沈蕾蕾 孫曉東 鄭瑞雪 陳 盛

陸軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院兒科（重慶 400038）

自身炎癥性疾?。╝utoinflammatory diseases，AIDs）是一組以不定期反復發(fā)作發(fā)熱、急性關(guān)節(jié)炎、全身慢性炎癥反應為共同特點的基因相關(guān)性疾病，包括單基因遺傳性AIDs和多基因遺傳性AIDs。前者以家族性地中海熱（familial Mediterranean fever，F(xiàn)MF）最為常見。FMF屬于常染色體隱性遺傳，在地中海沿岸人群中發(fā)病率高，大多數(shù)患者的初發(fā)年齡在10歲以下[1-3]。FMF的特點是反復發(fā)熱伴一個或多個部位的漿膜炎和/或關(guān)節(jié)炎，表現(xiàn)為腹痛、胸痛、關(guān)節(jié)痛或皮疹（丹毒樣皮膚病變）[4]，這些非特異性癥狀易與其他疾病相混淆，引起誤診或診斷延遲而影響治療，有時甚至導致不必要的治療和過度手術(shù)[1-5]。淀粉樣變性是FMF最嚴重的并發(fā)癥，如不及時治療甚至危及生命。

自2002年日本首例FMF報道以來，亞洲地區(qū)對FMF的認識逐漸加深。到目前為止，我國確診FMF例數(shù)少，對于FMF發(fā)病情況、臨床表型、基因型及治療、預后等都有待深入研究。本文通過回顧性分析2例FMF患兒的臨床資料及診治要點，并復習相關(guān)文獻，以提高兒科醫(yī)師對兒童FMF的認識。

1 臨床資料

例1，女性，6歲3月齡，因間斷發(fā)熱4年余就診于陸軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院門診?；純鹤?年前無明顯誘因下發(fā)熱，體溫39～40 ℃，伴畏寒，不伴咳嗽、嘔吐、腹痛、腹瀉等，此后每月均發(fā)熱若干次，給予退熱藥或不予處理，體溫均可降至正常，曾多次在當?shù)蒯t(yī)院診治，查白細胞及C反應蛋白（CRP）均明顯升高，多次痰液及血液細菌培養(yǎng)均為陰性。先后給予阿奇霉素、頭孢他啶、阿莫西林、頭孢哌酮等抗感染治療，發(fā)熱持續(xù)2～6天后消退，但不久后再次出現(xiàn)發(fā)熱，間隔時間在2～3周至2個月不等，以中高熱為主，偶爾伴有雙下肢膝關(guān)節(jié)疼痛，疼痛不劇烈，不影響日常活動，無其他伴隨癥狀，精神、食欲及睡眠情況可，大小便無異常?；純杭韧窡o特殊，無手術(shù)史，無藥物及食物過敏史，按計劃預防接種。家族成員無異常發(fā)熱史。就診前2個月于外院查肝腎功能、類風濕因子、TORCH檢測、結(jié)核菌素試驗、抗鏈球菌溶血素“O”、自身抗體譜、呼吸道病原檢測、大小便常規(guī)均無異常。胸部X線及CT、心臟彩超、腹部超聲、頭顱CT均未見異常。

體格檢查：身高119 cm，體質(zhì)量22 kg；精神可，全身皮膚黏膜、淺表淋巴結(jié)無腫大，心肺腹無異常，神經(jīng)系統(tǒng)檢查無異常。實驗室檢查：血常規(guī)白細胞18.67×109/L，中性粒細胞80.2%，淋巴細胞13.1%，血紅蛋白118 g/L，血小板301×109/L；CRP 26 mg/L；超敏CRP 53.93 pg/mL；紅細胞沉降率（ESR）47 mm/h。

由于患兒具有反復發(fā)熱、偶有雙下肢膝關(guān)節(jié)疼痛的特點，發(fā)熱時炎癥指標均有升高，在院外曾未治療而體溫仍可降至正常，故考慮存在自身炎癥性疾病的可能。經(jīng)醫(yī)學倫理審核并征得患兒監(jiān)護人知情同意后，抽取患兒靜脈血送至北大一院感染科實驗室作自身炎癥性疾病相關(guān)基因檢測（采用靶向捕獲技術(shù)和高通量測序技術(shù)進行免疫相關(guān)基因篩查），結(jié)果示患兒MEFV基因存在復合雜合變異（圖1，表1），診斷為FMF。

