湛楠楠， 唐雪春， 李紅麗， 孫志鵬

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院，北京 100700）

五運(yùn)六氣（運(yùn)氣）學(xué)說是中醫(yī)學(xué)“天人合一”思想的集中體現(xiàn)，它以陰陽、五行、六氣、干支等為綱目，將古代天文歷法、氣象物候、藏象病候等廣泛領(lǐng)域的科學(xué)知識有機(jī)融合，系統(tǒng)論述了天時(shí)氣候的周期性變化規(guī)律，以及這些規(guī)律對自然界物候和人體生命活動的影響，是中醫(yī)理論體系的重要組成部分[1-7]。

隨著運(yùn)氣理論研究的深入和應(yīng)用范圍的擴(kuò)大，運(yùn)氣學(xué)說與疾病發(fā)生和發(fā)展的相關(guān)性已引起了不少學(xué)者的關(guān)注，并且展開了一系列的相關(guān)研究。有關(guān)出生時(shí)干支運(yùn)氣稟賦與疾病罹患傾向的相關(guān)性研究可初步揭示個(gè)體先天稟賦與某些疾病罹患的內(nèi)在聯(lián)系，豐富中醫(yī)體系中對疾病危險(xiǎn)因素的研究內(nèi)容，有可能為疾病的防治提供一種新的思路。但有關(guān)此方面的部分研究在設(shè)計(jì)及分析方法的應(yīng)用方面還存在不足，以下對出生時(shí)五運(yùn)六氣特點(diǎn)與疾病發(fā)生的相關(guān)性研究的方法學(xué)問題做一概述。

1 研究方案設(shè)計(jì)存在的問題

1.1研究方法選擇不合理疾病危險(xiǎn)因素臨床研究以患者人群為主要研究對象，涉及的研究方法有描述性研究（個(gè)案報(bào)道、病例系列）、分析性研究（橫斷面研究、病例—對照研究、隊(duì)列研究）和干預(yù)性研究（隨機(jī)對照試驗(yàn)）等[8-14]，疾病危險(xiǎn)因素臨床研究各方法的科學(xué)性及提供的證據(jù)級別存在一定的差別。

描述性研究以描述臨床現(xiàn)象為主，它可為病因假設(shè)提供一些線索，但因缺少對照組，不能用來評估因果關(guān)系[15]，因此對因果關(guān)系的論證強(qiáng)度很弱。分析性研究和干預(yù)性研究是檢驗(yàn)病因假設(shè)是否成立的重要手段[16]，但干預(yù)性研究所需條件更高，需符合醫(yī)學(xué)倫理規(guī)范，故多數(shù)驗(yàn)證病因假設(shè)的臨床研究以分析性研究為主。分析性研究中的病例—對照研究是通過比較某病的患者與未患某病的對照者暴露于某可能危險(xiǎn)因素的百分比差異，分析這些因素是否與該病存在關(guān)聯(lián)，這種研究設(shè)計(jì)方法是分析流行病學(xué)方法中最基本的、最重要的研究類型之一。相對于隊(duì)列研究，病例—對照研究設(shè)計(jì)具有簡便易行的特點(diǎn)，同時(shí)又比橫斷面調(diào)查提供的證據(jù)級別稍高，因此成為病因?qū)W研究中廣泛應(yīng)用的臨床研究設(shè)計(jì)方案。

在已發(fā)表的運(yùn)氣與疾病發(fā)生的相關(guān)性研究中僅部分采用了病例—對照研究設(shè)計(jì)，多數(shù)研究所采用的研究設(shè)計(jì)為描述性研究，未設(shè)置對照組。如有學(xué)者[17]對延邊地區(qū)冠心病患者出生時(shí)的運(yùn)氣屬性分布特點(diǎn)分析，結(jié)果顯示冠心病患者出生年份在土運(yùn)太過年的人數(shù)最多，而在土運(yùn)不及年的人數(shù)最少。有研究[18]對1 273 例膿毒癥患兒出生日期的運(yùn)氣分布特點(diǎn)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示患兒在壬、辛、丙年分布最多，主氣時(shí)段分布最多則為陽明燥金。還有學(xué)者[19-22]為探討后天罹患腦梗死、肺癌及慢性萎縮性胃炎等疾病與出生時(shí)運(yùn)氣特點(diǎn)的關(guān)聯(lián)性，僅對患者出生日期的運(yùn)氣要素進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì)分析。以上研究均采用描述性研究，通過收集患者的病例資料，對患者的出生日期的天干、歲運(yùn)、主氣、客氣等運(yùn)氣要素進(jìn)行描述性分析，由于未設(shè)置對照組，無法消除混雜因素對研究結(jié)果的影響，不能確定疾病與干支運(yùn)氣之間有確切的因果關(guān)系，降低了研究結(jié)果的可信度及論證強(qiáng)度。

