嚴(yán)澤鋒, 馮 磊, 管志福，吳孟娜，邵 聰，馬琦欣，畢千葉，駱貝貝

(1.昆明醫(yī)科大學(xué)第六附屬醫(yī)院 檢驗醫(yī)學(xué)科,云南 玉溪 653100; 2.西雙版納州人民醫(yī)院 檢驗科,云南 西雙版納 666100)

心力衰竭是由于心臟受到損傷、壓力、心肌重塑等因素導(dǎo)致心室充盈或射血能力受損的一種復(fù)雜的臨床綜合征，由于心功能下降，心排血量絕對或相對減少，以至于其不能夠滿足機(jī)體的代謝需要，以肺循環(huán)和(或)體循環(huán)淤血，器官、組織血液灌注不足為臨床表現(xiàn)[1]。心肌梗死、高血壓、主動脈瓣狹窄、心律失常等心血管疾病均可進(jìn)展為心力衰竭，與此同時，心力衰竭患者病情具有進(jìn)行性進(jìn)展的特征，即使處于穩(wěn)定階段病情依然可呈現(xiàn)進(jìn)行性加重[2]。2016年歐洲心臟病學(xué)會指南中提出，發(fā)達(dá)國家心力衰竭患病率為1.5%～2.0%，≥70歲人群患病率≥10%[3]。同時，該疾病由于人口老齡化，心力衰竭患病率的持續(xù)增長以及急性發(fā)作的復(fù)發(fā)等原因?qū)е伦≡郝试黾樱@也是該疾病造成醫(yī)療保健系統(tǒng)高成本的主要原因[4]。歐洲國家和美國每年將近1%～2%的醫(yī)療預(yù)算用于心力衰竭。2017年美國心臟病學(xué)會(ACC)/美國心臟協(xié)會(AHA)指南中提出，除依賴病史、體格檢查、心電圖及心臟超聲外，目前心力衰竭的診斷和分層主要依靠血漿生物標(biāo)志物N末端B型利鈉肽原(N-terminal pro-BNP，NT-proBNP)或B型利鈉肽(B-type natriuretic peptide，BNP)，而血漿生物標(biāo)志物具有更大的潛在價值?？扇苄許T2(soluble ST2，sST2)作為心肌纖維化的標(biāo)志物被納入其中，可提供有關(guān)危險分層的附加值，特別對于急性失代償性心力衰竭患者(Ⅱb類，證據(jù)水平A)和慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)患者(Ⅱb類，證據(jù)水平B)[5]。而在2018年中國心力衰竭診斷和治療指南中明確指出，sST2有助于心力衰竭患者的危險分層和預(yù)后評估，多項生物標(biāo)志物聯(lián)合使用可能是未來的發(fā)展方向[6]。sST2代表了一種新的機(jī)械應(yīng)力生物標(biāo)志物，與心臟肥大、纖維化和心室功能不全有關(guān)。本文主要就sST2的生物學(xué)特性及在急、CHF中的診斷、預(yù)后以及治療方面的作用做一簡述。

1 可溶性ST2的生物學(xué)特性

ST2 是白細(xì)胞介素(IL)-1受體家族的成員。在2q12號染色體上發(fā)現(xiàn)的ST2基因以4種同種型表達(dá)，其中最重要的2個就是跨膜受體(ST2配體或ST2L)和可溶性受體(sST2受體)。1989年，Tominaga等[7]首先發(fā)現(xiàn)ST2受體，早期研究表明ST2在炎癥反應(yīng)過程中具有重大的醫(yī)療作用，與肥大細(xì)胞和2型CD4+T輔助細(xì)胞密切相關(guān)；ST2隨后與各種類型的炎癥疾病均有緊密聯(lián)系，包括哮喘、肺纖維化、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、血管疾病和感染性休克[8-12]。2002年Weinberg等[13]通過體外模型對心肌細(xì)胞進(jìn)行機(jī)械牽拉，以此鑒定了sST2和ST2L的表達(dá)。2005年Díez等[14]發(fā)現(xiàn)IL-33可作為ST2的受體配體，為ST2信號提供了新的見解。ST2作為IL-33的誘導(dǎo)受體，使其不能與介導(dǎo)抗纖維化和抗炎作用的 ST2膜受體結(jié)合，隨著心肌牽張，被釋放的IL-33與跨膜ST2配體結(jié)合參與心臟保護(hù)信號傳導(dǎo)，防止心肌纖維化和肥大[15]。sST2濃度的升高可以提示心肌細(xì)胞受到生物機(jī)械刺激，同時sST2濃度變化標(biāo)志著心肌細(xì)胞的肥厚和纖維化的程度，并且不受年齡、性別、體重指數(shù)及腎臟功能等多種因素影響[16]。

