呂 雪，方 琨，郝文卿，韓玉鑫，楊乃龍

(1.青島大學附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌科，山東 青島 266555； 2.青島市市立醫(yī)院健康管理中心，山東 青島 266011)

近年來，2型糖尿病(T2DM)的發(fā)病率呈現(xiàn)井噴式增長，中國糖尿病由1980年的0.67%[1]飆升至2013年的10.9%[2]。以往研究表明亞洲人T2DM患病機制主要為β細胞功能障礙[3]，現(xiàn)已經(jīng)不能夠解釋近年來糖尿病發(fā)病率急劇增長的趨勢。此外，由于人們生活方式、飲食習慣的轉(zhuǎn)變，肥胖與糖尿病的患病率呈同步增長趨勢[4-5]。最新研究表明，胰島素抵抗(IR)逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)橹袊悄虿』疾÷试黾拥闹饕騕6]，而IR的首要征象是高胰島素血癥[7]，伴隨而來的是心血管損害、生活質(zhì)量下降[8]以及糖尿病進一步的發(fā)生發(fā)展。因此，如何預防和治療高胰島素血癥顯得尤為重要。本文旨在就不同來源高胰島素血癥人群所導致的相關(guān)危害進展作一闡述，并對高胰島素血癥人群(非胰島素瘤引起)的管理及應對方法提出相關(guān)建議。

1 不同人群的高胰島素血癥

高胰島素血癥，顧名思義，由于某些原因?qū)е卵h(huán)中胰島素穩(wěn)態(tài)失衡，如IR所引起的胰島素代償性升高等。但高胰島素血癥并不局限于IR的代償作用，任何因素導致胰島素的分泌增加或是胰島素清除障礙均可引起高胰島素血癥[9]。

1.1肥胖人群與高胰島素血癥 隨著肥胖人數(shù)的逐年擴增，既往的健康指南中提倡避免過多的脂肪、飽和脂肪酸和膽固醇的攝入，建議攝食含淀粉、纖維素較多的食物，再加以運動來改善肥胖的情況[10]。但現(xiàn)今看來這種飲食和運動療法并不能降低肥胖的發(fā)病率[11]。另外，肥胖人群中普遍存在IR和高胰島素血癥[12]。但現(xiàn)今，肥胖與高胰島素血癥的因果關(guān)系尚未闡明。爭論的焦點如下：

1.1.1肥胖引起IR進而導致高胰島素血癥 動物實驗中破壞胰島素信號傳導以及人體中胰島素信號傳導的單基因突變所引起的IR均可以引起高胰島素血癥，進而誘發(fā)糖尿病的發(fā)生[13-14]。一方面，有研究闡明，肥胖引起游離脂肪酸的增加可以通過異位脂質(zhì)蓄積造成“脂毒性”而誘發(fā)機體出現(xiàn)IR[15]。另一方面，脂肪量的增加可能導致糖皮質(zhì)激素的合成與分泌[16]，或者產(chǎn)生致炎因子抑制外周組織對于胰島素的敏感性[17-18]。但既往研究證明，不同的脂肪酸依賴于鞘脂類合成的不同機制來誘導IR[19]，抑制鞘脂的合成或許是一種新型治療IR的出路。

1.1.2高胰島素血癥引起IR進而導致肥胖 胰島素除了控制血糖水平外，還在脂質(zhì)攝取，脂解和脂肪形成中起作用[20]。胰島素的過度分泌是動物模型中飲食誘導肥胖的生理因素[21]。有研究通過控制嚙齒動物INS1和INS2基因的表達來說明病理性高胰島素血癥會誘發(fā)肥胖癥及其并發(fā)癥[22]，早期控制胰島素過多的分泌可對飲食誘導的肥胖提供長期保護[23]。此外，T2DM患者使用外源性胰島素治療時，雖然部分改善了患者的血糖情況，但也會導致醫(yī)源性高胰島素血癥，與此同時明顯增加了體重，以脂肪含量增加為主[24]。

