下丘腦在內(nèi)的后腦區(qū))的作用直接激活大腦來影響食欲和惡心，調(diào)節(jié)上消化道功能[19]。吳雪芬等[21]研究發(fā)現(xiàn)，DGP組大鼠血清Ghrelin水平、下丘腦Ghrelin mRNA表達水平、胃排空率以及小腸推進率均顯著降低，而電針可通過上調(diào)Ghrelin的表達有效促進DGP大鼠的胃腸運動，改善胃排空延遲的主要癥狀。Farmer等[22]發(fā)現(xiàn)，暴露于惡心視覺刺激下的惡心敏感人群，其血漿Ghrelin水平有所下降，這種結(jié)果與Ghrelin抑制嘔吐、增強食欲等功能密切相關(guān)。此外，有研究顯示，具有胃腸道癥狀的糖尿病患者在進餐后胃部適應(yīng)能力受損，并將其歸因于迷走神經(jīng)病變引起的異常調(diào)控[2]。與之前Ghrelin通過作用于迷走神經(jīng)，改善糖尿病患者胃腸功能的結(jié)果一致。

4 Ghrelin受體激動劑與DGP

胃排空延遲是多種上消化道疾病的共同特點，因此有理由認(rèn)為，調(diào)節(jié)糖尿病患者的胃排空功能可能成為治療DGP的重要靶點。雖然Ghrelin對胃腸動力有促進作用，但半衰期較短，限制了其對人體的治療作用。因此，目前研發(fā)的TZP-101、TZP-102和RM-131等合成的Ghrelin受體激動劑作為促動力藥物，有望代替Ghrelin成為相關(guān)疾病治療的新藥物。

4.1 TZP TZP-101(Ulimorelin)是一種選擇性Ghrelin受體激動劑，對Ghrelin受體有較強的親和力。此前Ejskjaer等[23]研究證明，與安慰劑相比，TZP-101(80、160、320 或600 μg/kg，靜脈注射)在中至重度DGP患者中具有良好的耐受性，并且能顯著改善胃排空。而隨后Wo等[24]對中至重度癥狀的DGP患者進行了Ⅱ期多中心研究，旨在確定TZP-101的劑量范圍，結(jié)果顯示TZP-101(80 μg/kg，靜脈注射)明顯改善了DGP患者的食欲不振和嘔吐癥狀。此外，TZP-101也被證明能改善腸內(nèi)營養(yǎng)不耐受患者的胃排空，并且不會引起胃復(fù)安等促動力劑具有的譫妄、躁動等不良反應(yīng)[25]。在多中心研究或亞組人群中均未發(fā)現(xiàn)TZP-101存在明顯的安全性問題[15]。

TZP-102是一種新型、大環(huán)、選擇性口服Ghrelin受體激動劑。一項2a期隨機、雙盲、安慰劑對照試驗評估了TZP-102在DGP患者中的治療作用，結(jié)果表明，TZP-102(10～40 mg/d，頓服)在連續(xù)使用28 d后，盡管對DGP患者的胃排空無明顯改善作用，但其耐受性良好，且明顯減輕了DGP的主要癥狀[26]。而Shin和Wo[15]卻發(fā)現(xiàn)與安慰劑相比，靜脈注射TZP-101最初可改善DGP癥狀，但在隨后的口服制劑研究中，TZP-102(10、20或40 mg/d，頓服)未能顯示這些作用。

有學(xué)者通過分析早期TZP-102等在治療DGP患者的研究結(jié)果，指出TZP-101、TZP-102在DGP患者中未顯示出明顯療效，將Ghrelin激動劑作為胃輕癱的潛在療法還為時過早[27]。Vijayvargiya等[28]通過薈萃分析證明，Ghrelin受體激動劑中，RM-131顯著改善了胃排空和上消化道癥狀；而TZP-101和TZP-102卻未顯示出明顯療效。鑒于以上有爭議的現(xiàn)狀，筆者認(rèn)為TZP-101和TZP-102在DGP患者中的臨床療效還需進一步研究。