2 sST2與急性心力衰竭(acute heart failure, AHF)

2.1sST2與AHF的診斷 AHF是指心力衰竭癥狀和體征快速發(fā)展或惡化，是常見的臨床急癥，及時和準(zhǔn)確地評估病情，并采取積極有效的治療措施，是降低病死率和改善不良預(yù)后的關(guān)鍵因素[17]。Januzzi等[18]研究發(fā)現(xiàn)AHF呼吸困難患者sST2水平高于AHF無呼吸困難患者，在診斷AHF方面NT-proBNP優(yōu)于sST2，并未發(fā)現(xiàn)sST2具有統(tǒng)計學(xué)意義上的診斷價值，但sST2與心力衰竭患者心功能分級存在一定的相關(guān)性。同樣，Dieplinger 等[19]研究也表明單獨使用BNP和NT-proBNP可以對AHF患者進(jìn)行診斷，且BNP和NT-proBNP是心力衰竭的唯一獨立診斷標(biāo)志物，兩種標(biāo)記物均提供相似的診斷信息，而單獨使用sST2不能作為診斷AHF的標(biāo)準(zhǔn)。Mueller等[20]通過對無并發(fā)癥的心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、腎臟疾病及心力衰竭合并肺炎患者的sST2血漿濃度研究，顯示sST2濃度的升高在上述不同疾病中并無特異性，不僅在心力衰竭，而且在其他幾種非心臟疾病中，sST2血漿濃度均升高，由此得出sST2缺乏對心力衰竭診斷的特異性。同樣，Grakova等[21]認(rèn)為sST2在疾病診斷中缺乏特異性，但可在心力衰竭的預(yù)后評估中發(fā)揮重要作用。Aleksova等[22]研究認(rèn)為sST2可協(xié)同BNP或NT-proBNP來判斷區(qū)分急診部的急性失代償心力衰竭(acute decompen -sated heart failure，ADHF)的患者，當(dāng)sST2>70 ng/mL時可診斷為ADHF，需進(jìn)行住院治療。綜合以上觀點，sST2是否為AHF獨立的診斷標(biāo)志物還未能定論，sST2并非AHF患者診斷的理想標(biāo)志物，但對患者嚴(yán)重程度的判斷可能具有潛在價值。

2.2sST2與AHF的預(yù)后 諸多研究顯示，患者sST2濃度與AHF的嚴(yán)重程度和預(yù)后有很大相關(guān)性。Januzzi等[18]研究表明，sST2在AHF患者發(fā)病后30天內(nèi)可以識別出高風(fēng)險患者，且NT-proBNP聯(lián)合sST2預(yù)測心力衰竭死亡風(fēng)險效果明顯優(yōu)于單獨的NT-proBNP。2008年的進(jìn)一步分層分析發(fā)現(xiàn)：sST2水平與美國紐約心臟病學(xué)會(NYHA)心功能分級密切相關(guān)，隨著患者心功能分級的加重其sST2濃度水平也顯著增加。sST2 可預(yù)測AHF患者1年后不良終點事件的發(fā)生，且終點事件的發(fā)生隨患者sST2 濃度的升高而增加[23]。sST2是一個獨立于BNP和NT-proBNP 的AHF患者預(yù)后指標(biāo)，其與BNP或NT-proBNP 聯(lián)合使用能更好地預(yù)測AHF患者遠(yuǎn)期死亡風(fēng)險[24]。而對于早期AHF患者，其sST2濃度改變還能有效預(yù)測患者1年病死率[25]。研究還發(fā)現(xiàn)，sST2可預(yù)測心力衰竭患者全因死亡、心血管死亡、再住院率[26]。此外，sST2在心力衰竭方面反映出的風(fēng)險不受NT-proBNP的影響，可以在NT-proBNP的基礎(chǔ)上增加評估心力衰竭預(yù)后和改善心力衰竭危險分層的價值[27]。綜上所述，sST2水平可以準(zhǔn)確描述疾病的嚴(yán)重程度、心肌肥厚以及纖維化程度，在AHF患者短期和長期預(yù)后狀況的判斷方面具有重要作用，聯(lián)合BNP及NT-proBNP檢測可識別心血管事件高危人群判斷其危險程度和預(yù)后，是一個有效的預(yù)后生物標(biāo)志物[28]。