兩種說法都有充分的證據(jù)支持，但由于高胰島素血癥與IR之間的聯(lián)系太過緊密，故其因果關(guān)系尚不得而知，或許兩者為伴生狀態(tài)，又或者是否與人群本身的基礎(chǔ)狀態(tài)相關(guān)？如肥胖人群由于脂毒性導致IR進而引起高胰島素血癥，而消瘦人群或正常體重人群首發(fā)代償性的高胰島素血癥，導致過剩的營養(yǎng)物質(zhì)在脂肪組織中堆積導致肥胖，一旦超過限制，產(chǎn)生脂毒性，再引發(fā)IR。當然，這仍需要進一步的臨床實驗來佐證。但有一點不爭的事實，高碳水化合物的飲食方式與肥胖、糖尿病、心血管風險相關(guān)[25]，而高碳水化合物攝入決定了高的胰島素需求。

1.2T2DM人群與高胰島素血癥 以往的觀點認為，T2DM高血糖的發(fā)生是由于胰島β細胞功能障礙，不能再產(chǎn)生足夠的胰島素來調(diào)控血糖。但現(xiàn)在看來，或許T2DM晚期會出現(xiàn)β細胞功能的耗竭，而在糖尿病早中期，胰島素的分泌反而是增加的，肥胖和糖尿病患者相較于正常人群，其空腹胰島素水平是升高的，而不是餐后不能分泌足夠的胰島素[26]。有學者提出T2DM患者由于能量持續(xù)攝入過多，骨骼肌產(chǎn)生IR，產(chǎn)生高胰島素血癥，造成肝臟脂肪堆積，進而肝臟IR導致肝糖生成，刺激胰島素分泌(肝臟循環(huán))，游離脂肪酸的增加使得胰島β細胞應答進餐時血糖的效率降低，導致餐后高血糖，進一步刺激胰島素的分泌(胰腺循環(huán))[27-28]，形成高胰島素血癥的雙惡性循環(huán)。另外，有研究發(fā)現(xiàn)，在胃旁路手術(shù)之后，高胰島素血癥與T2DM同時糾正，而與胰島素敏感性、血糖、游離脂肪酸水平無關(guān)，提出高胰島素血癥或許是T2DM的病因[26, 29]。也有報道，部分T2DM患者高胰島素血癥可能是由于胰島素原內(nèi)在處理缺陷所致，導致不成熟的胰島素前體釋放增加[30]或肝臟清除胰島素的功能障礙[31]。

1.3伴發(fā)高胰島素血癥的其他情形 臨床上，患者外源性胰島素的不合理使用或是T2DM患者高胰島素血癥的另一個原因。正常非肥胖人群的病態(tài)飲食，能量攝入過多過頻，可能會導致暫時的醫(yī)源性高胰島素血癥。多囊卵巢綜合征中的高胰島素血癥，已有報道說明其是由于基礎(chǔ)胰島素分泌增加和肝胰島素受體異常導致清除率降低兩者相結(jié)合的結(jié)果[32]。另外是較少情況的A、B、C型IR所產(chǎn)生的高胰島素血癥，A型IR是由于基因突變導致胰島素受體數(shù)目的下降或者受體親和力下降，產(chǎn)生嚴重的IR、從而導致餐后高血糖，甚至由于高胰島素血癥導致餐前低血糖[33]；B型IR是由于血液中存在的胰島素受體抗體(AIRA)所導致的極度IR，高血糖狀態(tài)無法緩解進而刺激產(chǎn)生更多的胰島素，形成惡性循環(huán)，導致嚴重高血糖及嚴重的高胰島素血癥，伴發(fā)嚴重的黑棘皮樣變，部分表現(xiàn)為嚴重的低血糖，可能與AIRA的滴度較低或者其具有模擬胰島素樣作用有關(guān)[34-35]；C型IR是由于受體后胰島素信號轉(zhuǎn)導異常，如胰島素受體底物，PI3K通路等相關(guān)因子的缺陷[36]致使發(fā)生極度的IR，進而導致高胰島素血癥的狀態(tài)。

