萬(wàn)濤，鄭軍，姚汝鋮

（三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院/三峽大學(xué) 肝膽胰外科研究所，湖北 宜昌 443003）

消化系統(tǒng)腫瘤是世界上發(fā)病率和病死率較高的一類疾病，常見的消化系統(tǒng)腫瘤主要為食管癌、胃癌、結(jié)直腸癌、肝癌和胰腺癌等，由于這些腫瘤早期無(wú)特殊癥狀，等到病情發(fā)作時(shí)大多數(shù)已屬中晚期，嚴(yán)重影響并危害著人民生活健康。雖然手術(shù)仍是消化系統(tǒng)腫瘤的主要治療方法，但許多手術(shù)患者都存在不同程度的腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移，使治愈的可能性大大降低，而且術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)明顯增大。根據(jù)國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）的估計(jì)，全世界消化系統(tǒng)惡性腫瘤導(dǎo)致了近30%的癌癥相關(guān)發(fā)病率和約40%的癌癥相關(guān)病死率[1]，因此，探尋一種能夠早期發(fā)現(xiàn)、有助于診斷和治療消化系統(tǒng)腫瘤以及準(zhǔn)確評(píng)估腫瘤預(yù)后的新型腫瘤生物學(xué)標(biāo)志物顯得尤為重要。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，人組織激肽釋放酶（human tissue kallikrein，KLKs）與消化系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展以及侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[2]，并大膽預(yù)測(cè)KLKs可以作為消化系統(tǒng)腫瘤標(biāo)志物應(yīng)用于疾病的早期疾病篩查、診斷、個(gè)性化治療以及預(yù)后判斷等臨床實(shí)踐中。本文就KLKs作為消化系統(tǒng)腫瘤標(biāo)志物的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為消化系統(tǒng)腫瘤的診斷與治療提供新的思路。

1 人組織激肽釋放酶概述

人組織激肽釋放酶（KLKs）屬于絲氨酸蛋白水解酶家族的S1A亞型，是一種具有胰蛋白酶或胰凝乳蛋白酶性質(zhì)的蛋白水解酶亞群，最早由Kraut等于20世紀(jì)30年代在胰腺中發(fā)現(xiàn)，其編碼基因位于染色體19q13.3-13.4，由15個(gè)成員組成（KLK1～KLK15），各成員之間基因序列、蛋白質(zhì)水平及三級(jí)結(jié)構(gòu)均極為保守，分別編碼相應(yīng)的KLK1～KLK15蛋白[3]。KLKs在人的體液和各種組織中廣泛表達(dá)，但由于其表達(dá)具有顯著的差異性，導(dǎo)致KLKs在不同的部位發(fā)揮著不同的生理功能，如細(xì)胞外基質(zhì)重塑、激素的調(diào)節(jié)、神經(jīng)系統(tǒng)的塑造、皮膚表皮細(xì)胞脫落與再生、各種生長(zhǎng)因子的裂解激活、血壓和電解質(zhì)平衡的調(diào)節(jié)等。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，KLKs與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移過程密切相關(guān)，在腫瘤微環(huán)境中扮演著重要角色，并且部分KLKs已經(jīng)作為腫瘤標(biāo)志物應(yīng)用于癌癥的早期篩查、早期診斷以及治療方案選擇、預(yù)后判斷等臨床實(shí)踐中[4]。例如KLK3又名前列腺特異性抗原（prostate specfic antigen，PSA）已經(jīng)作為前列腺癌標(biāo)志物廣泛應(yīng)用于臨床篩查、診斷、預(yù)后和監(jiān)測(cè)中[5]；而KLK13已被報(bào)道為乳腺癌和卵巢癌中獨(dú)立、有利的預(yù)后標(biāo)志物，并且作為胃癌細(xì)胞對(duì)化療反應(yīng)的預(yù)測(cè)標(biāo)志具有潛在的臨床效用[6]。

