朱思穎 ，趙 紅

(延安大學附屬醫(yī)院 腫瘤科，陜西 延安 716000)

2018年胃癌在全球范圍內(nèi)的發(fā)病率與死亡率在全身腫瘤中分別位列第5和第3位，全球每年超過約10萬例新發(fā)病例，和78萬例死亡病例[1]。2015年中國胃癌的發(fā)病率、病死率在全部惡性腫瘤中居第2位和第3位[2]。腹膜轉(zhuǎn)移屬胃癌臨床病理分期Ⅳ期，是進展期胃癌轉(zhuǎn)移和死亡的首要原因，我國發(fā)生轉(zhuǎn)移的胃癌患者中53%～60%發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移, 而發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移患者的5年生存率僅為2%, 中位生存期只有3～6個月[3]。胃癌腹膜轉(zhuǎn)移發(fā)生的步驟可概括為：①增殖的癌細胞在相關(guān)因子的作用下由原發(fā)灶突破漿膜而游離、脫落至淋巴系統(tǒng)、血液循環(huán)、腹腔等處，即亞臨床轉(zhuǎn)移階段；②腹膜內(nèi)游離癌細胞(intraperitoneal free cancer cells, IFCCs)黏附于腹膜組織；③癌細胞與腹膜周圍細胞(例如腫瘤相關(guān)成纖維細胞和腫瘤相關(guān)巨噬細胞等)相互作用、調(diào)控，從而發(fā)生著床、侵襲腹膜、上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)等系列過程；④在各種轉(zhuǎn)移相關(guān)因子營造出的促腫瘤生長微環(huán)境中，新生毛細血管形成并且新生腫瘤細胞沿血管周圍開始增殖[4]。宏觀上則表現(xiàn)為由腹腔游離細胞陽性發(fā)展到肉眼可見的腹膜轉(zhuǎn)移灶。針對目前胃癌腹膜轉(zhuǎn)移發(fā)生率和死亡率高、預(yù)防措施效果有限、治療尚缺乏特效藥物的現(xiàn)況，臨床基本采用系統(tǒng)化療、手術(shù)、腹腔灌注化療、靶向和免疫治療與姑息對癥相聯(lián)合的個體化綜合治療方案，且在不斷探索中也取得了一些進展。本文就現(xiàn)階段胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的預(yù)防及治療情況作一綜述。

1 胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的預(yù)防

1.1術(shù)中預(yù)防 除外科手術(shù)時要注意無瘤概念技術(shù)，避免醫(yī)源性擴散外，針對局部治療手段主要包括術(shù)中廣泛腹腔灌洗(extensive intraoperative peritoneal lavage, EIPL)、術(shù)中預(yù)防性應(yīng)用腹腔熱灌注化療(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy, HIPEC)及常溫術(shù)中腹腔內(nèi)化療(normal temperature intraoperative intraperitoneal chemotherapy，NIIC)。Seshadri等[5]匯總了近30年多種腹膜內(nèi)局部化療手段聯(lián)合手術(shù)治療胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的多項臨床研究表明，自1988年開始提出至今，這些局部治療手段在高危胃癌患者(漿液浸潤或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)中預(yù)防腹膜復發(fā)的作用和安全性已獲得多項研究肯定，且其中多數(shù)支持聯(lián)合治療對比單純手術(shù)更有生存獲益。Masuda等[6]對行胃癌根治術(shù)的晚期胃癌患者用生理鹽水多次行EIPL結(jié)果發(fā)現(xiàn)如此不但可以降低胃癌的腹膜復發(fā)且能延長生存期。

1.2術(shù)后輔助化療 術(shù)后全身系統(tǒng)輔助化療殺滅手術(shù)無法清除的微小病灶是降低術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)移的有效手段。目前，臨床常用口服氟尿嘧啶類藥物如替吉奧(S-1)、卡培他濱單藥或聯(lián)合奧沙利鉑作為術(shù)后輔助化療方案[7]。

而在術(shù)后局部化療方面，術(shù)后早期腹腔化療(early postoperative intraperitoneal chemotherapy, EPIC)是于術(shù)后第1～5天通過手術(shù)時置入的引流管注射化療藥物。雖可能引發(fā)感染和術(shù)后并發(fā)癥，但其被認為能預(yù)防復發(fā)和提高生存率[8-9]。DragonII是首個旨在探究新輔助腹腔鏡HIPEC(neoadjuvant laparoscopic hyperthermic intraperitoneal chemotherapy, NLHIPEC)與新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy, NAC)聯(lián)合手術(shù)及術(shù)后化療的綜合方案，能否預(yù)防胃癌患者腹膜復發(fā)轉(zhuǎn)移并延長其生存期的多中心Ⅲ期隨機對照試驗。目前其結(jié)果尚未公布[10]。