而胰島素，除了作為體內(nèi)唯一降糖的激素外，對體內(nèi)幾乎所有器官包括脂肪組織、骨骼、肝臟、腎臟、大腦、肌肉、心血管均有影響[9, 37-38]。但長期暴露于過多的營養(yǎng)素下，會使胰島β細胞分泌胰島素的濃度曲線右移，導致IR，同時高胰島素血癥還會導致糖耐量降低[39]。因此，準確識別并加以指導治療非胰島素瘤相關(guān)的高胰島素血癥人群或是降低糖尿病發(fā)病率的有效措施。

2 持續(xù)性高胰島素血癥的相關(guān)危害

2.1對脂肪組織、肝臟的影響 一方面，高胰島素抑制脂肪分解并促進脂肪細胞中的脂肪生成[20]。研究發(fā)現(xiàn)，雖然棕色脂肪組織可防止飲食引起的肥胖并改善胰島素敏感性，但持續(xù)存在的高胰島素血癥可以通過降低褐色脂肪細胞的特定特征(例如UCP1，PGC1α的表達、增強的線粒體代謝活性)降低褐色脂肪細胞的胰島素敏感性[40]。另一方面，高胰島素血癥會促進脂肪組織炎癥，從而加劇代謝過程的破壞，例如白色脂肪組織(WAT)中的脂肪酸的從頭合成[41]。胰島素可以將葡萄糖轉(zhuǎn)化為糖原、脂肪，但外周脂肪組織儲存多余能量的能力有限，最終造成IR，代償性胰島素分泌增多，高胰島素血癥可以導致肝臟異位脂肪堆積，而非酒精性脂肪肝與代謝紊亂并發(fā)癥風險增加相關(guān)，主要包括缺血性卒中、高血壓、糖尿病、慢性腎臟病、心律失常等[42]。

2.2對骨骼肌、心肌的影響 骨骼肌的選擇性IR可以導致動脈粥樣硬化血脂異常和非酒精性脂肪肝[43]。能量的過度攝入，使得骨骼肌、心肌產(chǎn)生瞬時IR，剩余的營養(yǎng)物質(zhì)會被儲存到脂肪組織[44]。空腹胰島素升高和IR引發(fā)的糖耐量異常，已有實驗證明早期將會導致左心室結(jié)構(gòu)改變并影響舒張功能[45]。另外，外源性的胰島素治療使得心肌攝取葡萄糖的能力增加3倍[46]，造成心肌異位脂肪堆積。有研究證明，心外膜組織的脂肪含量與代謝綜合征強相關(guān)[47]，也側(cè)面證明了持續(xù)性高劑量胰島素治療可能會對心肌造成損害。

2.3對脈管系統(tǒng)的影響 高胰島素血癥使得胸主動脈表現(xiàn)出對血管緊張素Ⅱ介導的收縮的過度反應和乙酰膽堿介導的舒張功能受損[48]。導致血壓的升高，加重了心臟的負擔。在動物實驗中證實，敲除肝臟胰島素受體，造成IR，足以產(chǎn)生血脂異常并造成代謝綜合征相關(guān)的動脈粥樣硬化風險增加[49]。此外，高胰島素造成血管內(nèi)皮的損傷[44]，加重血管壁脂質(zhì)沉積，難免造成下肢血管的閉塞以及動脈粥樣硬化斑塊的形成。