2 KLKs與消化系統(tǒng)腫瘤

2.1 KLKs與食管癌（esophageal cancer，EC）

食管癌（EC）是一種主要來(lái)源于食管上皮組織的惡性腫瘤，分為鱗狀細(xì)胞癌、腺癌和未分化癌。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球的EC患者中幾乎有一半來(lái)自中國(guó)[7]，而在我國(guó)EC的發(fā)病率僅次于肺癌和胃癌，且以食管鱗狀細(xì)胞癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）最為常見。Bhoola等[8]使用免疫細(xì)胞化學(xué)和原位雜交技術(shù)發(fā)現(xiàn)KLK1與ESCC的肥大細(xì)胞和巨細(xì)胞中緩激肽B1和緩激肽B2受體的過表達(dá)有關(guān)，這項(xiàng)研究結(jié)論支持KLK1和激肽受體不僅在EC中表達(dá)，并且可能在這類腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中起著關(guān)鍵作用。除KLK1外，相關(guān)研究還發(fā)現(xiàn)KLK6和KLK10與EC緊密相關(guān)。Yousef等[9]通過基因表達(dá)序列分析（SAGE）及EST表達(dá)圖譜分析確定KLK6 mRNA表達(dá)在EC中顯著提高；Grin等[10]通過免疫組化發(fā)現(xiàn)，與鄰近的正常上皮細(xì)胞相比，KLK6在侵襲性胃食管腺癌中過度表達(dá)，此外EC標(biāo)本中KLK10的細(xì)胞質(zhì)染色強(qiáng)，而正常上皮組織的細(xì)胞質(zhì)染色極弱甚至陰性，因此，KLK6、KLK10均可作為致癌基因蛋白在各種類型的消化系統(tǒng)腫瘤中過表達(dá)；Li等[11]采用RT-PCR和Western blotting檢測(cè)83例EC細(xì)胞株中KLK10蛋白表達(dá)情況，研究發(fā)現(xiàn)KLK10的下調(diào)誘導(dǎo)了EC細(xì)胞株的S期阻滯，并促進(jìn)了順鉑誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。綜合上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明KLK6和KLK10均是很有前景的EC診斷標(biāo)志物。

Nohara等[12]研究發(fā)現(xiàn)KLK13基因在ESCC中的表達(dá)水平顯著低于相鄰的正常食管黏膜，但是其在腫瘤組織的表達(dá)水平差異很大，免疫組化研究結(jié)果表明，ESCC中相對(duì)高水平的KLK13表達(dá)與細(xì)胞增殖、腫瘤進(jìn)展和預(yù)后不良有關(guān)。Lin等[13]研究進(jìn)一步證實(shí)ESCC組織中KLK13的mRNA表達(dá)水平下降說明其具有較高的腫瘤分級(jí)、較高的腫瘤壞死因子分級(jí)、更深的浸潤(rùn)程度和更多的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，KLK13的過度表達(dá)可以抑制ESCC細(xì)胞的侵襲和遷移能力，表明KLK13可能是EC的一個(gè)潛在診斷標(biāo)志物；KLK13的mRNA表達(dá)水平的降低與生存率低密切相關(guān)，表明KLK13的mRNA表達(dá)可能是一個(gè)潛在的但不是獨(dú)立的預(yù)后因素；KLK13的過度表達(dá)可以抑制ESCC細(xì)胞的侵襲和遷移從而發(fā)揮抗腫瘤作用，其作用機(jī)制可能與某些粘附蛋白上調(diào)、DNA甲基化有關(guān)。綜上所述，我們大膽推測(cè)，KLK13可以作為抑制EC進(jìn)展和改善患者預(yù)后的治療靶點(diǎn)，同時(shí)也可以作為一個(gè)腫瘤診斷的生物學(xué)標(biāo)志物指導(dǎo)治療、評(píng)估預(yù)后。

