湯金全， 何 攀， 蘇 松， 羅 斌,， 方 程， 李 波， 夏先明， 李玉偉

1 西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 a.介入醫(yī)學(xué)部; b.肝膽外科， 四川 瀘州 646000；2 瀘州市人民醫(yī)院 介入導(dǎo)管室， 四川 瀘州 646000

肝細(xì)胞癌(HCC)是世界上最常見的惡性腫瘤之一。隨著診斷技術(shù)的發(fā)展及廣泛應(yīng)用，不僅為微小肝癌高危人群的早期篩查提供了路徑[1]，同時也為小肝細(xì)胞癌(small hepatocellular carcinoma, SHCC)患者早期臨床干預(yù)及獲得更好的預(yù)后提供了方法[2]。肝移植是SHCC治療的理想方法，它可以將患者5年生存率提高到75%～92%[3]。但由于供體短缺及費(fèi)用昂貴，只有少部分患者能獲得這種治療[4]。

肝切除術(shù)和射頻消融術(shù)(radiofrequency ablation, RA)亦是SHCC的治療方法[5-6]。最近，由于腹腔鏡技術(shù)的更新和機(jī)器人平臺的批準(zhǔn)臨床使用[7]，微創(chuàng)肝切除術(shù)(minimally invasive hepatectomy,MIH)逐漸被證實(shí)是一種安全有效的手術(shù)方法[8-9]。此外，與開腹手術(shù)相比，MIH在短期療效方面具有明顯優(yōu)勢，且在長期療效方面與開腹手術(shù)相當(dāng)[10]。與此同時，RA在安全性、成本效益及侵入性方面也顯示出其獨(dú)特的優(yōu)勢，并且該技術(shù)可重復(fù)操作[5,11]。而在治療SHCC患者時，究竟應(yīng)該采取何種方法對患者有利，目前仍存在爭議。

目前，對RA和MIH在SHCC治療中的有效性和安全性，還沒有進(jìn)行過大樣本Meta分析比較。因此，考慮到缺乏證據(jù)，本Meta分析的目的是系統(tǒng)回顧已發(fā)表的文獻(xiàn)，評估這兩種SHCC治療方法的長期和短期臨床效果，為臨床實(shí)踐提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 檢索PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane Library、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫和維普數(shù)庫從建庫至2019年8月關(guān)于比較RA和MIH治療SHCC患者的臨床對照研究。英文檢索詞包括：radiofrequency ablation,ablation,laparoscopic hepatectomy,laparoscopic,robotic hepatectomy,robotic,minimally invasive surgical resection,small hepatocellular carcinoma,hepatocellular carcinoma,liver tumors；中文檢索詞包括：射頻消融，消融術(shù)，腹腔鏡肝切除術(shù)，機(jī)器人肝切除術(shù)，微創(chuàng)手術(shù)切除，小肝癌，肝細(xì)胞癌，肝臟腫瘤。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合原發(fā)性肝癌的診斷；診斷依據(jù)為肝活組織檢查標(biāo)本的細(xì)胞組織學(xué)證據(jù)，如果沒有活組織檢查證據(jù)，借助放射成像技術(shù)，包括超聲造影、計(jì)算機(jī)斷層掃描和磁共振成像診斷；(2)比較RA與MIH治療SHCC已發(fā)表的對比研究；(3)HCC診斷符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)；(4)主要的門靜脈/肝靜脈分支沒有被侵犯，而且肝外沒有轉(zhuǎn)移灶；(5)沒有接受過經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)、常規(guī)手術(shù)、化療或其他抗腫瘤治療；(6)納入研究至少包含以下結(jié)果之一，短期結(jié)果包括：手術(shù)時間、住院時間、術(shù)后總體并發(fā)癥發(fā)生率；長期結(jié)果包括：1年和3年的總體生存率、無病生存率和局部復(fù)發(fā)率；(7)本研究無語言限制，中文研究限于北大中文核心期刊。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)嚴(yán)重的門靜脈高壓；(2)病理上合并有膽管癌、混合肝細(xì)胞癌或肝轉(zhuǎn)移；(3)個案報道、摘要、會議報告或者實(shí)驗(yàn)論文；(4)沒有全文，同時從摘要中不能提取有效數(shù)據(jù)的研究。