3 sST2與CHF

3.1sST2與CHF的診斷 CHF是多種病因所致心臟疾病的終末階段，其患病率和病死率均較高，始終是世界公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)較重的疾病之一[29]。所以，對CHF患者進(jìn)行早期診斷及其重要。研究發(fā)現(xiàn)CHF患者sST2濃度與NT-proBNP、NYHA呈正相關(guān)，且sST2不受患者年齡、腎功能損害以及體重指數(shù)的影響。sST2區(qū)分正常人與心力衰竭患者的ROC區(qū)線下面積(AUC)為0.815，單獨應(yīng)用sST2及聯(lián)合NT-proBNP區(qū)分NYHA心功能≤Ⅱ級與>Ⅱ級心力衰竭患者的AUC分別為0.743和0.810，聯(lián)合使用sST2有助于NT-proBNP更好地區(qū)分CHF患者，對診斷CHF具有一定的積極作用，實驗證明其符合臨床要求[30]。Huang等[31]通過薈萃分析也發(fā)現(xiàn)，sST2對CHF具有一定的診斷價值，其診斷敏感度和特異度為0.84和0.74，AUC為0.81。sST2作為一種新型生物標(biāo)志物，其在人體內(nèi)的生物半衰期目前并未明確，與BNP、NT-proBNP等生物標(biāo)志物有部分功能性重疊，且相較于BNP、NT-proBNP缺乏特異性。因此，sST2并不作為獨立診斷CHF的特異性生物標(biāo)志物，但可作為NT-proBNP和BNP的重要補(bǔ)充手段，聯(lián)合使用可提高CHF診斷的全面性。

3.2sST2與CHF的預(yù)后 國外已有多項研究表明患者sST2表達(dá)水平的升高與心力衰竭的不良結(jié)局比如死亡和再住院風(fēng)險相關(guān)。通過研究分析PRAISE心力衰竭試驗中的血清樣本發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重的NYHAIII至IV級CHF患者sST2水平的變化是患者病死率或是否進(jìn)行手術(shù)移植的獨立預(yù)測變量。隨時間推移，sST2血清水平的變化可獨立于血漿BNP和NT-proBNP為患有嚴(yán)重心力衰竭的患者提供預(yù)后信息，但其基線值水平并不能作為CHF患者的預(yù)后判定指標(biāo)[32]。2011年Ky等[33]研究也證實，當(dāng)將sST2和NT-proBNP的測量結(jié)果加入Seattle Risk評分后，可有效改善CHF的風(fēng)險分配，患者較高的sST2濃度(>36.3 ng/mL)與其日后較高的病死率或更高的心臟移植風(fēng)險顯著相關(guān)。另一項Meta分析也發(fā)現(xiàn)，sST2是門診CHF患者全因死亡及心血管死亡的預(yù)測因子，sST2可用于穩(wěn)定性心力衰竭患者的危險分級[34]。Emdin等[35]對4 268例CHF患者數(shù)據(jù)進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，預(yù)測患者全因死亡、心血管死亡和心力衰竭住院治療最佳sST2臨界值為28 ng/ml，值得與NT-proBNP和高敏感肌鈣蛋白T(hs-TnT)一起作為多標(biāo)記研究的一部分。當(dāng)在多變量建模時納入性別、年齡、體重指數(shù)、左心室射血及sST2等變量時，sST2每增加一倍，患者全因死亡、心血管死亡和心力衰竭住院的風(fēng)險分別增加26%、25%和30%，sST2的納入能夠更有效的對CHF患者進(jìn)行預(yù)后評估。Dalal等[36]通過多變量分析發(fā)現(xiàn)，sST2是隨訪1年時不良反應(yīng)的最強(qiáng)預(yù)測因子，且只有sST2是獨立預(yù)測因子，而NT-proBNP僅顯示出一定趨勢；在2年的隨訪中，sST2具有更高的預(yù)后判斷能力。Alberto等[37]研究發(fā)現(xiàn)，sST2在CHF中的循環(huán)水平與預(yù)后價值受年齡的影響均小于NT-proBNP和hs-TnT，sST2可更準(zhǔn)確的對CHF患者進(jìn)行風(fēng)險分層。此外，最近對開始血液透析的CHF患者的一項研究表明，ST2與舒張功能障礙、病死率以及主要心血管不良心臟事件的風(fēng)險有關(guān)[38]。Grakova等[39]研究顯示，在缺血性CHF和糖代謝受損的患者中，ST2水平的升高表明在隨后12個月發(fā)生不良心臟事件的風(fēng)險較高。綜合以上研究可發(fā)現(xiàn)，sST2具有獨立于其他生物標(biāo)志物對CHF患者進(jìn)行預(yù)后判斷的運用價值，可進(jìn)行危險分級，且較高的sST2濃度對CHF的預(yù)后更具臨床價值，在CHF伴有其他臨床疾病的患者中，sST2仍具有預(yù)后判斷價值。