2 胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的治療

2.1胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的化療 綜合目前各方指南對于失去根治性手術(shù)機會的終末期轉(zhuǎn)移性胃癌一線系統(tǒng)化療方案推薦為曲妥珠單抗聯(lián)合氟嘧啶類藥物與順鉑(HER2陽性的轉(zhuǎn)移性腺癌)、順鉑或奧沙利鉑聯(lián)合氟嘧啶類藥物(HER2陰性的轉(zhuǎn)移性腺癌)。除此之外紫衫類藥物聯(lián)合鉑類或氟嘧啶類也有被提及，對于體能狀況良好的患者可嘗試3藥聯(lián)合，而對于體能狀況較差的患者則考慮單藥方案(如紫衫烷類/氟嘧啶類的療法)[11-13]。2017年胃癌腹膜轉(zhuǎn)移防治中國專家共識推薦S-1聯(lián)合順鉑或奧沙利鉑方案用作胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者的一線治療方案。同時還提出腹水較多患者為避免水化優(yōu)選奧沙利鉑；一般條件較差的患者也支持S-1單藥或5-FU持續(xù)靜滴的治療方案[7]。但有研究表明僅全身化療對胃癌腹膜轉(zhuǎn)移治療的中位OS短于3.1～10.6個月，故僅行全身化療的效果有限[14]。

HIPEC通過其熱效應(yīng)、熱療與化療藥物的協(xié)同抗腫瘤作用及機械沖刷作用，很好的清除了腹腔內(nèi)微小亞臨床轉(zhuǎn)移灶。常用的灌注化療藥物包括紫杉醇、奧沙利鉑、順鉑、絲裂霉素和表柔比星等[8]。從1980年首次將HIPEC用于臨床以來，學者們一直致力于將HIPEC聯(lián)合全身化療、手術(shù)等綜合治療用于胃癌腹膜轉(zhuǎn)移治療并已取得相當進展[15]。Yonemura等[16]相繼證明了不管是HIPEC單獨使用還是聯(lián)合化療，其都能顯著提高腹膜局部緩解率(表現(xiàn)為腹膜癌指數(shù)降低、游離腫瘤細胞轉(zhuǎn)陰等)。并且聯(lián)合徹底的減瘤術(shù)后患者的中位OS延長約13個月，是傳統(tǒng)化療方案中位OS的2倍[17]。

近年提出的IP化療新方法中，加壓腹膜內(nèi)氣霧化學療法(pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy, PIPAC)通過加壓促進腫瘤藥物的吸收，同時噴霧化學療法增加藥物覆蓋腹膜表面的面積, 從而提高治療效率。雖然缺乏前瞻性研究，但其在小樣本腹膜癌中被證明有高達近50%的腫瘤緩解率并且安全性較高[18-19]。需注意的是為避免增加局部毒性，PIPAC不與腫瘤細胞減滅術(shù)(cytoreductive surgery，CRS)聯(lián)用。此外有研究基于胃癌腹膜轉(zhuǎn)移小鼠模型證明了共軛亞油酸耦合洛鉑F-127(plu-CLA)熱響應(yīng)水凝膠作為多西他賽控釋內(nèi)給藥系統(tǒng)和白蛋白結(jié)合型紫杉醇(Nab-PTX)作為納米顆粒級藥物對胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的治療都有相當潛力[20-21]。

2.2聯(lián)合手術(shù)的綜合治療 雖然目前指南仍不建議胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者在除了梗阻、嚴重出血等特殊情況外行手術(shù)治療[11-13]，但僅全身化療作用有限的前提下，近30年藥物、技術(shù)手段飛速發(fā)展使不少學者轉(zhuǎn)變了治療觀念，不斷探索聯(lián)合手術(shù)的綜合方案布局，試圖尋找能從中獲益的腹膜轉(zhuǎn)移患者，并取得了一定的進展。

2.2.1僅腹腔游離癌細胞陽性的胃癌患者(P0Cy1) 這部分患者的自然病程生存率和肉眼可見轉(zhuǎn)移者幾乎一樣差，5年生存率低于5%[22]。對于其治療方案，有研究報道胃癌根治術(shù)后聯(lián)合S1單藥輔助化療可使僅Cy1胃癌患者的中位OS達到22.3個月[23]。若術(shù)前接受腹腔、全身雙途徑化療方案5個周期后脫落細胞學轉(zhuǎn)陰再手術(shù)，中位OS可以從12.1個月延長到26.4個月[24]。但是，對于這些患者相關(guān)的臨床研究較少，最合適治療方案尚無普遍共識。

