敖建陽，程慶保，劉辰，姜小清

（海軍軍醫(yī)大學第三附屬醫(yī)院/上海東方肝膽外科醫(yī)院 膽道一科/膽道惡性腫瘤專病診治中心，上海200438）

肝內(nèi)膽管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，iCCA）是指腫瘤起源于肝內(nèi)膽管上皮細胞，生長在肝內(nèi)二級分支膽管以上部位的膽管惡性腫瘤。在過去的四十年中，膽管癌尤其是iCCA的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢[1]。根據(jù)肝內(nèi)膽管癌的大體形態(tài)學特征，其經(jīng)典病理類型有3種，分別為“腫塊型”“膽管周圍浸潤型”“導管內(nèi)生長型”，而兩種常見組織病理學亞型是：①大膽管型：以高大柱狀腫瘤細胞為主，以大腺體排列；②小膽管型：具有立方細胞至低柱狀細胞組成，胞漿稀少。以膽管內(nèi)或膽管周圍浸潤性生長為主要類型的iCCA常為大膽管型，更易發(fā)生肝內(nèi)外及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。對于進展期的iCCA，現(xiàn)代生物醫(yī)藥科技的進步也為系統(tǒng)性治療帶來了更好機會和希望。在本文中，結(jié)合上海東方肝膽外科醫(yī)院膽道一科的經(jīng)驗積累，對iCCA的概況、治療難點、最新技術(shù)及綜合應對策略進行探討。

1 肝內(nèi)膽管癌流行病學概況

膽管癌的國際分類并未區(qū)分肝門部膽管癌（pCCA）和遠端膽管癌（dCCA），以往常將這些癌癥歸為“pCCA/dCCA”。在美國診斷的所有膽管癌中，pCCA（50%～60%）和dCCA（20%～30%）約合80%，其余20%為iCCA[2-3]。膽管癌的全球發(fā)病率以泰國東北部最高，男性年齡標化發(fā)病率（ASIRs）約為100/10萬人，而女性約為50/10萬人。在西方國家，iCCA的ASIRs的范圍為（0.5～2.0）/10萬人[4-5]。泰國及周邊地區(qū)膽管癌的高發(fā)病率歸因于地方性肝吸蟲感染，尤其是泰國肝吸蟲（Opisthorchis viverrini）[5]。鑒于iCCA的不良預后，患者病死率與發(fā)病率應幾乎相等，但多項研究顯示西方發(fā)達國家這兩者并不平行，其影響因素可能有人工因素、科技因素和人口因素。

1.1 國際腫瘤疾病分類版本更新

由于pCCA和dCCA之間缺乏區(qū)分，因此在大型流行病學數(shù)據(jù)中膽管癌亞型分類存在問題。國際腫瘤疾病分類法（ICD-O）的版本每隔幾年會更新，但各國在不同的時間點采用新版本，也會造成發(fā)病率的人為波動。此外膽管癌亞型之間缺乏區(qū)分時，膽管癌最常見的亞型pCCA可能被誤歸類為最不常見的亞型iCCA，這也是造成iCCA發(fā)病率的歪曲報道的原因。

1.2 膽管癌的不正確分類

通過回顧性調(diào)查發(fā)現(xiàn)，各國可能會發(fā)生iCCA的發(fā)病率及病死率登記不全的情況[6-7]。在過去的二三十年中，iCCA的發(fā)病率增加的同時，原發(fā)部位不明腫瘤（CUP）的發(fā)病率隨之下降[8]。在一項前瞻性II期臨床試驗中，共納入289例未曾接受其他治療的CUP患者，通過分子腫瘤特征分析可以確定98%患者的腫瘤起源組織，預計其中18%的患者腫瘤來源為膽道[9]。因此，CUP和iCCA之間臨床鑒別診斷技術(shù)的增強可能是iCCA發(fā)病率明顯增加的因素[10]。

1.3 人口趨勢

除了技術(shù)分類問題以及診斷工具的準確性和可用性的提高以外，一些人口趨勢也可能影響膽管癌的真實發(fā)生率，包括肥胖率上升和慢性病毒性肝炎，目前這兩項是iCCA和肝細胞癌（HCC）的公認危險因素[11]。隨著有效的抗病毒治療，慢性病毒性肝炎引起的iCCA發(fā)病率將來可能會下降。

總之，膽管癌發(fā)生率的趨勢很復雜，需要謹慎對待。未來需要臨床和公共衛(wèi)生等機構(gòu)協(xié)作統(tǒng)一、準確地記錄流行病學數(shù)據(jù)。