2.2 KLKs與胃癌（gastric carcinoma，GC）

胃癌（GC）是起源于胃黏膜上皮的惡性腫瘤，是我國(guó)第二大常見的腫瘤，占消化系統(tǒng)腫瘤的首位。盡管目前GC的術(shù)前新輔助化療、手術(shù)治療、術(shù)后聯(lián)合化療以及綜合治療等診療措施較前得到了不斷地發(fā)展和完善，但其預(yù)后依然較差[14]。Zhu等[15]通過Western blotting發(fā)現(xiàn)KLK6在GC細(xì)胞中的表達(dá)水平顯著高于正常胃上皮細(xì)胞，免疫組化顯示KLK6陽(yáng)性表達(dá)與GC患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率增加、腫瘤分化程度高低和TNM分期顯著相關(guān)，KLK6表達(dá)陰性的患者比KLK6陽(yáng)性表達(dá)患者有著更好地存活率。Liu等[16]研究發(fā)現(xiàn)KLK6在晚期GC組織中顯著高表達(dá)，并與TNM分期、血管侵犯和神經(jīng)周圍侵犯密切相關(guān)；長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)KLK6陽(yáng)性患者的復(fù)發(fā)率和預(yù)后明顯高于KLK6陰性患者；多因素分析顯示，KLK6可作為臨床上預(yù)測(cè)晚期GC術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)和預(yù)后的不利指標(biāo)。綜合以上研究可以得出，KLK6在體外促進(jìn)胃癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、遷移和侵襲，未來(lái)KLK6可以作為胃癌新的生物學(xué)標(biāo)志物指導(dǎo)臨床診治及預(yù)后評(píng)估。

Su等[17]研究發(fā)現(xiàn)，KLK7-siRNA沉默KLK7可抑制GC（AGS）細(xì)胞增殖，阻斷G0/G1期細(xì)胞周期；Zhuang等[18]選擇GC患者、胃良性疾患者和健康對(duì)照者各50例，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)三組患者血清KLK7和E-cad水平，得出結(jié)論：KLK7和E-cad參與了GC的發(fā)生和轉(zhuǎn)移，且GC患者血清中KLK7表達(dá)與E-cad呈負(fù)相關(guān)，兩者在GC的發(fā)生和轉(zhuǎn)移中可能表現(xiàn)出拮抗作用，臨床上聯(lián)合測(cè)定血清KLK7和E-cad水平可作為監(jiān)測(cè)GC病情進(jìn)展及預(yù)后評(píng)估的指標(biāo)。人們有望通過KLK7血清檢測(cè)來(lái)監(jiān)測(cè)GC患者的病情進(jìn)展和評(píng)估預(yù)后。

Jiao等[19]運(yùn)用RT-PCR法研究80例胃癌患者和80例正常胃組織患者中KLK10表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)在正常胃組織中KLK10低表達(dá)甚至不表達(dá)，而在胃癌中KLK10表達(dá)水平顯著上調(diào)，KLK10基因表達(dá)上調(diào)是胃癌患者的獨(dú)立預(yù)后因素。有研究表明，GC標(biāo)本中KLK11 mRNA表達(dá)水平顯著降低，KLK11表達(dá)陽(yáng)性患者的DFS和OS遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于KLK11陰性者，GC中較高的KLK11表達(dá)似乎與良好的預(yù)后相關(guān)，降低的KLK11表達(dá)是GC患者的不利預(yù)后因子，并且可能作為該疾病的新的獨(dú)立預(yù)后標(biāo)志物[20-21]。Zhao等[22]研究發(fā)現(xiàn)GC標(biāo)本中KLK12 mRNA表達(dá)和KLK12蛋白均明顯升高，KLK12蛋白的高表達(dá)水平與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、組織學(xué)類型以及腫瘤-淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移階段密切相關(guān)，而與性別、年齡、侵襲深度、腫瘤大小無(wú)關(guān)；此外，生存分析實(shí)驗(yàn)顯示，與KLK12表達(dá)降低的患者相比，KLK12表達(dá)水平升高的GC患者的5年生存率明顯降低。綜合上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果，KLKs相關(guān)基因作為GC預(yù)后的新型生物學(xué)標(biāo)志物具有很大的前景。