2.2.2有肉眼可見腹膜轉(zhuǎn)移的胃癌患者(P1Cy0/1) 據(jù)報道有30%單一腹膜轉(zhuǎn)移的患者無需前期化療即可完成腫瘤細胞減滅手術(shù)[25]。而對于不可直接切除的腹膜轉(zhuǎn)移患者，自1990年日本轉(zhuǎn)化治療概念的興起，開始將胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者經(jīng)一定標準篩選后，行全身和(或)局部化療之后采取更積極的包括胃切除術(shù)、淋巴結(jié)切除術(shù)和腹膜切除術(shù)的最大程度CRS。轉(zhuǎn)化治療被認為能為這部分患者帶來生存獲益，而篩選標準尚未統(tǒng)一[14]。

首先，全身化療可作為減滅術(shù)前轉(zhuǎn)化治療策略其效果值得肯定。Fukuchi等[26]分析表明一線或二線化療后接受手術(shù)患者的生存時間遠長于單獨化療的患者，且無論一線或二線化療后，只要后續(xù)接受手術(shù)其生存期無明顯差異。多數(shù)研究設(shè)計的轉(zhuǎn)化治療方案多有不同(氟嘧啶、鉑類或紫衫類的聯(lián)合)，影響因素也較多，但是大都肯定了轉(zhuǎn)化治療后行手術(shù)治療對比單純化療的生存優(yōu)勢[14]。

并且，腹腔局部化療手段聯(lián)合手術(shù)的治療方案經(jīng)過30多年的探索已被認為是唯一可能根治胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者策略[15]。Ji等[17]篩選總結(jié)了近30年發(fā)表的有關(guān)CRS + HIPEC用于胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的29個臨床試驗，不管在回顧還是前瞻性分析中CRS + HIPEC對比僅CRS都可將中位OS延長近半年，CRS + HIPEC后的1年，2年和5年中位生存率分別為50.0%，35.8%和13.0%且無顯著不良反應(yīng)，安全性值得肯定。

再者，Yonemura等[16]相繼開發(fā)的新輔助腹膜內(nèi)和全身化療(neoadjuvant intraperitoneal/systemic chemotherapy, NIPS)和雙向腹膜內(nèi)和全身誘導化療(bidirectional chemotherapy, BISIC)，即通過腹腔內(nèi)(IP)和靜脈(IV)給予多西紫杉醇和順鉑聯(lián)合口服S-1的轉(zhuǎn)化治療方案，以及近年改進的腹腔鏡熱灌注(laparoscopic hyperthermic intraperitoneal chemotherapy, LS-HIPEC)都大大降低了腹膜癌指數(shù)(peritoneal cancer index, PCI)、消滅了游離的腫瘤細胞從而增加了患者行挽救性手術(shù)的機會，并且在聯(lián)合CRS后可轉(zhuǎn)化為生存獲益[27]。HIPEC(順鉑和絲裂霉素C)聯(lián)合全身化療的NIPS方案也被證明有良好的療效和耐受性[28]。

借鑒結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)化治療的成功經(jīng)驗及多年的積極成果，國際腹膜表面腫瘤學小組(PSOGI)認可了由腹腔鏡評估、CRS和圍手術(shù)期化學治療(perioperative chemotherapy, POC)組成的綜合治療方案在胃癌中的療效[29]。其中POC包括LS-HIPEC、NIPS、HIPEC、EIPL、EPIC和術(shù)后晚期全身化療[30]。目前評估腹腔腫瘤的方法主要是用于定量描述各種胃腸道腫瘤或原發(fā)性腹膜表面惡性腫瘤的腹膜轉(zhuǎn)移灶大小和面積的表述方式—PCI和用于評估接受CRS后細胞減少的完整性的CC評分[30-31]。