患兒確診后給予秋水仙堿治療，1.0 mg/d，分2次口服，服藥4周后于門診復診。期間出現(xiàn)發(fā)熱1次，體溫38.2 ℃，不伴咽痛、腹痛、皮疹、咳嗽、關(guān)節(jié)疼痛等癥狀，發(fā)熱持續(xù)2天后體溫自行降至正常。復查血常規(guī)、CRP、超敏CRP均恢復正常，ESR 28 mm/h，繼續(xù)原劑量秋水仙堿口服治療，1個月后復查ESR恢復正常。此后隨訪1年，患兒發(fā)熱發(fā)作情況明顯好轉(zhuǎn)，約3～5個月發(fā)作1次，多以低熱為主，不予特殊處理，持續(xù)1～3天不等均可自行恢復，未再出現(xiàn)下肢關(guān)節(jié)疼痛，服藥期間未出現(xiàn)明顯皮疹、惡心、嘔吐等不良反應，多次復查腎臟彩超、尿常規(guī)、肝腎功能均無異常。

圖1 例1患兒MEFV 基因測序圖

例2，男性，3歲時因間斷發(fā)熱1年半就診于陸軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院兒科門診?；純?歲開始無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，表現(xiàn)為高熱，不伴畏寒、咳嗽、腹痛、腹瀉及關(guān)節(jié)疼痛等，發(fā)熱癥狀每1～2個月出現(xiàn)1次，院外查白細胞（15.0～30.0）×109/L，CRP在30～110 mg/L，經(jīng)抗感染治療后發(fā)熱癥狀持續(xù)2～5天可消失。3歲因發(fā)熱住院，入院體格檢查無明顯陽性體征，無發(fā)熱家族史。住院期間患兒血常規(guī)白細胞25.21×109/L，中性粒細胞84.5%，淋巴細胞10.2%，血紅蛋白128 g/L，血小板397×109/L，CRP 39 mg/L；超敏CRP 66.18 pg/mL；ESR 58 mm/h，自身抗體譜、抗鏈球菌溶血素“O”、免疫球蛋白及其亞類、尿常規(guī)、痰液及血液細菌培養(yǎng)均為陰性。心臟彩超、胸片、胸部CT及腹部超聲均未見異常。診斷考慮上呼吸道感染，給予頭孢他啶抗感染治療5天后體溫恢復正常，住院7天復查炎癥指標恢復出院。出院后患兒仍有間斷發(fā)熱，頻率同前，每次發(fā)熱時查血常規(guī)、CRP、ESR等均升高，僅予以對癥治療后發(fā)熱癥狀可消失，炎癥指標逐漸恢復。

表1 例1患兒基因測序結(jié)果

根據(jù)患兒臨床表現(xiàn)不能除外自身炎癥性疾病可能，經(jīng)醫(yī)學倫理委員會審核和征得患兒監(jiān)護人知情同意后，采集外周靜脈血送基因檢測（樣品送至北大一院感染科實驗室檢測，采用靶向捕獲技術(shù)和高通量測序技術(shù)進行免疫相關(guān)基因篩查）。結(jié)果提示患兒存在MEFV基因核酸位點變異（p.D102=hom、p.G138=hom、p.A 165=hom），但相應蛋白水平未見異常，見圖2、表2。由于患兒實驗室及影像學檢查不能解釋其周期性發(fā)熱，臨床高度懷疑FMF可能。與患兒家長充分溝通并簽訂知情同意書后，于4歲開始給予診斷性治療，秋水仙堿0.5 mg/d，頓服。服藥隨訪至今，患兒僅出現(xiàn)2次發(fā)熱，均為低熱，持續(xù)1～3天后體溫自行降至正常，服藥期間未出現(xiàn)皮疹、惡心、嘔吐等不良反應，監(jiān)測肝腎功及尿常規(guī)均未見異常。

圖2 例2患兒MEFV 基因測序圖

2例患兒的父母均因經(jīng)濟原因拒絕進一步的基因家系分析。

2 討論

自身炎癥性疾病是由于固有免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)障礙導致炎癥因子產(chǎn)生過多或清除障礙而引起的炎癥性疾病。國際上研究最多的為單基因自身炎癥性疾病，如FMF、腫瘤壞死因子受體相關(guān)周期性發(fā)熱綜合征（tumour necrosis factor receptor-associated periodic syndrome，TRAPS）、冷炎素相關(guān)周期熱綜合征（cryopyrin-associated periodic syndromes，CAPS）等。

