畢 康

（溫州大學(xué)，浙江 溫州 325035）

作為普遍的結(jié)構(gòu)，二芳基醚部分存在于多種生物活性天然產(chǎn)物，重要的藥物化合物和聚合物中[1]。其中最明顯的例子是萬古霉素[2]，僅當(dāng)患者被革蘭氏陽性細(xì)菌感染后，在用其他抗生素治療失敗后才使用。制備二芳基醚的傳統(tǒng)方法是通過Ullmann型C-O 偶聯(lián)方法。但是，該方法通常具有一些缺點，例如化學(xué)計量的銅試劑和所需的高溫（通常高于210 ℃）[3]。

為了克服這些問題，提出了許多過渡金屬催化的C-O 鍵偶聯(lián)反應(yīng)體系。主要進(jìn)展在于銅和鈀的應(yīng)用。在不同的配體和金屬鹽的幫助下，使得其能夠在溫和條件下獲得的二芳基醚。然而，對于鈀而言，其缺點例如對產(chǎn)品的污染，高成本，毒性，對濕氣敏感的性質(zhì)以及結(jié)構(gòu)復(fù)雜的難以購買的膦配體嚴(yán)重限制了其在工業(yè)和大規(guī)模生產(chǎn)中的應(yīng)用。[4]此外，回收昂貴的催化劑仍然是一個問題。[5]同時，銅催化體系的缺陷是這些亞銅鹽（例如CuBr，CuCl等）通常對空氣敏感。通常為了保持這些亞銅鹽的穩(wěn)定性需要更苛刻的條件。盡管有報道使用相對穩(wěn)定的銅鹽，但再循環(huán)過程非常復(fù)雜。[6]因此，近年來發(fā)展一種新型有效的二芳醚合成方法引起了科學(xué)家們的廣泛關(guān)注。采用一種綠色化學(xué)的方法成為廣大化學(xué)工作者共同奮斗的目標(biāo)。

二芳基醚在我們的日常生活和實驗中都是非常常見的一種化學(xué)物質(zhì)。它不僅僅可以在農(nóng)業(yè)上可以作為殺蟲劑，而且在我們的日常實驗中，它也可以當(dāng)作配體，給我們的實驗帶來便捷。

1 二芳醚合成反應(yīng)研究進(jìn)展

1.1 過渡金屬參與類

2004年，法國蒙彼利埃公司的Marc Taillefer 課題組[7]報道了一種在特別溫和條件下合成二芳基醚的有效方法。他們發(fā)現(xiàn)廉價配體可以非常有效地加速了芳基溴化物或碘化物與酚類的Ullmann 型偶聯(lián)。在Cs2CO3和銅催化劑存在下，在乙腈中得到了一系列二芳基醚，產(chǎn)率很好。該反應(yīng)能夠容忍含有各種不同取代基的底物且空間位阻效應(yīng)對反應(yīng)的影響不大。

2006年，臺灣國立中興大學(xué)的Hsin-Hung Chen課題組[8]發(fā)現(xiàn)1,1,1-三（羥甲基）乙烷是一種新型，高效，通用的三齒配體，適用于銅催化的C-N，C-S和C-O 鍵的形成。已經(jīng)證明這種便宜的和可商購的三齒配體可以促進(jìn)芳基碘化物與酰胺，硫醇和酚的銅催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)，以良好的產(chǎn)率生成相應(yīng)的產(chǎn)物。

2009年，劍橋大學(xué)的Stephen L.Buchwald 教授[9]報道了一種鐵催化的酰胺、酚類、硫醇和炔烴的芳基化反應(yīng)。一般來說，在135oC 的甲苯中，10%（摩爾分?jǐn)?shù)）的鐵鹽與20%（摩爾分?jǐn)?shù)）的配體（二胺或者二酮）結(jié)合在一起使用效果最好，催化效率達(dá)到最高。在N,N’-二甲基-1,2-二胺是優(yōu)良的配體的作用下，使芳基碘化物的轉(zhuǎn)化率達(dá)到最高。

2010年，Sun Hee Kwon 等[10]發(fā)現(xiàn)了一種多孔磁性Fe3O4，該金屬材料在芳基氯化物和酚類的交叉偶聯(lián)反應(yīng)中能起到關(guān)鍵性的催化作用。在該催化劑的作用下，氯苯與苯酚之前發(fā)生交叉偶聯(lián)反應(yīng)，以很高產(chǎn)率得到二芳基醚類化合物。這種方法也為二芳基醚的制備提供了一個新的途徑。

2012年，中科院長春應(yīng)化研究所徐經(jīng)偉課題組[11]描述了一種用于各種酚和芳基鹵化物（包括氨基，酮，氰基，甲基，甲氧基，氟，氯和溴衍生物）之間的Ullmann 型C-O 偶聯(lián)反應(yīng)的有效方法。該反應(yīng)所使用的催化劑鐵酸銅（CuFe2O4）納米粒子易于制造，空氣穩(wěn)定且成本低廉，只需使用外部磁體即可輕松回收催化劑。即使在存在敏感取代基的情況下，反應(yīng)也可以成功進(jìn)行。