2.2.3綜合治療中關(guān)注的問題 ①必須強調(diào)轉(zhuǎn)化治療的生存獲益主要來自最大程度的腫瘤切除，Rau等[32]證明了接受HIPEC治療的未切除原發(fā)腫瘤患者的總體生存率與僅接受全身化療患者的總體生存率無顯著差異，其原因參考藥理學研究動物模型中HIPEC治療的藥物滲透濃度僅1.5 mm，反映其減瘤作用非常有限，須聯(lián)合CRS才可有生存獲益。并且腫瘤細胞切除的完整性，大大影響了生存率[5, 33]。②關(guān)于胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者的轉(zhuǎn)化治療中也不乏有其他聲音，專針對腹膜轉(zhuǎn)移患者的Ⅲ期臨床試驗Phoenix-GC研究對比了腹膜轉(zhuǎn)移患者的S-1聯(lián)合HIPEC和靜脈內(nèi)紫杉醇的方案與標準SP方案(靜脈輸注順鉑聯(lián)合口服S-1)，聯(lián)合組在腹水量適中的亞組中觀察到生存獲益。但整個研究人群的中位OS的延長差異無統(tǒng)計學意義[24]。Ⅲ期前瞻性隨機對照試驗REGATTA中不但未能顯示出胃切除術(shù)對晚期轉(zhuǎn)移性胃癌患者的生存益處，反而反映出不良反應(yīng)發(fā)生率升高[34]。已發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移的胃癌治療中，能否聯(lián)合手術(shù)一直是備受爭議的話題，為了最大程度的減少CRS+HIPEC治療的不良事件，業(yè)界學者認為除需詳細做好基線評估工作(體能情況、影像學評估、血清水平等)、重視腹腔鏡檢查的作用，篩選出獲益的患者的策略至關(guān)重要。日本學者認為PCI臨界水平高于12的患者應(yīng)排除在CRS之外[15, 25]。Seshadri等[5]綜合了目前研究所認為的生存預(yù)后預(yù)測因素包括：CRS聯(lián)合HIPEC時腫瘤細胞減少的完整性、接受NIPS后PCI≤6、治療機構(gòu)的經(jīng)驗、對NIPS藥物療效、術(shù)前腹水的存在等。從而提出對于發(fā)生了腹膜轉(zhuǎn)移的胃癌患者中適合CRS和HIPEC治療的理想候選人需具備：一般狀況較好、年齡<60歲、PCI評分<10、原發(fā)腫瘤可切除、無腹水或主動脈旁淋巴結(jié)病及無肝臟等除腹膜外的遠處轉(zhuǎn)移，還有對新輔助治療有良好反應(yīng)，并可最大程度的行完整的細胞減滅術(shù)。但目前尚缺乏一套系統(tǒng)的篩查方法。③關(guān)于轉(zhuǎn)化治療用藥及技術(shù)目前尚缺乏相關(guān)的規(guī)范。用藥方面，全身給藥途徑包括3藥方案如DCS、DCX和DOX，亦有兩藥聯(lián)合靶向治療方案如SP、XP或DCS方案聯(lián)合曲妥珠單抗。而腹腔途徑的藥物的選擇主要是基于其浸潤深度及其細胞毒性作用而言，傳統(tǒng)的絲裂霉素C和順鉑或多西紫杉醇的方案都是可以接受的，HIPEC的持續(xù)時間，流速，溫度，藥物選擇和技術(shù)尚缺乏對照研究驗證和共識指南[8]。封閉式LS-HIPEC和開放式HIPEC，在當前臨床實踐中都是可以接受的。Yonemura等[15-16]證明了NLHIPEC比傳統(tǒng)HIPEC能減少小腸PCI。此外關(guān)于新輔助化療方案的使用周期及手術(shù)時機也存在爭議，目前的研究多集中在行2～6個周期的術(shù)前轉(zhuǎn)化治療，且同樣需要重視的是手術(shù)后務(wù)必繼續(xù)輔助化療[25, 32]。④采取這種更為積極的聯(lián)合手段，不良事件發(fā)生率和死亡率也相應(yīng)有一定升高。CRS+HIPEC相關(guān)的臨床研究中最常見的不良事件包括胸腔積液、腸梗阻、敗血癥、傷口感染、阻塞、低白蛋白血癥和吻合口漏[17]。對于轉(zhuǎn)化失敗或疾病進展的病例，應(yīng)進行多學科診療( multidisciplinary team, MDT)，盡量延長生存期改善生活質(zhì)量。