2.4鈉、鉀相關(guān)心血管風險 胰島素通過與體內(nèi)血糖情況相互作用刺激多種腎臟鈉轉(zhuǎn)運蛋白如上皮細胞Na+通道、Na+-H+交換、Na+-K+-ATP酶通道來防治鈉鹽的過度丟失[50]。多巴胺可以通過腎近端小管上D1受體激活，抑制鈉轉(zhuǎn)運蛋白而導致鈉排泄[51]，研究證明，慢性高胰島素血癥可造成D1受體數(shù)量減少以及與G蛋白偶聯(lián)障礙，從而導致鈉潴留以及肥胖癥和T2DM的高血壓[52]。在急性冠脈綜合征發(fā)作期間，IR增加，且血清K+水平短暫降低，其程度與葡萄糖水平始終呈正相關(guān)[53]，高胰島素水平可以引起心臟交感神經(jīng)活動增強，血清鉀水平降低[54]，進而導致QTc間期延長，此指標與冠心病和猝死的風險增加相關(guān)[55]。

2.5藥物及其他方面 盡管基礎(chǔ)胰島素的應用在一定程度上減少了新發(fā)糖尿病, 但大多數(shù)大型觀察性研究也表明，強化胰島素治療與心血管風險增加和死亡率惡化之間存在強烈的劑量依賴關(guān)系[56]，同時增加了低血糖事件的發(fā)生率。ADVANCE研究中表明，嚴重的低血糖與主要的大血管風險密不可分(HR：2.88，95%CI2.01-4.12)[57]。此外，在女性中，IR和高胰島素血癥可以刺激卵泡膜細胞增生產(chǎn)生多囊卵巢[58]，也可以直接或者間接刺激卵巢上皮細胞產(chǎn)生雄激素，并減少肝臟中性激素結(jié)合球蛋白的產(chǎn)生，造成黑棘皮樣變和高雄激素血癥，并引發(fā)排卵功能障礙及相關(guān)皮膚癥狀，如多毛，痤瘡等[59]。 故而持續(xù)性高胰島素血癥人群的早期識別和有效干預對于糖尿病以及糖尿病前期患者的預后有著重要的意義。

3 高胰島素血癥人群的管理

最近，已有研究證明控制體內(nèi)胰島素的水平，有助于降低肥胖人群、糖尿病前期以及糖尿病患者的心血管風險，改善其預后，且在動物模型中特異性降低高胰島素血癥或可以預防和逆轉(zhuǎn)肥胖[21]。本文總結(jié)了最近研究中較為行之有效的方法以供參考。

3.1生活方式干預 生活方式的干預對于肥胖、糖尿病前期以及糖尿病患者來說都是最基本的措施。因體重和脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)對循環(huán)胰島素的細微變化實際上比葡萄糖穩(wěn)態(tài)更敏感[12]，故而控制體重與血脂異常能較好的控制循環(huán)胰島素的變化，減少血糖的波動。一項前瞻性研究表明，生活方式的深入干預與一系列非心血管事件的健康益處有關(guān)，包括改善血糖、血壓和血脂，減少藥物使用，此外，對于生活質(zhì)量，活動能力和睡眠質(zhì)量的改善也是有好處的[44]。一方面，歐洲糖尿病指南推薦關(guān)注于食物組而不是復合飲食僅單一限制能量的攝入，通過減少某種食物組的攝入來實現(xiàn)能量攝入的減少[60]。因葡萄糖是刺激胰島素分泌的主要來源，在臨床上，用單/多不飽和脂肪替代飲食中的碳水化合物可顯著降低全天胰島素濃度，而不會對肥胖，IR的肥胖人群的血脂產(chǎn)生不利影響[61]。另一方面，近年來，T2DM的管理策略由以血糖為中心轉(zhuǎn)變?yōu)橐泽w重為中心。2018年一項糖尿病緩解臨床試驗(DIRECT)證明積極的飲食限制管理進行減重可以緩解糖尿病的癥狀[62]。