FMF在地中海地區(qū)發(fā)病率為1:400～1:1 000[6]，在東亞的發(fā)病率尚無權(quán)威數(shù)據(jù)，主要因MEFV基因變異所致。MEFV位于16號染色體短臂上，有10個外顯子，最常見的MEFV基因變異包括以下5種：10號外顯子上的p.M680I、p.M694V、p.M694I、和p.V726A以及2號外顯子上的p.E 148 Q，以上變異占FMF的65%～95%[7-8]。本組2例患兒中，例1的c.442 G＞C（p.E148Q）是上述5種最常見變異之一，其在正常人中的比例為24.8%，是普通人群中最常見的變異，且外顯率偏低，故與FMF之間的關(guān)系頗有爭議。目前國內(nèi)報道的25例患者中，21例有基因檢測結(jié)果，其中15例有p.E148Q變異，即患者基因組攜帶p.E148Q的變異概率為72%。因此p.E148Q在中國人群中仍然被認為是與FMF相關(guān)的變異[9]。

MEFV基因變異導致FMF的發(fā)病機制仍不完全清楚。MEFV基因編碼的pyrin蛋白含有781個氨基酸，是一種免疫調(diào)節(jié)分子，在固有免疫系統(tǒng)中起重要作用，并與半胱天冬酶和其他炎癥小體成分相互作用，調(diào)節(jié)白細胞介素（IL）-1β的產(chǎn)生[10]。大量研究表明，pyrin蛋白可干預Nod樣受體蛋白-3（Nod-like receptor protein-3，NLRP-3）炎癥小體與凋亡相關(guān)斑點樣蛋白（apoptosis-associated speck-like protein containing a cARD，ASC）結(jié)合，由此阻止IL-1 β 前體裂解為IL-1β，進而抑制下游大量炎癥因子的激活[11-12]。MEFV基因發(fā)生變異，pyrin蛋白會在結(jié)構(gòu)或序列上發(fā)生改變，其正常生理功能發(fā)生變化，不能對外界信號進行感應或者對外界信號出現(xiàn)過度反應，F(xiàn)MF患者體內(nèi)的pyrin蛋白就是對外界信號發(fā)生過度或錯誤的反應，最終導致自身炎癥性疾病發(fā)生。在對2 967例患者為期3年的隨訪中發(fā)現(xiàn)1 023例（49.5%）未發(fā)現(xiàn)基因變異，其原因可能是未知的基因變異、遺傳異質(zhì)性、罕見變異或部分變異的條帶缺失[13]。本組2例患兒中，例2僅存在核酸位點變異，但相應的蛋白水平未見變異，是否與炎癥因子過量產(chǎn)生或與FMF發(fā)病相關(guān)，國內(nèi)外尚未見相關(guān)報道，也有待今后進一步深入研究。

表2 例2患兒基因測序結(jié)果

部分FMF患兒在癥狀出現(xiàn)前1～2天會有包括精神神經(jīng)癥狀、食欲及味覺改變，有些會表現(xiàn)出肌痛、腹瀉、惡心和嘔吐等前驅(qū)癥狀。FMF的典型臨床表現(xiàn)是出現(xiàn)反復但又短暫的發(fā)熱、腹膜炎、關(guān)節(jié)滑膜炎和胸膜炎，少數(shù)會出現(xiàn)以心包炎為主的漿膜炎表現(xiàn)。一般情況下，每次發(fā)作持續(xù)12～72小時，發(fā)作間隔從1周到幾個月甚至數(shù)年不等，發(fā)作難以預測。發(fā)熱是FMF最為常見的臨床癥狀，呈周期性，突發(fā)突止，大多數(shù)患兒體溫＞38 ℃，并可出現(xiàn)高熱，常見的發(fā)作規(guī)律是突然的體溫快速上升，然后在1～3天的過程中出現(xiàn)高峰期和快速下降期，大多數(shù)患兒體溫可自行恢復正常[14]，與地中海地區(qū)患者典型的發(fā)熱癥狀持續(xù)12小時至3天不同的是，很多中國兒童呈不完全性發(fā)作，發(fā)熱時間長，持續(xù)時間超過1周，且間隔時間不固定[15-16]。關(guān)節(jié)痛是僅次于發(fā)熱的第二大臨床表現(xiàn)，主要累及下肢的大關(guān)節(jié)（膝關(guān)節(jié)和踝關(guān)節(jié)），且累及關(guān)節(jié)數(shù)較少，以單側(cè)發(fā)病更常見，癥狀在24～48小時內(nèi)達高峰，隨后?？勺孕邢耍贿z留關(guān)節(jié)損害，兒童期更易發(fā)病[14]。相較于地中海地區(qū)患者典型的單側(cè)發(fā)病的大關(guān)節(jié)炎，中國患兒更多表現(xiàn)在不典型部位，如肩關(guān)節(jié)和腕關(guān)節(jié)，且多為對稱性的[15-16]。FMF常見的臨床癥狀還包括腹痛、胸痛及丹毒樣皮疹，其中腹痛的特征是嚴重壓痛，可從局部發(fā)展至全腹，并可有腹膜刺激征或麻痹性腸梗阻表現(xiàn)，常被誤認為是外科急腹癥而錯誤的給予外科手術(shù)治療。但中國患兒出現(xiàn)腹痛的概率偏低，且大多表現(xiàn)為與發(fā)熱無關(guān)的輕度過程。國外報道丹毒樣皮疹多平行于發(fā)熱的過程，但在中國兒童及成人的FMF隊列報道中尚未觀察到類似丹毒樣的紅斑[15-16]。本組2例患兒的主要表現(xiàn)均為反復發(fā)作性發(fā)熱，時間持續(xù)2～6天，例1患兒偶伴有下肢膝關(guān)節(jié)疼痛，且2例患兒在發(fā)作間期癥狀均可完全緩解，符合多數(shù)中國患兒FMF的臨床特征。中國患兒區(qū)別于地中海地區(qū)典型臨床表現(xiàn)的差異可能部分是由MEFV基因變異引起，在最常見的5種MEFV基因變異中，除E 148 Q，其他變異在中國兒童FMF中并不普遍[15-16]，但由于中國的FMF樣本量小，且具有不同變異的患者數(shù)量稀少，因此很難建立基因型與臨床表型的直接關(guān)系。

