黎海芪

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院（重慶 400014）

認(rèn)識(shí)微生物對人類健康的影響是近年來最引人矚目的醫(yī)學(xué)進(jìn)展內(nèi)容之一，也是目前研究的熱點(diǎn)。研究已明確，微生物伴隨人的一生，參與宿主的生理調(diào)節(jié)，是人體健康和疾病發(fā)生的關(guān)鍵決定因素[1]。

1 人體內(nèi)的微生物數(shù)量之大超乎想象

先進(jìn)的測序技術(shù)與微生物組生物信息傳遞途徑的發(fā)展，使人們了解到人體有數(shù)量龐大的微生物群，包括細(xì)菌、病毒和真核生物（如真菌）[2]。腸道微生物的數(shù)量最多，1g腸內(nèi)容物的1014不同類型的微生物有17科45屬2 000種。腸道表面面積大（200 m2），有豐富的營養(yǎng)物質(zhì)，是微生物發(fā)展的理想環(huán)境。人體的主要生態(tài)部位定植了數(shù)以萬億計(jì)的微生物，如陰道和胃腸道黏膜。最初估計(jì)人體內(nèi)的微生物細(xì)胞數(shù)量是人體細(xì)胞的10倍，現(xiàn)修正為1.3:1[1]。腸道的細(xì)菌形成一個(gè)非常復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)，2001年首次稱為“腸道微生物組”（microbiome）以定義微生物群的集體基因組[3]。雖然人體內(nèi)的微生物數(shù)量近于人體細(xì)胞數(shù)，但人體內(nèi)的微生物基因數(shù)龐大，約300萬個(gè)，為人體基因的150倍。故有人形象地比喻“人類像是穿著衣服的微生物”。

2 腸道微生物有許多對人體健康的重要功能

腸道微生物在食物的新陳代謝中有重要作用。細(xì)菌對食物的新陳代謝作用不同于人體酶的功能，腸道細(xì)菌代謝是在無氧狀況下降低食物成分的活性，有時(shí)細(xì)菌可增強(qiáng)轉(zhuǎn)化的特定產(chǎn)物。如研究顯示微生物與多酚類物質(zhì)相互作用對人體健康有重要作用。多酚類物質(zhì)通過腸道微生物轉(zhuǎn)化為微生物的代謝產(chǎn)物，提高多酚的生物利用度。多酚類物質(zhì)通過抑制病原菌和刺激有益細(xì)菌，調(diào)節(jié)腸道微生物群的組成[3-4]。宿主免疫系統(tǒng)與共生腸道菌群的平衡是維持健康的關(guān)鍵。腸道微生物影響人體免疫狀態(tài)、避免病原性微生物定植，具有一定代謝和營養(yǎng)功能，參與維生素K、B1、B6、B12和葉酸合成。但棲息在人體的微生物均為異養(yǎng)性，且在人體有固定的棲息部位，如上呼吸道、消化道、皮膚、生殖系統(tǒng)。消化道微生物的量隨食物從胃至小腸、結(jié)腸的密度逐漸增加。人類消化道有許多有益微生物與宿主共生，如雙歧桿菌、乳酸桿菌[5]。