2.3 KLKs與結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）

結(jié)直腸癌（CRC）是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，目前它在全世界的發(fā)病率和病死率都高居前列，據(jù)統(tǒng)計(jì)僅2018年全球新發(fā)患者數(shù)就達(dá)到了近200萬(wàn)，而病死人數(shù)將近90余萬(wàn)[23]。大量的研究發(fā)現(xiàn)，KLKs中多種基因參與了CRC的進(jìn)展過程[24]。Gratio等[25]通過免疫組化法顯示KLK4在人結(jié)腸癌中表達(dá)并且在正常上皮細(xì)胞中不存在，其結(jié)果首次證明KLK4在CRC中異常表達(dá)并且能夠在癌細(xì)胞中誘導(dǎo)PAR1信號(hào)傳導(dǎo)。2013年Kontos等[26]使用qPCR分析CRC組織標(biāo)本中KLK4 mRNA的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)KLK4不僅與CRC的Dukes分期顯著相關(guān)，還與腫瘤的侵襲、大小和組織學(xué)分級(jí)有著密切的聯(lián)系，Kaplan-Meier生存曲線分析顯示，KLK4 mRNA的表達(dá)對(duì)患者DFS具有不利的預(yù)后價(jià)值，并能預(yù)測(cè)淋巴結(jié)陰性或早期CRC患者的短期復(fù)發(fā)。上述研究證明CRC中KLK4高表達(dá)預(yù)示復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加，與淋巴結(jié)狀態(tài)和腫瘤大小無(wú)關(guān)。

除了KLK4之外，Wu等[27]使用RT-PCR以及免疫組化法檢測(cè)KLK5 mRNA的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)KLK5在健康組織標(biāo)本中幾乎檢測(cè)不到，但在CRC標(biāo)本中呈過表達(dá)，并發(fā)現(xiàn)Dukes C/D期患者中KLK5表達(dá)水平顯著高于Dukes A/B期的患者。Papachristopoulou等[28]研究也發(fā)現(xiàn)KLK5在非癌性結(jié)直腸組織中表達(dá)低下，而在CRC中其表達(dá)明顯增加；此外，KLK5陽(yáng)性表達(dá)與淋巴轉(zhuǎn)移、晚期腫瘤和較高的組織學(xué)分級(jí)有關(guān)，KLK5陽(yáng)性患者具有較低的DFS和OS。以上研究清楚地表明KLK5的表達(dá)與CRC預(yù)后有著重要的關(guān)聯(lián)，是一種潛在的不良預(yù)后生物學(xué)標(biāo)志物。Christodoulou等[29]研究發(fā)現(xiàn)KLK6 mRNA表達(dá)能夠獨(dú)立于患者性別、年齡、腫瘤大小、組織學(xué)分級(jí)、腫瘤侵襲及TNM分期等臨床指標(biāo)而有效地預(yù)測(cè)不良DFS和OS，KLK6可作為CRC中獨(dú)立的預(yù)后不良生物標(biāo)志物；Petraki等[30]研究也證實(shí)了KLK6應(yīng)被認(rèn)為是KLKs家族中最有希望評(píng)估CRC預(yù)后的生物學(xué)標(biāo)志物之一。除了上述KLKs基因，KLK7、KLK8、KLK10、KLK11、KLK14也被認(rèn)為是CRC的不利預(yù)后生物學(xué)標(biāo)志物[31-35]。