1.4 數(shù)據(jù)提取 2位評價者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)檢索、資料提取并進(jìn)行質(zhì)量評價，如遇到不一致的情況，則通過雙方討論或征求第3位評價者的意見。對于沒有均值和標(biāo)準(zhǔn)差的定量數(shù)據(jù)，如果無法從作者處獲得缺失的信息，則采用基于中位數(shù)、范圍和樣本量的均值和標(biāo)準(zhǔn)差估算方法進(jìn)行計(jì)算[12-13]。

1.5 質(zhì)量學(xué)評價 對隨機(jī)對照試驗(yàn)研究的方法學(xué)質(zhì)量評估，采用Jadad 量表[14]進(jìn)行評分，分?jǐn)?shù)≥ 3分表明該隨機(jī)對照試驗(yàn)是相對高質(zhì)量的研究。對非隨機(jī)對照試驗(yàn)研究的質(zhì)量評價均采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(NOS)進(jìn)行評估，該量表已被廣泛用于非隨機(jī)研究的質(zhì)量學(xué)評價中[15]，其對納入研究的質(zhì)量評分，主要包括3個方面：研究對象的選擇、研究群體的可比性和結(jié)局評估。NOS最高評分為9分，如果分?jǐn)?shù)>5分，表明該研究方法質(zhì)量較高。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 對所納入的文獻(xiàn)采用 Revman 5.1 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)合并及處理。對研究中的連續(xù)性變量及二分類變量分別采用均數(shù)差(MD)及比值比(OR)為效應(yīng)指標(biāo)計(jì)算合并值及95%可信區(qū)間(95%CI)。并用Mantel-Haenszel檢驗(yàn)法對研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，以I2表示各研究之間的異質(zhì)性。若I2≤ 50.0%，表明各研究結(jié)果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P≥ 0.1)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若I2>50.0%，則表明有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.1)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析；明顯的臨床異質(zhì)性采用敏感性分析方法處理。發(fā)表偏倚則通過漏斗圖來判別是否存在發(fā)表偏倚[16]。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果、納入研究特征及質(zhì)量學(xué)評價 通過系統(tǒng)的檢索，最后本Meta分析納入7項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究[5-6,17-21]，共包括737例患者。文獻(xiàn)篩選流程詳見圖1。納入研究基本特征及質(zhì)量學(xué)評分見表1，納入的研究NOS評分均>5分，因此，均為高質(zhì)量研究。

2.2 Meta 分析結(jié)果

2.2.1 短期療效的比較

2.2.1.1 手術(shù)時間和住院時間 5篇研究[5-6,18-20]報道了手術(shù)時間和住院時間。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各研究間存在異質(zhì)性(手術(shù)時間：I2=100%,P<0.01;住院時間：I2=52%,P=0.08)，選用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示,RA組手術(shù)時間(MD=-206.57，95%CI：-387.28～-25.86,P=0.03)及住院時間(MD=-4.02,95%CI:-4.94～-3.10,P<0.01)明顯短于MIH組(圖2)。

表1 納入研究基本特征及質(zhì)量學(xué)評分

注：RCS,回顧性隊(duì)列研究。

2.2.1.2 術(shù)后總體并發(fā)癥 6篇研究[5-6,18-21]報道了術(shù)后總體并發(fā)癥。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各研究間不存在異質(zhì)性(I2=15%,P=0.32)，選用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，RA組總體并發(fā)癥發(fā)生率明顯少于MIH組(OR=0.31,95%CI： 0.20～0.47,P<0.01)(圖3)。

2.2.2 長期療效的比較

2.2.2.1 1年和3年總體生存率 5篇研究[5-6,19-20]報道了術(shù)后1年和3年總體生存率。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各研究間不存在異質(zhì)性(1年：I2=0,P=0.79;3年：I2=0,P=0.76)，選用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，2組術(shù)后1年生存率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而RA組術(shù)后3年總體生存率明顯低于MIH組(OR=0.55,95%CI： 0.36～0.84，P<0.01)(圖4)。