3 微生物與生命早期1 000天的關(guān)系

1986年David Barkerd首先提出成人疾病發(fā)生的起源是產(chǎn)前因素的概念，即DOHaD理論（Developmental Origins of Health and Diseases）[6]。DOHaD理論認(rèn)為母親孕期營養(yǎng)狀況（胎兒營養(yǎng)）、生后早期營養(yǎng)狀態(tài)與以后成人期的慢性疾病有關(guān)。2008年國際上最有權(quán)威的醫(yī)學(xué)雜志柳葉刀發(fā)表5篇以證據(jù)為基礎(chǔ)的關(guān)于母親與兒童營養(yǎng)不良的系列文章，以成本效益分析干預(yù)和治療營養(yǎng)不足的效果，結(jié)果顯示胎兒期9個(gè)月和生后24月齡內(nèi)是投資回報(bào)率最高的關(guān)鍵期。即生命早期1 000天（即胎兒期與生后2年）是一生健康最重要的時(shí)期，也是兒童營養(yǎng)不良的干預(yù)“窗口期”[7-11]。1 000天的結(jié)果與DOHaD觀點(diǎn)一致。近來的研究證實(shí)，母親妊娠期陰道和腸道微生物種類增加與胎兒神經(jīng)細(xì)胞的產(chǎn)生、遷移以及凋亡時(shí)間一致，即神經(jīng)發(fā)育關(guān)鍵期與微生物群種類的改變時(shí)間重疊，亦與1 000天與DOHaD一致。研究顯示，母親體內(nèi)的微生物可垂直傳輸給子女，母體內(nèi)微生物改變可影響胎兒發(fā)育。母親腸道中的微生物與產(chǎn)前、產(chǎn)后食物、藥物、情緒有關(guān)，即外因也影響母親腸道微生物組成。雖然研究顯示胎兒腸道已有少量細(xì)菌定植，但嬰兒腸道微生物群主要是生后建立的，腸道微生物種類逐漸增加與成熟。生后第一天始，嬰兒腸道微生物的組成取決于嬰兒的食物以及出生的環(huán)境。所以有人形象描述母親乳汁喂養(yǎng)嬰兒=嬰兒有更多的微生物和更好的微生物種類。特別重要的是，新生兒腸道定植的微生物與喂養(yǎng)方式有關(guān)，每日攝入800 mL人乳可同時(shí)攝入105～107細(xì)菌，幫助腸道微生物的定植。從人乳轉(zhuǎn)為牛乳喂養(yǎng)可改變嬰兒腸道微生物構(gòu)成，如大便艱難梭菌量顯著下降[5]。同樣，自然分娩的嬰兒也有更多的微生物和更好的微生物種類。隨年齡增長腸道微生物種類增加，至兒童3～5歲時(shí)腸道微生物基本穩(wěn)定。故嬰幼兒期又稱之為“腸道微生物發(fā)展的最好窗口期”，是建立穩(wěn)定腸道微生物的關(guān)鍵期，即采用食物干預(yù)可幫助兒童腸道微生物發(fā)展，有利于兒童生長與發(fā)育。兒童腸道細(xì)菌種類增加即腸道微生物發(fā)展，因此“腸道微生物發(fā)展的最好窗口期”將影響兒童的一生。人乳喂養(yǎng)、寵物、戶外活動(dòng)、減少抗生素應(yīng)用、多食蔬菜水果均有助于4～5歲前兒童腸道微生物種類增加。母親抗生素應(yīng)用、剖宮產(chǎn)、配方喂養(yǎng)、戶外活動(dòng)少、過分清潔、精制加工食物均可減少兒童腸道微生物種類。

4 人體微生物的特殊性

有學(xué)者形容腸道生物素的特殊性就像一個(gè)人的身份證——ID卡。因?yàn)樗腥说?/3的腸道微生物是相似的，2/3的腸道微生物是個(gè)人特有的。即每個(gè)人的腸道微生物就像人的指紋是各不相同的，可以幫助識(shí)別。甚至雙胞胎都有各自的腸道微生物“指紋”[12]。雖然益生菌、抗生素、益生元可能會(huì)暫時(shí)改變腸道微生物數(shù)量和種類，但一旦益生菌、抗生素、益生元撤出，兒童腸道微生物將回復(fù)至原來的構(gòu)成狀態(tài)。因此，最初定植的腸道微生物被認(rèn)為是“預(yù)編程的”。雖然可在一定程度上從宿主的基因預(yù)測腸道微生物的構(gòu)成，但各種外環(huán)境因素（如胎兒出生方式、抗生素使用、新生兒營養(yǎng)狀況；母親的營養(yǎng)、壓力、年齡、衛(wèi)生狀況以及細(xì)菌感染等）可致個(gè)體之間的微生物發(fā)展差別，結(jié)果形成個(gè)體之間對疾病的敏感性差別[3]。

5 腸道微生物與腦健康、疾病有關(guān)

神經(jīng)系統(tǒng)、腸道和其他器官都起源于同一個(gè)神經(jīng)嵴，具有常見的組織化學(xué)特征，神經(jīng)系統(tǒng)有產(chǎn)生胺和肽的細(xì)胞[13]。1960-1970年代人們在腦和消化道發(fā)現(xiàn)幾種多肽后，首次提出“腸-腦-軸”概念，認(rèn)為腦對控制消化道功能有很重要作用[14]。神經(jīng)肽在神經(jīng)系統(tǒng)以及神經(jīng)元與其他細(xì)胞之間是重要的調(diào)節(jié)遞質(zhì)。神經(jīng)肽，如P物質(zhì)、降鈣素基因相關(guān)肽、神經(jīng)肽y、血管活性腸肽、生長抑素和促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子均可能參與腸道-腦軸的雙向交流，同時(shí)可能影響腸道微生物組與腸道-腦軸的關(guān)系[14]。近年從對與腸病頻繁并存的精神障礙的研究中提示消化道與中樞神經(jīng)系統(tǒng)有特殊的聯(lián)系，提出“腸-腦軸”概念。研究顯示腸道微生態(tài)在調(diào)節(jié)消化道功能的重要性，又將“腸-腦軸”概念擴(kuò)展為“微生物-腸-腦軸”（microbiota and the gut-brain axis，MGBA）[15]。研究顯示，MGBA與神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫功能有雙向信號(hào)通道。