1.2對照組設(shè)置不合理目前采用病例—對照研究設(shè)計(jì)探索出生時(shí)運(yùn)氣稟賦與疾病罹患關(guān)系的研究中，對照組的選擇尚存在一些問題。

對照組的選擇是病例—對照研究設(shè)計(jì)中較為困難及爭議較多的方面。對照組提供的是病例組的基礎(chǔ)暴露水平預(yù)期值，原則上應(yīng)與病例組有同一來源，即來自同一地區(qū)、同一社區(qū)中未患所研究疾病的居民（人群對照）；或同一醫(yī)院中未患所研究疾病的其他患者或健康體檢者（醫(yī)院對照）。

此外，對照的選擇應(yīng)該獨(dú)立于所研究的暴露因素[23]。在運(yùn)氣與疾病發(fā)生的相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)同樣的運(yùn)氣信息可能會對多種疾病產(chǎn)生影響，如研究發(fā)現(xiàn)腸道疾病患者出生時(shí)的六氣分布具有一定的差異性，出生時(shí)主氣或客氣在厥陰風(fēng)木時(shí)段，罹患率最高[24]；同樣有研究發(fā)現(xiàn)出生時(shí)主氣為厥陰風(fēng)木者急性出血性腦卒中發(fā)病率較高[25]；有學(xué)者發(fā)現(xiàn)冠心病患者出生時(shí)歲運(yùn)為土者罹患率最高[26]，而肝病患者亦多出生在土運(yùn)年[27]。因此若對照組選擇不合理，可能會導(dǎo)致某些對兩種或多種疾病均有影響的運(yùn)氣因素被低估，產(chǎn)生選擇偏倚。

1.2.1 對照組選擇醫(yī)院對照 部分研究的對照組選擇的是在同一醫(yī)院住院且未患所研究疾病的患者。醫(yī)院對照有一個(gè)較為突出的優(yōu)點(diǎn)，即方便，有選取和訪問對照組耗資不多、獲得的信息質(zhì)量和病例相似、對照組的參與度高等優(yōu)點(diǎn)。如朱煥賓[28]研究過敏性紫癜患兒與非過敏性紫癜患兒的出生時(shí)運(yùn)氣稟賦差異，其對照組為同一醫(yī)院非過敏性紫癜者；葉正華[29]將2型糖尿病合并糖尿病腎病患者作為病例組，對照組選擇同一醫(yī)院未合并糖尿病腎病的一般2型糖尿病患者，探討在特定的歲運(yùn)年份里出生的糖尿病患者與其并發(fā)癥糖尿病腎病之間的聯(lián)系；趙莉[30]探究原發(fā)性腎小球疾病患者出生時(shí)的五運(yùn)六氣特點(diǎn)，以原發(fā)性腎小球疾病患者作為病例組，繼發(fā)性腎小球疾病患者為對照組。醫(yī)院對照也存在缺點(diǎn)，如一個(gè)醫(yī)院里面不同疾病的患者可能會有不同的人群來源；醫(yī)院對照與人群對照相比，更接近病例的情況，但不能代表人群危險(xiǎn)因素的情況[31]等。