2 肝內(nèi)膽管癌的診治

2.1 診斷

大部分iCCA患者缺乏典型癥狀，往往體檢進行影像學檢查時候發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)占位性病變；在肝硬化肝臟中，HCC和iCCA的鑒別診斷可能相對困難。動脈相增強及延遲相消退可診斷為HCC，iCCA可表現(xiàn)為動態(tài)增強MRI和CT掃描時，動脈期由邊緣增強，在延遲相可為向心性增強。CT和MRI在評估iCCA原發(fā)病灶和衛(wèi)星性病變方面具有類似價值，但CT成像在觀察強化的血管以及評估可切除性方面更具優(yōu)越性。肝內(nèi)膽管癌易發(fā)生腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和肝外遠處轉(zhuǎn)移，CT和MRI對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診斷價值有限，而PET/CT可提高診斷的正確率，合理運用該檢查措施對術(shù)前腫瘤分期，對治療方案的選擇具有較高的意義。

CA19-9是診斷膽管癌的主要血清生物學標志物，并且CA19-9＞1 000 U/mL與膽管癌轉(zhuǎn)移相關(guān)[12]，但路易斯抗原陰性的患者（占總?cè)丝诘?%）的CA19-9可低至無法檢出的水平[13]，CA19-9在臨床中應用價值有限。組織標本活檢并進行病理學評估是診斷iCCA的金標準，進一步行標本測序?qū)τ趇CCA的后續(xù)治療也至關(guān)重要。

2.2 治療

肝內(nèi)膽管癌的綜合治療包括腫瘤局部治療（外科手段、放療、消融、動脈灌注栓塞）和全身系統(tǒng)治療（化療、靶向治療及免疫治療），但是針對上述手段有效性評價的多項臨床研究結(jié)果仍存在矛盾之處，使得iCCA個體化治療原則和臨床路徑是懸而未決的疑難問題。鑒于肝內(nèi)膽管癌的臨床治療均需采用綜合治療方案，并根據(jù)腫瘤及全身情況制定個體化治療方案，因此本文從局部治療及全身系統(tǒng)治療分別進行論述。

2.2.1 外科手段：手術(shù)切除是治療腫瘤的有效手段之一，但在iCCA的實施上卻存在一定的爭議。多數(shù)報道表明根治性切除術(shù)可為膽管癌患者帶來生存獲益[2，14-16]，也有報道顯示R0切除并不能顯著提高肝內(nèi)膽管癌的術(shù)后生存率[17-19]。至于療效，2014年一項薈萃分析研究結(jié)果表明，即使手術(shù)切緣陰性，肝內(nèi)膽管癌術(shù)后5年生存率仍很少超過30%～50%，中位總生存期僅為28個月[20]。不同研究的結(jié)果大相徑庭，可能與納入組的患者病情及手術(shù)方式不一致有關(guān)。對上海東方肝膽外科醫(yī)院的一項367例iCCA手術(shù)切除資料分析表明，手術(shù)切緣（＜1 cmvs≥1 cm）不影響患者總生存期[21]。2015年一項國際多中心研究報道，583例接受肝切除的iCCA患者，大范圍肝切除（83.5%）與局部肝切除（16.5%）相比，更有可能在顯微鏡下呈陽性切緣，與≥1 cm無瘤切緣相比，5～9 mm、1～4 mm、切緣陽性均與較短的無瘤生存時間呈線性正相關(guān)趨勢，表明切緣寬度和預后存在相關(guān)性[22]。2016年的一項薈萃分析表明，R0切緣超過10 mm的iCCA人群預后優(yōu)于切緣在10 mm以內(nèi)的R0手術(shù)人群[23]。2017年報道的一項國際14個中心1 142例iCCA手術(shù)資料分析顯示，實施大范圍切肝與術(shù)后總生存期無關(guān)，卻增加圍手術(shù)期風險，不同腫瘤切緣寬度對預后存在顯著影響，肝內(nèi)膽管癌切緣寬度應≥5 mm[24]。

由于存活時間短、預后差和復發(fā)風險高，傳統(tǒng)上認為iCCA是肝移植的禁忌證。然而在2014年一項回顧性多中心研究表明，8例合并肝硬化的“非常早期（直徑≤2 cm的單個腫瘤）”iCCA患者，其肝移植后5年的存活率達到73%[25]。2016年另一項更大范圍的國際化多中心肝移植患者隊列隨訪研究發(fā)現(xiàn)，非常早期的15例iCCA患者的5年生存率是65%，而33例“進展期”iCCA（單個腫瘤＞2 cm或多灶性）患者是45%[26]，這已接近肝細胞癌術(shù)后的5年生存率，表明肝移植可成為部分肝硬化合并早期iCCA患者有效治療的選擇方案。