對于FMF的診斷，目前尚無實驗室確診依據(jù)，臨床表現(xiàn)是診斷的基礎。2009年有研究者提出適用于兒童的診斷標準[17]。針對中國兒童迄今為止最大的FMF隊列報告指出，中國兒科患者最常見的變異是E 148 Q和L 110 P[15]。但考慮目前的診斷特征大多是基于地中海沿岸人群常見癥狀所確立。而中國兒童的臨床表現(xiàn)多不典型，所以包括2009年標準可能并不適合患者。如果臨床診斷難以建立，基因檢測可以為最終診斷提供指導[14]。

FMF的治療目的是預防急性發(fā)作，減少發(fā)作間隙的亞臨床炎癥表現(xiàn)，防止腎臟淀粉樣變性發(fā)生。秋水仙堿仍然是治療FMF的主要藥物，可減少發(fā)病，提高生活質(zhì)量，預防腎臟的淀粉樣變，根據(jù)歐洲風濕病防治聯(lián)合會（european league against rheumatism，EULAR）推薦[18]，一旦臨床確診FMF就應該立即開始使用，并進行系統(tǒng)評價，制定個性化的治療方案，每日最大推薦劑量為兒童2 mg，成人3 mg，建議兒童初始劑量為5歲以下＜0.5 mg/d（如藥片劑量為每片0.6 mg，則建議＜0.6 mg/d）；5～10歲0.5～1.0 mg/d（如藥片為每片0.6 mg，則建議1.2 mg/天）；＞10歲兒童和成人1.0～1.5 mg/d（如藥片為每片0.6 mg，則建議1.8 mg/d）[19]。秋水仙堿最常見的不良反應是腹瀉、腹部不適和惡心[19]。建議從低劑量開始，小劑量增加，直至達到有效劑量。秋水仙堿會引起肝腎損傷，需定期檢查血肝酶、肌酐、尿素氮等生化指標，并相應調(diào)整使用劑量。如果患者病情平穩(wěn)持續(xù)5年以上，急性期反應蛋白沒有升高，可以考慮降低秋水仙堿的使用劑量，但仍需定期檢查，隨時調(diào)整[20]。M694V基因變異的純合子患者中約5%～10%會出現(xiàn)秋水仙堿耐藥的情況，且秋水仙堿使用劑量范圍較窄，在最大使用劑量下可能仍不足以控制病情而導致癥狀反復發(fā)作，或發(fā)作間隙急性期反應蛋白仍明顯升高、有淀粉樣變風險，上述情況建議在繼續(xù)使用秋水仙堿有效劑量的前提下給予IL-1抑制劑治療[21-22]。本組2例患兒診斷FMF后即開始使用秋水仙堿，發(fā)熱癥狀均得到有效控制，炎性指標均恢復正常，且均無皮疹、腹瀉、嘔吐及肝腎功能異常等藥物不良反應，治療效果理想。