因?qū)φ战M選擇不甚合理而產(chǎn)生的各種偏倚對研究結(jié)果的準(zhǔn)確性及科學(xué)性可能影響較大。如有研究[32]探討淋巴瘤罹患與出生時(shí)干支運(yùn)氣是否具有關(guān)聯(lián)性，其對照組選擇同一醫(yī)院出院診斷不包含全部腫瘤類型的患者。該研究中，病例組為淋巴瘤患者，而對照組卻選擇非腫瘤患者，排除了患有其他類型腫瘤的患者，可能會產(chǎn)生選擇偏倚。有學(xué)者[33]研究人體胚胎—嬰兒期形成的先天運(yùn)氣與后天五臟疾病罹患之間的關(guān)聯(lián)性，根據(jù)出院診斷將所收集到的病例資料按照五臟系統(tǒng)進(jìn)行劃分，在研究某一系統(tǒng)疾病罹患與先天運(yùn)氣之間的關(guān)系時(shí)，將其余系統(tǒng)疾病患者作為對照組。該研究通過患者的病案資料來收集病例組及對照組的基本信息及患病情況，但病案資料可能未全面描述患者已確診的所有疾病，即對照組患者可能罹患所研究疾病，且文獻(xiàn)中并未顯示研究者是否向患者進(jìn)行核實(shí)，因此對照組中可能含有罹患所研究疾病的患者，研究可能存在信息偏倚。

1.2.2 對照組選擇人群對照 有學(xué)者[34]探討了五運(yùn)六氣稟賦差異對原發(fā)性高血壓發(fā)病的影響，病例 組選擇2009 年9 月1 日至2013 年3 月31 日就診于北京某醫(yī)院且加入北京市醫(yī)療保險(xiǎn)的全部原發(fā)性高血壓患者，該研究對照1 組為北京市常住居民。對照組選擇原則之一，即為病例組與對照組應(yīng)該具有相同的人群來源。該研究中的病例組來源于北京某醫(yī)院，而對照組則選擇北京市所有常住居民，一方面對照組與病例組來源不一致，可能產(chǎn)生選擇偏倚；另一方面，對照組中北京市常駐居民中也可能包含高血壓患者，產(chǎn)生信息偏倚。

科學(xué)、合理地設(shè)置對照組，是臨床研究設(shè)計(jì)中最重要的環(huán)節(jié)之一，這與研究所取得的結(jié)果和結(jié)論有直接的關(guān)系。通過試驗(yàn)組與對照組的對比，可消除無關(guān)變量對研究結(jié)果的影響，從而增強(qiáng)研究結(jié)果的可信度。

1.3研究未進(jìn)行配對在病例—對照研究中，配對可提高研究效率和統(tǒng)計(jì)學(xué)功效，增加分析指標(biāo)的精確度。若未進(jìn)行配對，可能造成某些重要的混雜因素在組間分布不均勻，使得組間比較缺乏可比性，從而無法準(zhǔn)確評價(jià)被研究因素的真實(shí)作用。但配對的同時(shí)也增加了選擇對照的難度，限制了樣本量且無法對匹配因素進(jìn)行分析。搜索近10 年有關(guān)出生時(shí)運(yùn)氣與疾病發(fā)生的相關(guān)文獻(xiàn)，尚未見到將病例組及對照組進(jìn)行配對的文獻(xiàn)。

若研究難以進(jìn)行配對，可通過采取對照組例數(shù)多于病例組例數(shù)以增加差異檢出率，但對照組例數(shù)與病例組例數(shù)的比值不宜超過4∶1。某學(xué)者[35]進(jìn)行運(yùn)氣稟賦與乳腺癌的易患性研究，病例組為女性乳腺浸潤性導(dǎo)管癌患者26 370 例，對照組為同年齡段北京市女性常住人口，共6 033 180 例，其對照組例數(shù)約為病例組的229倍；有研究[36]探討肺癌、淋巴瘤及白血病罹患與出生時(shí)干支運(yùn)氣是否具有關(guān)聯(lián)性，病例組選擇肺癌患者33 025 例、淋巴瘤患者4 462 例、白血病患者5 066 例，其對照組選擇同一醫(yī)院出院診斷不包含全部腫瘤類型的患者49 909 例，對照組例數(shù)遠(yuǎn)超過病例組例數(shù)。上述研究對照組例數(shù)過多不但增加了工作量，耗費(fèi)大量人力及物力，且對增加檢驗(yàn)效能無用，還可能會造成非抽樣誤差增大。