2.2.2 淋巴結(jié)清掃：若iCCA發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，聯(lián)合淋巴結(jié)清掃范圍可能未使患者獲益，而當iCCA無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時，常規(guī)實施淋巴結(jié)清掃依據(jù)不足。我們中心臨床實踐中，腫塊型一般淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率較低，可不行淋巴結(jié)清掃，而膽管周圍浸潤型則具有很高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移潛質(zhì)，需常規(guī)行淋巴結(jié)清掃，術(shù)前閱片基本可確定大體分型及治療方案[27]。多項研究表明，乙肝相關(guān)型iCCA淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較低，腫塊型iCCA切除后初期復發(fā)時淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風險較低[28-30]，而結(jié)石相關(guān)性iCCA發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風險相對高于肝內(nèi)膽管癌[28，31]。根據(jù)文獻結(jié)果[32]及我們觀察到的證據(jù)，起源于肝內(nèi)大膽管的iCCA往往表現(xiàn)為“膽管周圍浸潤型”或“膽管內(nèi)生長型”的病理類型特點，更易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。手術(shù)作為一種局部治療方法，需要聯(lián)合輔助治療手段以控制疾病的整體情況。因此，對大膽管型的iCCA采取“局部腫瘤根治性切除+區(qū)域淋巴結(jié)清掃、聯(lián)合放化療”的系統(tǒng)治療策略可能更為有利?；谀[瘤惡性程度較高的特點，區(qū)域淋巴結(jié)清掃的范圍宜局限在肝十二指腸韌帶、胰頭后方、肝下下腔靜脈旁及胃小彎側(cè)范圍，追求更大范圍的淋巴結(jié)清掃可能并不會為患者帶來更多的生存獲益。

2.2.3 經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)（transarterial chemoembolization，TACE）：長久以來臨床傳統(tǒng)觀念認為，肝內(nèi)膽管癌屬于乏血供腫瘤，并非TACE的良好適應證[33]；但也有肯定其治療價值的報道。在局部無法手術(shù)切除的iCCA的患者中，回顧性研究且采用實體瘤RECIST標準評價存在一定局限性，使TACE治療CCA或iCCA的術(shù)后輔助應用TACE的價值仍未明確。對于iCCA切除術(shù)后TACE的價值，上海東方肝膽外科醫(yī)院及復旦大學附屬中山醫(yī)院各有一項均采用5-氟尿嘧啶、表柔比星和羥基喜樹堿及碘化油方案的回顧性研究。上海東方肝膽外科醫(yī)院的研究表明，對預后不良的iCCA，患者肝切除后輔以TACE可能獲益[34]。復旦大學附屬中山醫(yī)院的研究發(fā)現(xiàn)，肝切除后輔助以TACE能夠延長TNM II期、III期和V期iCCA的生存；但對于TNM I期的患者不僅不能延長生存期，反而促進腫瘤復發(fā)。筆者推測可能與TACE誘導局部血管生成因子促進腫瘤復發(fā)轉(zhuǎn)移的機制有關(guān)[35]。

2.2.4 放射治療：對于局部無法切除的iCCA的部分患者，大劑量適形的體外放射治療（EBRT）已經(jīng)成為一種較為有效的治療方法，尤其對于右肝的腫瘤，遠離胃腸道，放射治療尤為適宜[36]。先進的EBRT技術(shù)，例如3D適形放射療法（3D-CRT）和強度調(diào)制放射療法（IMRT），用于在不損害正常組織的情況下向目標適形照射。另外，帶電粒子（質(zhì)子或碳）束比常規(guī)X射線束具有更有利的物理劑量沉積輪廓，這在保留正常組織方面可能有優(yōu)勢?？傊@些技術(shù)進步可能使放射治療劑量增加至膽道腫瘤和改善對非腫瘤組織的保護，從而提高膽管癌放射治療的效果。術(shù)后EBRT加化療可使膽管癌根治性切除術(shù)后的患者生存獲益，特別是對于淋巴結(jié)陽性或切除邊緣陽性者[37-39]，這些結(jié)果奠定了正在進行的評估放射治療用于吉西他濱和順鉑化療后III期臨床試驗的基礎(chǔ)（NCT02200042）。