近年關(guān)于微生物組和大腦健康和疾病發(fā)生的文章日益增多。以2018年愛爾蘭APC微生物組研究所的生物精神病學(xué)專家Codagnone等[16]撰寫的關(guān)于“微生物編程:微生物組和大腦健康和疾病的發(fā)展起源”一文與2019年愛爾蘭APC微生物組研究所，愛爾蘭國立科克大學(xué)解剖學(xué)和神經(jīng)科學(xué)、精神病學(xué)和神經(jīng)行為科學(xué)等相關(guān)專家Cryan等[1]發(fā)表長達(dá)137頁的關(guān)于“微生物組-腸道-腦軸”綜述為代表，闡述微生物組與人類大腦健康和疾病的發(fā)展起源聯(lián)系?；贐ARKER的推論與近年的研究證實(shí)，存在于人體內(nèi)的微生物是與人體健康密切相關(guān)的一個(gè)重要的因素。將微生物組加入疾病發(fā)生起源存的3個(gè)因素中，即產(chǎn)前、產(chǎn)后、遺傳與微生物組與對人類腦健康與產(chǎn)生疾病的編程影響[17]。過去10余年的研究結(jié)果使人們逐漸認(rèn)識(shí)腸道微生物對腸道-腦軸交流作用，腸道微生物組對腦發(fā)育和維持功能可能有關(guān)鍵作用[17]。

盡管動(dòng)物和臨床研究結(jié)果越來越多的證據(jù)顯示微生物組與許多精神疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病和神經(jīng)退行性疾病發(fā)生有關(guān)。但目前僅僅是推測微生物組變化是精神疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)生的中心環(huán)節(jié)，尚無證據(jù)證實(shí)。唯一的臨床研究是腸易激綜合征（IBS）采用微生物安慰劑對照試驗(yàn)，結(jié)果顯示精神心理癥狀有改善。因此，微生物-腸道-腦軸領(lǐng)域得出結(jié)論還為時(shí)尚早。臨床上宜避免過度解釋目前的研究結(jié)果[1]。至今仍然有許多與精神生物學(xué)有關(guān)的關(guān)鍵問題尚待回答，如微生物使用的最佳劑量、種類以及治療時(shí)間需要確定；更重要的是轉(zhuǎn)變研究方法，宜從目前單純的相關(guān)關(guān)系分析研究方法轉(zhuǎn)為前瞻性縱向設(shè)計(jì)研究，包括治療方法的大規(guī)模試驗(yàn)，進(jìn)行因果機(jī)制分析。此外，應(yīng)用微生物治療中最困難的問題是以微生物群為基礎(chǔ)的醫(yī)學(xué)如何界定健康微生物。個(gè)體間的微生物構(gòu)成的差異很大，使微生物治療目標(biāo)具有很大挑戰(zhàn)性，目前的治療往往是 “一種方法適合所有人”。筆者認(rèn)為，一個(gè)很重要的問題是如何從人體微生物的特殊性，即腸道微生物“指紋”認(rèn)識(shí)不同精神生物學(xué)疾病發(fā)生的機(jī)制，即何種腸道微生物結(jié)構(gòu)易于發(fā)生注意缺陷多動(dòng)障礙（attention deficit hyperactivity disorder，ADHD），何種腸道微生物結(jié)構(gòu)易于發(fā)生孤獨(dú)癥譜系障礙（autism spectrum disorder，ASD）等等。同樣，如何避免腸道微生物“指紋”對治療的影響。

盡管微生物與人類健康的關(guān)系研究充滿挑戰(zhàn)，微生物治療將是研究有效的個(gè)體化醫(yī)學(xué)方法的最好途徑與機(jī)會(huì)。人們已關(guān)注到食物對腸道微生物的調(diào)節(jié)作用，即食物-微生物-腸道-腦軸作用。也許希波克拉底曾說過的“食物是人類的良藥”可修改為“調(diào)節(jié)腸道微生的物食物將成為人類大腦健康的良藥”。