1.4未進(jìn)行樣本量估算正確估計(jì)樣本量是臨床研究中非常重要的前提工作。樣本量過小，無法檢驗(yàn)出真實(shí)存在的差別，得到的結(jié)論缺乏充分的依據(jù)；樣本過大，又會造成人力、物力和時(shí)間的不必要浪費(fèi)。

既往運(yùn)氣與疾病相關(guān)性研究的文獻(xiàn)中，尚未見到樣本量估算的描述，多數(shù)研究只是通過收集某醫(yī)院某一時(shí)間段所患該疾病的所有患者并經(jīng)過篩選以確定病例組及對照組的例數(shù)。如有學(xué)者[37]進(jìn)行運(yùn)氣稟賦與急性白血病形成的相關(guān)性研究，該研究選擇北京市約20 年間患急性白血病的患者共2 511 例，但未進(jìn)行樣本量的估算；有研究[38]探討肺癌患病率與運(yùn)氣的相關(guān)性，該研究以1 年期間就診于某醫(yī)院的100余例肺癌患者為病例組，樣本量較少，抽樣誤差大，可能導(dǎo)致結(jié)果可靠性差且經(jīng)不起驗(yàn)證。

樣本含量估算取決于以下要素：研究因素在對照組中的暴露率、預(yù)期的該因素引起的相對危險(xiǎn)度或暴露的比值比、希望達(dá)到的檢驗(yàn)顯著水平及把握度。運(yùn)氣相關(guān)研究由于難以計(jì)算運(yùn)氣因素在對照組的暴露率及暴露的比值比等，因此無法采用常規(guī)病例—對照研究的樣本量估算公式來估算所需樣本量，如何進(jìn)行樣本量估算也成為運(yùn)氣研究中亟需解決的問題。

2 統(tǒng)計(jì)分析存在的問題

不同的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法的適用條件不同，統(tǒng)計(jì)學(xué)方法的正確選擇是最終得出科學(xué)、可信的結(jié)論的必要條件，同時(shí)也是直接影響到論文結(jié)論可信度的重要依據(jù)。如果統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用不當(dāng)，不僅不能準(zhǔn)確反映科研結(jié)果，相反可能會得出錯(cuò)誤的結(jié)論，因此正確選擇統(tǒng)計(jì)學(xué)方法尤為重要。

2.1統(tǒng)計(jì)方法選擇有誤Logistic回歸分析是研究分類及反映變量與多個(gè)影響因素之間關(guān)系的一種多變量分析方法，因此病因與危險(xiǎn)因素研究中常使用單因素及多因素Logistic 回歸分析進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。既往有關(guān)出生時(shí)運(yùn)氣稟賦與發(fā)病的相關(guān)性研究中所采用的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法多為頻數(shù)統(tǒng)計(jì)、卡方檢驗(yàn)等。如廖柳等[39]探討哮喘患者先天運(yùn)氣特點(diǎn)與后天哮喘罹患傾向的關(guān)聯(lián)性，該研究首先進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì)，觀察哮喘患者在不同天干、歲運(yùn)、主氣、客氣時(shí)段的出生分布情況，最后利用X2檢驗(yàn)，分析在不同五運(yùn)、六氣、運(yùn)氣相合時(shí)段出生者其后天罹患哮喘的差異性。該研究僅用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)推斷，而卡方檢驗(yàn)僅適用于分析單一因素在組間的差異，雖然單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但有可能這個(gè)因素與結(jié)果之間受到其他因素的干擾，無法明確此因素與結(jié)果的相關(guān)性。有學(xué)者[40]探討人體先天運(yùn)氣稟賦特點(diǎn)與后天冠心病合并高血壓罹患傾向的關(guān)聯(lián)性，該研究分別統(tǒng)計(jì)每種天干年、五運(yùn)及六氣的患病例數(shù)，采用t檢驗(yàn)對資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該研究的資料為計(jì)數(shù)資料，而t檢驗(yàn)要求需比較的數(shù)據(jù)必須為計(jì)量數(shù)據(jù)而非計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)，該研究的統(tǒng)計(jì)方法選擇有誤，直接影響了研究的結(jié)果可信度。