2014年，Mehdi Khalaj 等[12}在沒有任何表面活性劑的情況下合成了CuNPs。該納米銅催化劑能夠在無配體參與的情況下實現(xiàn)鹵苯與苯酚之間的烏爾曼偶聯(lián)反應(yīng)，得到相應(yīng)的二芳基醚。該方法具有產(chǎn)率高、方法簡單、易于操作等優(yōu)點。

同年，Zahra Razmi 等[13]將負(fù)載在ZnO 納米粒子上的鈀催化劑用于酚類或各種N-H 雜環(huán)與芳基氯化物、溴化物或碘化物的無配體參與的O-芳基化和N-芳基化反應(yīng)。其作為一種新的可重復(fù)使用的多相催化劑，在有機合成中能催化構(gòu)建C-O 鍵和C-N鍵。該反應(yīng)不需要在N2或氬氣的保護(hù)下進(jìn)行且具有令人滿意的產(chǎn)率。該催化劑還可以回收再循環(huán)幾次，不會明顯失去活性。

2016年，赫羅納大學(xué)的Xavi Ribas 等[14]報告了一種有用的基于銅的催化劑的工具包，用于在使用芳基碘化物和溴化物的競爭反應(yīng)中，對廣泛范圍的親核試劑進(jìn)行化學(xué)選擇性芳基化。我們在這項工作中表明，各種酰胺的芳基化可以與胺（脂族或芳族）和酚衍生物發(fā)生芳基化正交反應(yīng)。這種高的化學(xué)選擇性可以通過使用不同的配體來控制，從而在溫和的條件下產(chǎn)生所需的偶聯(lián)產(chǎn)物。對于電子偏置的碘苯和溴苯親電試劑，選擇性趨勢得以保持。

1.2 無過渡金屬參與類

2006年，愛荷華州立大學(xué)的Richard C.Larock課題組[15]通過在CsF 存在下使這些底物與各種鄰甲硅烷基芳基三氟甲磺酸酯反應(yīng)，實現(xiàn)了一種高效的，無過渡金屬參與的酚和羧酸的O-芳基化反應(yīng)方法。該反應(yīng)條件非常溫和，芳基化產(chǎn)物的收率非常高，而且這種化學(xué)反應(yīng)耐受各種官能團(tuán)。

2011年，斯德哥爾摩大學(xué)的 Berit Olofsson 等[16]開發(fā)了一種溫和且無金屬參與的高效快速合成二芳基醚的方法。以傳統(tǒng)金屬催化的方法難易獲得的鄰位取代的二芳基醚在本反應(yīng)條件下也能以較高的產(chǎn)率獲得。其中鹵代取代基，易于消旋的氨基酸衍生物和雜芳族化合物也是可以接受的。該方法在復(fù)雜分子的合成和制藥工業(yè)中具有很高的實用性。

2012年，斯德哥爾摩大學(xué)的Berit Olofsson 課題組[17]報道了一種苯酚和羧酸與二芳基碘鎓鹽之間的芳基化反應(yīng)。該反應(yīng)條件溫和，不含金屬，避免使用鹵化溶劑，添加劑和過量試劑。在短時間的反應(yīng)之后，以優(yōu)良的產(chǎn)率獲得產(chǎn)物。在親核試劑和二芳基碘鎓鹽中，空間位阻效應(yīng)對反應(yīng)沒有太大的影響，通過該反應(yīng)可以合成鄰位取代和含有鹵素的二芳基醚。隨著二芳基碘鹽高效合成工藝的最新發(fā)展，該試劑現(xiàn)在價格低廉，易于獲得。由碘鎓試劑形成的碘雜芳烴副產(chǎn)物可定量回收并用于再生二芳基碘鎓鹽，具有較高的原子經(jīng)濟(jì)性并對環(huán)境友好。

在2013年，斯德哥摩爾大學(xué)的Berit Olofsson課題組[18]報道了首例烯丙基和苯甲基醇與二芳基碘鎓鹽的芳基化反應(yīng)。該反應(yīng)在溫和、無金屬條件下生成烷基芳基醚。二芳基醚以酚類化合物為原料來合成，產(chǎn)率很高。該反應(yīng)在低溫下在水中進(jìn)行，避免了過量的偶聯(lián)副產(chǎn)物。

2 結(jié)論和未來展望

二芳基醚是許多天然產(chǎn)物和生物活性化合物的常見結(jié)構(gòu)特征。萬古霉素和其他糖肽類抗生素以及含這種亞結(jié)構(gòu)的抗艾滋病毒藥物如氯肽的全合成受到了廣泛的關(guān)注。盡管一個多世紀(jì)以來，人們一直致力于尋找有效的合成方法來取代此類化合物，但在生命科學(xué)和聚合物工業(yè)中仍難以獲得取代的二芳基醚。

本章綜述了二芳基醚合成的研究進(jìn)展，為發(fā)展一種新型的合成方法提了參考價值；合成過程中廉價高效催化劑的使用和綠色環(huán)保的實驗條件備受關(guān)注，因此，構(gòu)建一種新型的綠色環(huán)保的合成方法顯得尤為的重要。