2.4 KLKs與原發(fā)性肝癌（primary liver cancer，PLC）

原發(fā)性肝癌（PLC）是我國(guó)常見的惡性腫瘤之一，其病死率在消化系統(tǒng)腫瘤中位居第三位，主要包括肝細(xì)胞癌（HCC）、肝內(nèi)膽管癌（ICC）和HCCICC混合型三種不同的病理類型。雖然血清甲胎蛋白（AFP）作為肝癌篩查和診治的腫瘤標(biāo)志物在臨床上得到不斷普及，為越來(lái)越多的肝癌患者贏得了手術(shù)時(shí)機(jī)，但PLC術(shù)后復(fù)發(fā)率依然很高，人們開始尋找更好的腫瘤標(biāo)志物來(lái)早期發(fā)現(xiàn)腫瘤并評(píng)估預(yù)后。2011年Lavergen等[36]在第四屆關(guān)于激肽釋放酶和激肽釋放酶相關(guān)肽酶的國(guó)際研討會(huì)上提出，一些KLKs mRNA基因在肝臟標(biāo)本中幾乎檢測(cè)不到，如KLK6、KLK7、KLK12，這些基因在肝臟的表達(dá)僅僅局限于乳腺癌或結(jié)腸癌等腫瘤的肝轉(zhuǎn)移情況下，而其它的KLKs成員包括KLK5、KLK10、KLK11、KLK13和KLK14，其在正常肝組織和病理肝組織中表達(dá)均較弱，他們認(rèn)為KLKs在正常組織中是沉默的，在肝硬化或HCC中也不太可能被重新轉(zhuǎn)錄而得到表達(dá)。然而，Lu等[37]的研究發(fā)現(xiàn)KLK10在HCC中異常甲基化，通過廣泛的差異甲基化分析研究發(fā)現(xiàn)KLK10的高甲基化與肝硬化和丙型病毒性肝炎（HCV）感染顯著相關(guān)，而與乙型病毒性肝炎（HBV）感染呈負(fù)相關(guān)；此外，KLK10表達(dá)的恢復(fù)阻礙了HCC細(xì)胞的基質(zhì)非依賴性生長(zhǎng)，并使它們對(duì)細(xì)胞毒性劑變得敏感。而另外一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)源性KLKs結(jié)合蛋白Serpin4可以通過抑制血管生成抑制Hep G2細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[38]。Navaneethan等[39]研究表明，KLK1在膽管癌中的含量低于健康對(duì)照組?，F(xiàn)階段關(guān)于KLKs在PLC的表達(dá)情況及預(yù)后價(jià)值的臨床研究屈指可數(shù)，這就要求我們進(jìn)一步深入研究KLKs作為潛在的腫瘤生物學(xué)標(biāo)志物在PLC中的作用機(jī)制和表達(dá)調(diào)控情況，只有這樣，KLKs在肝癌中的臨床相關(guān)性才能得到充分闡明。

2.5 KLKs與胰腺癌（pancreatic cancer，PC）

胰腺癌（PC）是一種起病隱匿、惡性程度極高、診斷和治療都很困難的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，約90%為起源于胰腺腺管上皮的導(dǎo)管腺癌。由于缺乏有效的早期診療方法，導(dǎo)致近年來(lái)其發(fā)病率和病死率明顯上升，據(jù)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，截至2015年P(guān)C已成為我國(guó)第六大腫瘤死亡原因，并且呈現(xiàn)逐年上升趨勢(shì)[40]，臨床上迫切需要探尋一種敏感性和特異性更高的腫瘤標(biāo)志物來(lái)提高PC的治療效果和預(yù)后評(píng)估。與EC和HCC不同，KLKs表達(dá)與PC關(guān)系的相關(guān)研究很多。有相關(guān)研究報(bào)道，除了KLK1基因表達(dá)水平下調(diào)外，KLK6、KLK13基因在胰腺中高度表達(dá)[41]。2011年Linardoutsos等[42]在第四屆激肽釋放酶和激肽釋放酶相關(guān)肽酶國(guó)際研討會(huì)上提出，與良性胰腺組織相比，惡性胰腺組織中KLK4的mRNA表達(dá)水平也上調(diào)。Ruckert等[43]研究發(fā)現(xiàn)，與正常和良性胰腺組織相比，KLK6和KLK10在PC中的表達(dá)明顯增加并且具有顯著的差異性，通過基因表達(dá)實(shí)驗(yàn)、免疫組化以及Kaplan-Meier生存曲線證明KLK6和KLK10共表達(dá)對(duì)胰腺導(dǎo)管腺癌患者的OS具有不利影響，并且與R1切除狀態(tài)顯著相關(guān)。為了確定KLK10對(duì)胰腺癌微環(huán)境的貢獻(xiàn)，Hammond等[44]使用siRNA介導(dǎo)的基因沉默KLK10的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)KLK10表達(dá)抑制的克隆細(xì)胞在Boyden室測(cè)定中明顯降低了細(xì)胞運(yùn)動(dòng)性，沿著FCS梯度遷移通過膜的細(xì)胞數(shù)量下降超過了50%[45]。盡管KLK6和KLK10共表達(dá)已顯示出其作為PC預(yù)后的腫瘤標(biāo)志物的有效性，但國(guó)內(nèi)外關(guān)于單一因素下KLK10或KLK6表達(dá)與PC發(fā)生進(jìn)展的機(jī)制研究甚少。