4 sST2對于心力衰竭患者的治療與監(jiān)測

Gaggin等[40]對151例射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭患者進(jìn)行PROTECT( ProBNP Outpatient Tailored Chronic Heart Failure) 研究顯示，高濃度sST2的和使用低劑量β受體阻斷劑的患者心血管風(fēng)險最高，相反低濃度sST2的患者與大劑量使用β受體阻斷劑的患者心血管風(fēng)險最低，因此患者體內(nèi)sST2濃度可用于指導(dǎo)臨床β受體阻滯劑劑量的選擇。sST2的水平變化能夠獨立評估患者左心室重構(gòu)的風(fēng)險和預(yù)測左心室重構(gòu)的逆轉(zhuǎn)并進(jìn)行監(jiān)測。Weir等[41]研究發(fā)現(xiàn)使用醛固酮受體抑制劑可以有效減緩sST2濃度較高者的左心室重構(gòu)，通過sST2濃度的變化判斷醛固酮受體抑制劑的治療效果。O'Meara等[42]通過PARADIGM-HF試驗[血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑(ARNI)與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)的前瞻性比較，以確定對心力衰竭全球病死率和發(fā)病率的影響]證明，在穩(wěn)定的CHF患者中，通過使用沙比特利/纈沙坦治療可導(dǎo)致sST2相比較使用依那普利治療有更大幅度的減少，研究還發(fā)現(xiàn)，基線和1個月時sST2水平的增加可以預(yù)測未來心血管事件的發(fā)生。Morrow等[43]同樣測量了服用沙比特利/纈沙坦與依那普利的心力衰竭患者第1、2、4、8周的sST2基線水平，確定幾何平均值的比率(時間點/基線)，并將其作為沙比特利/纈沙坦與依那普利的比率進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，沙比特比/纈沙坦導(dǎo)致sST2濃度下降幅度明顯更大。這一結(jié)果最早出現(xiàn)在第1周，第4周時依舊明顯，sST2降低了9%。目前為止，諸多研究均已證明，改善心室重構(gòu)的藥物能夠降低患者血清sST2濃度，尤其對初期sST2濃度較高的患者影響更大，通過sST2濃度變化可判斷用藥效果，對CHF患者的治療具有不可忽視的意義。

Wu等[44]研究發(fā)現(xiàn)，健康志愿者中sST2的參考變化值(RCV)遠(yuǎn)低于BNP和NT-proBNP的RCV，表明它可能是進(jìn)行連續(xù)監(jiān)測的更好的生物標(biāo)志物。Piper等[45]評估和直接比較了穩(wěn)定CHF人群中sST2與NT-proBNP的RCV發(fā)現(xiàn)，與NT-proBNP相比，sST2的短期或長期變化均不顯著，sST2的RCV范圍為31%至47%，而NT-proBNP的為52%至128%。標(biāo)準(zhǔn)的心力衰竭療法可使平均NT-proBNP和BNP降低多達(dá)50%，但這種降低與其RCV值(52%～128%)變化相比并不顯著，所以并不能反映心力衰竭療法治療成功與否。相反，如果sST2降低>50%即可反映心力衰竭療法的治療成功，這是因為sST2的相同變化高于其RCV(31%～47%)，更有可能是由于臨床干預(yù)而不是其本身的變異性導(dǎo)致。更說明了通過對患者連續(xù)監(jiān)測來進(jìn)行指導(dǎo)治療中sST2可能比NT-proBNP具有更好的應(yīng)用效果。此外，最近對接受左心輔助裝置的終末期心力衰竭患者的研究表明，在植入左心輔助裝置后3個月，sST2水平顯著降低可表明促炎和促纖維化狀態(tài)有所改善[46]。綜上可見，sST2對心力衰竭患者的治療及監(jiān)測具有重要的臨床價值，sST2濃度水平的變化可用于心力衰竭患者臨床用藥、病情發(fā)展?fàn)顩r以及恢復(fù)情況的有效指導(dǎo)。