2.2.5 細胞毒性化學療法：吉西他濱和順鉑的聯(lián)合治療是當前的一線化療方案，適用于不能手術(shù)或局部治療的進展期iCCA患者。2016年有報道：在所有膽道腫瘤類型中，該化療方案組合治療隊列患者的中位生存期為11.7個月，而單獨使用吉西他濱的中位生存期為8.1個月[40]，但單獨針對iCCA患者的數(shù)據(jù)較少；一項III期臨床試驗的結(jié)果表明，在R0或R1膽道癌切除術(shù)后3個月開始吉西他濱和奧沙利鉑（GEMOX）輔助化療并沒有顯著改善無瘤生存率[41]，總體而言，化療尚無二線標準治療方案，需要更多的證據(jù)來闡明輔助化療在iCCA治療中的作用。

2.2.6 分子靶向療法：iCCA的異質(zhì)性使有效靶向療法開發(fā)困難。隨著分子譜研究的進一步深入，iCCA的基因組和轉(zhuǎn)錄組學得到了更好的描述和更深的理解。在Nakamura等的研究中，發(fā)現(xiàn)在iCCA中主要有IDH1/2、FGFR1/2/3、EPHA2和BAP1的基因突變[42]，且僅在iCCA患者中發(fā)現(xiàn)了導致該受體酪氨酸激酶非配體依賴性激活的FGFR2融合蛋白，與以前的研究結(jié)論一致[43-44]，該靶點可能是iCCA的阿喀琉斯之踵，可為后續(xù)藥物研究提供明確的努力方向。

雖然有已上市的iCCA明星靶點FGFR2靶向藥物pemigatinib，但在2020年1月初被FDA授予快速通道資格的另外一款新藥infigratinib也顯示出了令人欣喜的臨床療效，試驗組患者疾病控制率（DCR）高達83.3%[45]。

另一個明星靶點IDH1/2的靶向藥物Tibsovo也取得了階段性成果，試驗組的DCR達到53%，對照組為28%[46]，目前Tibsovo已處于計劃補充新藥申請。

2.2.7 膽管癌的免疫治療：免疫檢查點抑制劑已在多種腫瘤類型的患者亞組中顯示出強大而持久的抗腫瘤活性。免疫檢查點抑制劑聯(lián)合療法和新的過繼細胞療法已在臨床試驗中顯示巨大的希望，可改善當前的腫瘤治療應答率、改善藥物選擇和解決治療耐藥性等問題。

對肝內(nèi)多發(fā)病灶合并區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的肝內(nèi)膽管癌患者，免疫聯(lián)合治療是大趨勢，尤其是免疫聯(lián)合放療、免疫聯(lián)合靶向帶來了較好的效果，腫瘤病灶縮小甚至滅活，獲得部分或完全緩解，無進展生存時間延長；此外有部分患者腫瘤降期后實施了腫瘤切除治療。這些令人鼓舞的初步臨床數(shù)據(jù)為膽管癌的免疫治療方法提供了希望，同時強調(diào)了生物標志物開發(fā)的重要性：以識別最有可能做出反應的患者，并指導合理選擇聯(lián)合療法。免疫聯(lián)合治療方興未艾，具體方案細節(jié)還需要多中心、大規(guī)模、隨機對照臨床試驗研究的結(jié)果進一步確認。

3 結(jié)論

當前早期識別膽管癌并進行可能的治愈性手段仍然是一項艱巨的任務，進一步研究新型生物標志物，可以設(shè)想應用先進技術(shù)例如通過質(zhì)譜或2D凝膠電泳進行蛋白質(zhì)組學分析，以及用于檢測包括膽汁、血清或糞便樣品在內(nèi)的生物樣品中的膽管癌生物標志物的microRNA分析。

iCCA中的基因融合等突變需要在功能研究和臨床試驗中進一步深入。前景廣闊的新興療法包括FGFR抑制劑、IDH1/2抑制劑以及免疫療法。鑒定用于選擇具有相關(guān)突變的生物標志物是靶向治療的重要因素。應根據(jù)疾病亞型和遺傳因素對患者進行分層分類治療，利用生物標志物突變等檢測手段對于開發(fā)有效的膽管癌藥物療法必不可少。iCCA致癌作用涉及的各種信號通路之間的廣泛相互作用，更凸顯了組合治療方法的重要性，局部治療、分子靶向藥物和免疫療法的結(jié)合值得進一步研究。隨著基礎(chǔ)醫(yī)學和生物醫(yī)藥科技的不斷進步，我們對于肝內(nèi)膽管癌生物學特性認識的不斷加深，有朝一日我們必將完全將其治愈，給患者帶來福音。