3.2藥物治療 對于2型糖尿病人群，二甲雙胍的一線治療作用不可動搖，其在控糖減重方面有顯著的效果；α糖苷酶抑制劑抑制腸道葡萄糖的吸收，減少胰島素的分泌，近年來也發(fā)現(xiàn)其能夠改善腸道菌群，有腸道的獲益[63]。另外，最新指南推薦的鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白-2 (SGLT2)抑制劑對T2DM患者有多種有益的作用，包括降糖、減重、降壓，以及降低主要不良心血管事件的風險[64-65]；胰高血糖素樣肽1(GLP-1)受體激動劑是最近的糖尿病和心臟病學治療指南推薦的用于治療成人T2DM的二線治療選擇，在IR的改變，降低低血糖風險，體重減輕，血壓降低，脂質(zhì)分布改善以及對心臟和血管內(nèi)皮方面有直接獲益[66]。對于肥胖人群(BMI≥30 kg/m2)，多數(shù)為糖耐量受損患者，也有證據(jù)表明使用藥物輔助減重后有大血管的獲益，這也為臨床醫(yī)生提供了新的治療方案，但SGLT2I與GLP-1受體激動劑引發(fā)酮癥酸中毒的風險增加數(shù)倍，使用時應及時隨訪患者情況。

3.3限制胰島素的使用 對于糖尿病患者來說，限制外源性胰島素的不合理或過度使用或是一個趨勢，這沖擊著以往強化胰島素治療的觀點。有研究表明糖尿病患者胰島素注射部位皮下脂肪的增生，導致體重的增加，以及脂肪的生成，同時脂肪肝的發(fā)病率明顯增加(如前所述)。此外，胰島素強化治療與死亡、再梗死或中風的綜合風險顯著增加相關(guān)(HR1.78，95%CI1.14-2.40)[67]。低血糖事件的頻發(fā)牽涉到外源性胰島素的適配問題。故而近年來，T2DM患者胰島素的使用受到了質(zhì)疑，其使用劑量甚至該不該使用引起了極大的關(guān)注。

此外，代謝手術(shù)可以實現(xiàn)持久的減肥，預防T2DM，改善總體血糖控制，同時顯著降低T2DM的發(fā)生率，并降低死亡率[68]，但其有創(chuàng)性以及術(shù)后的并發(fā)癥如傾倒綜合征、骨質(zhì)疏松等限制了其廣泛的應用。

總的來說，本文就除胰島素瘤以外的高胰島素血癥人群進行了一番概述，如前所述，持續(xù)性高胰島素血癥通常伴隨糖耐量受損，這使得“糖尿病備用軍”隊伍逐年壯大， 2型糖尿病患者早中期胰島素內(nèi)源性代償性增高以及醫(yī)源性胰島素的過度使用也應是我們關(guān)注的對象。從高胰島素血癥這一源頭抓起，對于改善糖尿病前期以及糖尿病患者大血管和微血管并發(fā)癥的預后有著毋庸置疑的作用；另外從不同方面總結(jié)闡明了持續(xù)性高胰島素血癥的危害，如在脂肪組織、肝臟組織、心血管、腎臟，電解質(zhì)穩(wěn)態(tài)等方面的不利作用，這對于我們認識了解高胰島素血癥是必不可少的一環(huán)；最后本文總結(jié)了現(xiàn)今研究中對于高胰島素血癥的多種有效干預措施，可以看出低碳水化合物飲食以及體重的有效管理是應對高胰島素血癥不可或缺的策略，減少食物、葡萄糖對于胰島素分泌的刺激，高蛋白低碳生酮飲食、減少胰島素的產(chǎn)生，但由于患者的依從性不足，主觀因素過多，現(xiàn)研究中缺乏大型的隨機對照研究，這需要我們進一步的研究探索。此外，運動療法是管理高胰島素血癥人群的重要手段，不管是對于肥胖人群還是糖尿病患者來說都是有益的，增加胰島素敏感性、改善飲食結(jié)構(gòu)，逆轉(zhuǎn)病態(tài)飲食方式，必要時配合藥物治療或代謝手術(shù)治療，糖尿病患者限制胰島素的不合理使用，避免醫(yī)源性高胰島素血癥的發(fā)生。從根源上解決問題，抓住高胰島素血癥這一源頭，或是降低糖尿病新發(fā)的重要措施。