運(yùn)氣與疾病發(fā)生的相關(guān)性研究中包含的研究要素較多，如五運(yùn)、六氣、運(yùn)氣相合等，若僅運(yùn)用卡方檢驗(yàn)或單因素Logistic 回歸分析等分析方法，無法明確哪些要素在以多要素共同作用為特點(diǎn)的運(yùn)氣學(xué)說與疾病發(fā)生具有相關(guān)性，導(dǎo)致研究結(jié)果出現(xiàn)偏差，故此類研究建議選用多因素Logistic回歸分析。

2.2結(jié)局測量有誤當(dāng)前有關(guān)運(yùn)氣與疾病罹患關(guān)系的研究中，在判斷某運(yùn)氣因素與疾病的發(fā)生是否具有相關(guān)性時(shí)，多以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)而得出該運(yùn)氣因素與疾病具有相關(guān)性的結(jié)論。如有學(xué)者[41]對2 825 例肺炎患者出生時(shí)的五運(yùn)六氣特點(diǎn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，以探討人體先天運(yùn)氣稟賦特點(diǎn)與肺炎罹患傾向的關(guān)聯(lián)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)出生在甲年、火運(yùn)年者，后天的肺炎罹患率最高；出生在丙年、水運(yùn)年者，后天的肺炎罹患率最低；二者之間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），因而認(rèn)為肺炎發(fā)病與人體出生日期的五運(yùn)之間具有一定的相關(guān)性。

P值即概率，反映某一事件發(fā)生的可能性大小。統(tǒng)計(jì)學(xué)根據(jù)顯著性檢驗(yàn)方法所得到的P值，一般以P＜0.05 表示差異具有顯著性，以P＜0.01 表示差異具有非常顯著性，其含義是樣本間的差異由抽樣誤差所致的概率小于0.05 或0.01。實(shí)際上，P值不能賦予數(shù)據(jù)任何重要性，只能說明某事件發(fā)生的幾率。在疾病危險(xiǎn)因素的研究中，多以相對危險(xiǎn)度、比值比、可信區(qū)間等來衡量暴露因素與結(jié)局之間的關(guān)聯(lián)程度。比值比是在病例組中暴露的可能性除以對照組中暴露的可能性[42]，如果病例組和對照組暴露的可能性相等，比值比為1.0，提示沒有意義；若病例組暴露的可能性高于對照組，比值比就高于1.0，提示暴露與危險(xiǎn)性增高有關(guān)，反之，比值比低于1.0 提示保護(hù)性作用?？尚艆^(qū)間反映了研究結(jié)果的精確性[43]，表示了含有來自于整個(gè)人群的研究樣本的真實(shí)值的可能性；可信區(qū)間越大，結(jié)果的精確性越差，反之亦然。如郝宇等[32]探討淋巴瘤罹患與出生時(shí)干支運(yùn)氣是否具有關(guān)聯(lián)性，結(jié)果顯示與終之氣比較，出生于二之氣（少陰君火）的幼兒其后天罹患淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)降低（OR=0.850，95%CI[0.761，0.951]）。該研究使用比值比及可信區(qū)間進(jìn)行結(jié)局的測量，這是病例—對照研究中常用的衡量關(guān)聯(lián)的方法。

3 小結(jié)

科研設(shè)計(jì)是開展科學(xué)研究的第一步，也是最重要的環(huán)節(jié)，關(guān)系著研究的成敗?？蒲性O(shè)計(jì)由專業(yè)設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)兩部分組成。一般來說，專業(yè)設(shè)計(jì)是保證科研結(jié)果的有用性與先進(jìn)性的基礎(chǔ)，而統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)則是對科研結(jié)果的技術(shù)支持。只有嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶I(yè)設(shè)計(jì)加上正確的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用才能夠保證研究結(jié)果的科學(xué)性和可靠性。五運(yùn)六氣學(xué)說是中醫(yī)基礎(chǔ)理論的一個(gè)重要組成部分，只有采用科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)姆椒ㄩ_展運(yùn)氣與疾病的相關(guān)性研究，才能有助于闡釋運(yùn)氣學(xué)說的科學(xué)內(nèi)涵。