KLK7是近些年來(lái)被證明在PC中具有最突出的臨床價(jià)值的生物學(xué)標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。Johnson等[46]在PC組織中檢測(cè)到KLK7的過表達(dá)，并且通過RTPCR分析證實(shí)了其在癌性組織和健康組織之間表達(dá)的差異性。此外，Iakovlev等[47]通過免疫組化法分析正常胰腺組織、胰腺上皮內(nèi)瘤變組織以及侵襲性腺癌組織中KLK7的表達(dá)情況，結(jié)果證實(shí)KLK7在從正常細(xì)胞到惡變前導(dǎo)管病變?cè)俚角忠u性腺癌的過程中其表達(dá)顯著增加，相應(yīng)的病死率也明顯升高，該研究有力地證明了KLK7在PC組織中的高表達(dá)水平被認(rèn)為是該疾病預(yù)后不良的標(biāo)志物，其抑制可能代表潛在的治療策略。Du等[48]在慢病毒實(shí)驗(yàn)中設(shè)計(jì)并構(gòu)建shRNAs以敲除PC細(xì)胞系PANC-1中的KLK7，并使用實(shí)時(shí)細(xì)胞分析（RTCA）評(píng)估細(xì)胞增殖、遷移和侵襲能力，通過計(jì)算機(jī)輔助藥物篩選發(fā)現(xiàn)了抑制KLK7的小分子并用來(lái)抑制PANC-1細(xì)胞，其結(jié)果證實(shí)KLK7在PC組織中的表達(dá)顯著上調(diào)，并且敲低或者抑制KLK7能有效地抑制胰腺癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲。以上研究表明KLK7可能是治療胰腺癌的潛在化療靶點(diǎn)，這也充分證實(shí)了KLKs可作為胰腺癌潛在的腫瘤標(biāo)志物指導(dǎo)治療和預(yù)后評(píng)估。

3 結(jié)語(yǔ)與展望

綜上所述，KLKs在消化系統(tǒng)腫瘤中異常表達(dá)，是一種潛在的可用于消化系統(tǒng)腫瘤早期疾病篩查、診斷、個(gè)性化治療以及預(yù)后判斷的新型腫瘤標(biāo)志物。KLKs作為一個(gè)生物學(xué)靶點(diǎn)，可以通過調(diào)控某些生物學(xué)反應(yīng)來(lái)促進(jìn)或者抑制腫瘤的生長(zhǎng)、侵襲及轉(zhuǎn)移，但目前的研究多局限于KLKs相關(guān)基因參與消化系統(tǒng)腫瘤的表達(dá)與調(diào)控情況，而關(guān)于其具體的作用機(jī)制、調(diào)控通路及KLKs家族內(nèi)部多種mRNA蛋白之間相互作用的具體機(jī)理尚未闡明。我們堅(jiān)信，隨著人們對(duì)于KLKs基因研究的更加深入，必然將極大地促進(jìn)KLKs作為消化系統(tǒng)腫瘤標(biāo)志物及預(yù)后評(píng)估因子的臨床轉(zhuǎn)化，從而為這些疾病的早期篩查、診斷、個(gè)性化治療以及預(yù)后評(píng)估提供更加精準(zhǔn)的治療決策。