目前歐洲和日本、亞洲腹膜表面惡性腫瘤治療學院已經(jīng)開設(shè)，期待廣泛的國際多中心協(xié)作RCT試驗產(chǎn)生級別更高的證據(jù)。

2.3靶向治療 抗人表皮生長因子2(human epidermal growth factor，HER-2)的曲妥珠單克隆抗體已作為HER-2陽性胃癌患者的一、二線推薦，其被認為可顯著延長患者生存期[11-13]。但針對曲妥珠單抗對于腹膜轉(zhuǎn)移灶的特異性治療作用少見報道。1例日本的曲妥珠單抗聯(lián)合TP方案化療轉(zhuǎn)化治療成功的案例，不僅完成了轉(zhuǎn)化治療后的根治性手術(shù)(病理診斷為ypT3N1P0Cy0，ⅡB期)，且患者術(shù)后24個月仍無復發(fā)跡象[35]?；谖赴└鼓まD(zhuǎn)移的小鼠模型的實驗研究，用同位素(211At)標記的曲妥珠單抗灌注小鼠腹腔對比靜脈曲妥珠單抗給藥，證明前者對腹膜轉(zhuǎn)移灶治療效果略優(yōu)于后者且可延長HER-2陽性小鼠生存期[36]。雖然目前尚未看到相關(guān)的大規(guī)模臨床試驗數(shù)據(jù)公布，Berretta等[37]報道的1例60歲HER2過表達的胃癌腹膜轉(zhuǎn)移后患者，接受了6個周期的每周150 mg曲妥珠單抗腹膜內(nèi)給藥的局部治療后，未發(fā)生并發(fā)癥且腹膜疾病控制穩(wěn)定的結(jié)果來看，曲妥珠單抗腹腔局部用藥可能在治療HER2過表達的胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者中具有一定的潛力。此外，近年基于近紅外光免疫療法(near infrared photoimmunotherapy, NIR-PIT)控制腹膜轉(zhuǎn)移的發(fā)展，曲妥珠單抗-光吸收劑偶聯(lián)物(APC)在HER2陽性胃癌細胞系的體外和體內(nèi)療效的基礎(chǔ)試驗也取得了一定的進展[38]。血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)被認為參與構(gòu)成促進胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的微環(huán)境，美國食品藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)批準雷莫盧單抗(人類IgG1單克隆抗體和VEGFR-2拮抗劑)用于復發(fā)或轉(zhuǎn)移性胃或食管連接部腺癌患者的二線治療，雖然兩項大型Ⅲ期研究REGARD(二線雷莫盧單抗對比安慰劑)、RAINBOW (二線雷莫盧單抗聯(lián)合PTX對比雷莫盧單抗)中的腹膜轉(zhuǎn)移亞組分析都沒有發(fā)現(xiàn)獲益[7]。對腹腔灌洗液細胞學檢查陽性的患者使用HIPEC聯(lián)合阿帕替尼和S1的單組觀察性研究NCT03428425正在招募中。Cetumaxomab 是一種非人源化單克隆抗體，它主要以大多胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者都會高水平表達的一種I型跨膜糖蛋白—上皮細胞黏附分子(EpCAM)為靶點。雖然在入組35例胃癌腹膜轉(zhuǎn)移者的前瞻性Ⅱ期隨機對照研究中其聯(lián)合FLOT化療對比單純化療獲益不明顯[39]。但其也被認為有希望納入綜合治療策略研究中，它在胃癌中應(yīng)用的Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗NCT04222114正在進行患者的招募。

2.4免疫治療 免疫治療蓬勃發(fā)展的大背景下，Nivolumab和Pembrolizumab在ATTRACTION-2和KEYNOTE-059兩項研究中用于后線治療晚期胃癌的突出表現(xiàn)使PD-L1單抗獲批治療末線晚期胃癌，并且認為Pembrolizumab可能在體能狀況較好、PD-L1陽性(CPS≥1%)或者微衛(wèi)星不穩(wěn)定的患者中療效更好[40-41]。但其針對腹膜轉(zhuǎn)移的療效尚不清楚，且預(yù)測免疫治療療效的檢測指標如PD-L1表達、微衛(wèi)星的表達狀態(tài)等的預(yù)測效果也尚有爭議，有待大型RCT臨床研究的驗證。

2.5放射治療及其他治療 放射治療在IV期GC中的作用仍存在爭議，Zhao等[33]中國的一項回顧性分析證明姑息放療在多變量分析中未改善轉(zhuǎn)移性GC患者的生存率，但也有研究肯定了放療在姑息性緩解癥狀和聯(lián)合手術(shù)延長生存率方面的潛力[42]。此外，營養(yǎng)支持、中醫(yī)藥等輔助姑息治療手段在胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者治療中地位同樣舉足輕重。

綜上所述，腹膜轉(zhuǎn)移作為胃癌防治的難點及熱點之一，目前其預(yù)防和治療主要是以系統(tǒng)化療為基礎(chǔ)，手術(shù)、HIPEC等局部腹腔化療、靶向免疫治療和姑息支持等相結(jié)合的綜合治療方案，還推薦MDT討論制定合理的個體化方案使患者最大程度獲益。其中最有前景的HIPEC聯(lián)合手術(shù)的轉(zhuǎn)化治療及靶向、免疫治療等探索中的治療手段與藥物研究都值得期待。