5 現(xiàn)階段sST2的檢測方法及臨床應(yīng)用建議

在現(xiàn)階段已發(fā)表的臨床研究中，主要使用3種市售ELISA試劑盒測定患者的sST2水平:Presage ST2測定法、MBL ST2測定法和R&D ST2測定法[47]。在CHF患者sST2的研究中使用了上述全部3種測定法，而大多數(shù)ADHF患者的研究均使用Presage測定法。Presage測定法通過了美國食品和藥物管理局(FDA)認(rèn)證并帶有CE標(biāo)記，而其他兩種方法則是研究性檢測方法。目前，這3種檢測方法獲得的sST2血漿濃度水平之間存在相當(dāng)大的差異，用這3種檢測方法獲得的已發(fā)表的研究報告的結(jié)果不能直接進(jìn)行比較[45]。

sST2和BNP/NT-proBNP在臨床應(yīng)用上存在一定差異。BNP/NT-proBNP主要反映急性狀態(tài)，當(dāng)心臟受到牽拉擴(kuò)張時分泌顯著增加，故在AHF及CHF急性失代償時其測定值可達(dá)到極高水平。所有急性呼吸困難和疑診AHF患者均推薦檢測血漿利鈉肽水平，以幫助鑒別AHF和非心臟原因的急性呼吸困難(I類推薦，A級證據(jù))[48]。而sST2反映的是一個持續(xù)和長期過程，反映了心肌纖維化的程度。心肌重構(gòu)是心力衰竭發(fā)生和發(fā)展的基本病理生理機(jī)制，主要表現(xiàn)為心室肥大和心肌纖維化。因此，sST2水平持續(xù)升高反映了心肌纖維化和心肌重構(gòu)的持續(xù)進(jìn)展[49]。而此時正是需要強(qiáng)化應(yīng)用可阻遏和延緩心肌重構(gòu)尤其抑制纖維化藥物的關(guān)鍵時機(jī)，故在指導(dǎo)藥物治療及監(jiān)測方面具有重要臨床價值。研究顯示，無論是AHF還是CHF，sST2水平越高，預(yù)示患者心肌纖維化越重，在判斷心力衰竭患者病情嚴(yán)重程度及預(yù)后評估方面具有重要意義[4]。

6 小結(jié)與展望

sST2作為心肌纖維化標(biāo)志物，在心臟機(jī)械應(yīng)力作用下由心肌細(xì)胞和心肌纖維母細(xì)胞分泌，sST2具有以下特性：①低生物變異性，不易受其他因素影響；②在實施心臟保護(hù)藥物干預(yù)后sST2水平顯著降低；③sST2水平的百分比變化值可以預(yù)測心力衰竭的病死率。對于CHF患者的診斷有一定的積極作用，但仍不能作為心力衰竭診斷的首要生物標(biāo)志物，尚不能代替BNP和NT-proBNP在心力衰竭的診斷地位。但sST2檢測不受種族、性別、年齡、體重指數(shù)、腎功能變化等影響，可以對心力衰竭患者進(jìn)行危險分層并預(yù)測其病死率，同時與心臟結(jié)構(gòu)改變有著密切聯(lián)系，較目前廣泛應(yīng)用的BNP、NT-proBNP以及半乳糖凝集素3等有明顯優(yōu)勢。此外，sST2與心力衰竭的推薦治療藥物療效有緊密聯(lián)系，可用于監(jiān)測心力衰竭患者的藥物反應(yīng)情況，為患者臨床用藥方案的選擇提供有效參考，對患者的治療具有不可忽視的意義。

sST2雖具有一定的優(yōu)勢和良好的應(yīng)用前景，但其在國內(nèi)臨床應(yīng)用上并未像NT-proBNP和hs-TnT等廣泛，作為心力衰竭標(biāo)志物其地位依舊不高，這也說明其臨床應(yīng)用還存在一定局限性。主要體現(xiàn)在：①sST2與各種類型的炎癥疾病均有緊密聯(lián)系，缺乏鑒別診斷其他非心臟性疾病的特異性；②在將sST2納入日常臨床實踐之前，缺少專門用于評估其在心力衰竭診療中相關(guān)閾值的研究數(shù)據(jù)；③現(xiàn)階段常用的3種檢測方法獲得的sST2血漿濃度存在較大差異，結(jié)果缺乏可比性。

綜上所述，目前臨床上仍缺乏一個針對心力衰竭診療監(jiān)測的理想生物標(biāo)志物，今后應(yīng)注重sST2聯(lián)合其他心力衰竭生物標(biāo)志物如BNP、NT-proBNP等的應(yīng)用，建立心力衰竭生物標(biāo)志物的聯(lián)合檢測體系，以提高對心力衰竭患者危險分層、預(yù)后判定及療效評估的效能，使其達(dá)到更有效的臨床應(yīng)用效果。