4.2 RM-131 RM-131(Relamorelin)是一種五肽合成的Ghrelin類似物，比Ghrelin有更高的穩(wěn)定性和更長的血漿半衰期，激活GHS-1a的效力約為天然Ghrelin的6倍[29]。與特發(fā)性胃輕癱患者相比，DGP患者的嘔吐癥狀更為嚴(yán)重，導(dǎo)致脫水及血糖控制不良，從而加劇胃動力不足，加重胃輕癱癥狀[30]。因此，控制DGP患者的嘔吐癥狀對其治療至關(guān)重要。研究發(fā)現(xiàn)，Relamorelin(10或30 μg，每天兩次)能有效改善DGP患者的惡心、腹痛、腹脹、餐后飽腹感癥狀，顯著減少嘔吐頻率[31]。并且，在Ⅱa期、Ⅱb期和Ⅲ期臨床試驗中，均證明Relamorelin可加速胃排空[32-33]。Zatorski等[34]研究發(fā)現(xiàn)，皮下注射Relamorelin對DGP大鼠的胃排空有明顯改善作用，而口服無明顯療效。Nelson等[35]研究表明，Relamorelin通過增加收縮頻率來增加遠端胃竇的運動活性，并且不會抑制胃調(diào)節(jié)或誘發(fā)飽腹感，從而支持其在治療胃輕癱患者中的潛力?？傊?，該藥物仍處于臨床試驗階段，尚未獲得美國FDA的批準(zhǔn)，但有專家表示，一旦被批準(zhǔn)，它很可能成為DGP治療的首選藥物[36]。

除上述早期經(jīng)典Ghrelin受體激動劑外，目前還有一些新研制的Ghrelin受體激動劑在改善部分胃腸道不適癥狀中發(fā)揮積極作用。Anamorelin(ONO-7643)是一種新型的選擇性Ghrelin受體激動劑，能夠刺激食欲，改善患者的營養(yǎng)狀況，使患有惡病質(zhì)的晚期胃腸道腫瘤患者體重增加，是胃腸道腫瘤晚期患者的一種潛在治療選擇[37]。HM01是一種新合成的小分子GHSR激動劑，比Ghrelin具有更強的受體親和力、更高的血-腦屏障通透性以及更長的血漿半衰期。HM01能夠模仿Ghrelin對弓形核中神經(jīng)元活動的影響，刺激健康大鼠的攝食，使其體重增加。同時HM01可改善荷瘤大鼠的厭食、體重減輕、肌肉消瘦等癥狀，提示其可能在癌癥厭食-惡病質(zhì)綜合征以及其他相關(guān)疾病中有治療作用[38]。Z-505是一種口服Ghrelin受體激動劑，可以通過激活下丘腦弓狀核中的神經(jīng)元刺激食欲，增加體重，改善大鼠全胃切除術(shù)后的厭食癥[39]。

綜上所述，Ghrelin通過與GHS-R1a結(jié)合發(fā)揮刺激攝食、促進胃腸運動和調(diào)節(jié)能量代謝等生理功能，能夠促進DGP患者的胃排空，緩解其胃腸道癥狀?？紤]到Ghrelin的限制性，開發(fā)的Ghrelin受體激動劑多為促動力藥物，希望代替Ghrelin作為治療相關(guān)疾病的新藥物。雖已有大量研究證明Ghrelin受體激動劑在胃腸道癥狀中的治療作用，但涉及具體機制的研究仍為少數(shù)，大多數(shù)僅局限于動物實驗。近5年具有臨床價值的試驗仍然較少且結(jié)果存在爭議。此外，一些新研制的Ghrelin受體激動劑，即使沒有發(fā)現(xiàn)其與DGP的直接聯(lián)系，但其在胃腸道相關(guān)疾病中的治療效果提示其可能在DGP的治療中發(fā)揮積極作用，這也提供了未來研究的新方向。總之，即使仍有許多疑惑與未知等待進一步去探討，Ghrelin及其受體激動劑在DGP中的治療作用仍是樂觀的。