2.2.2.2 1年和3年無病生存率 4篇研究[5-6,17,19]報道了術(shù)后1年和3年無病生存率。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各研究間不存在異質(zhì)性(1年:I2=37%,P=0.19;3年：I2=0,P=0.58)，選用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，MIH組術(shù)后1年無病生存率(OR=0.63,95%CI： 0.41～0.98，P=0.04)和術(shù)后3年無病生存率(OR=0.51,95%CI： 0.34～0.74，P<0.01)均明顯高于RA組(圖5)。

2.2.2.3 局部復(fù)發(fā)率 6篇研究[5-6,17,19-21]報道了術(shù)后局部復(fù)發(fā)率。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各研究間不存在異質(zhì)性(I2=0,P=0.53)，選用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，MIH組術(shù)后較RA組具有較低的局部復(fù)發(fā)率(OR=1.87, 95%CI： 1.31～2.68，P<0.01)(圖6)。

2.2.3 術(shù)后敏感性分析和發(fā)表偏倚評估 異質(zhì)性檢驗(yàn)分析結(jié)果提示在手術(shù)時間、住院時間比較上，各研究間存在明顯異質(zhì)性，采用逐一排除單項(xiàng)研究的方法對結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析。結(jié)果顯示，所考慮的任何參數(shù)或異質(zhì)性水平的OR或MD的方向或統(tǒng)計(jì)意義均無變化。對術(shù)后總體并發(fā)癥進(jìn)行漏斗圖分析，結(jié)果顯示漏斗圖中6個點(diǎn)在漏斗圖兩側(cè)分布對稱(圖7)，提示不存在發(fā)表偏倚。

3 討論

本研究分析結(jié)果顯示，2組間1年的總體生存率沒有顯著差異，而術(shù)后3年總體生存率MIH組的明顯高于RA組。同時，在平均隨訪時間內(nèi)，RA組的局部復(fù)發(fā)率較高,術(shù)后總體并發(fā)癥更少，手術(shù)時間和住院時間更短。

一方面，在正常情況下，SHCC患者很少在確診后1年內(nèi)死于本病，且該病的復(fù)發(fā)往往對SHCC患者的生存率有緩慢的漸進(jìn)影響[22]。值得注意的是，復(fù)發(fā)可以通過重復(fù)RA、肝切除或經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)治療，所有這些治療措施都可能影響生存率[23-24]。在目前的Meta分析[25]中，發(fā)現(xiàn)了局部復(fù)發(fā)在RA治療后更頻繁。此外，根據(jù)Rhim等[25]的研究，RA在肝消融術(shù)中的應(yīng)用受到多種因素的限制：(1)消融體積的限制；(2)部分腫瘤由于位置危險，手術(shù)技術(shù)上不可行；(3)散熱器效應(yīng)，即臨近大血管的散熱作用，可能對消融產(chǎn)生負(fù)效應(yīng)。因此，本研究結(jié)果可能是由于SHCC腫瘤消融不成功、散熱效應(yīng)或腫瘤鄰近肝臟存在靜脈侵犯所致。此外，RA治療的安全范圍比MIH治療的安全范圍小；在MIH中，通常會切除整個包含腫瘤的節(jié)段，這樣對原發(fā)腫瘤就可以進(jìn)行徹底的清除。同時任何潛在的顯微病變和癌癥栓塞的部位都可能被完全清除[26]。因此，這可能解釋了為什么在MIH中局部復(fù)發(fā)率較低。

另一方面，RA作為一種微創(chuàng)治療方法，通過產(chǎn)生高頻電流，在保留正常肝實(shí)質(zhì)的同時，引起肝組織離子震動和熱能轉(zhuǎn)化，從而引起深部熱損傷[27]。整個操作過程中，不需要全身麻醉。大多數(shù)接受經(jīng)皮RA治療的患者只需要住院2～3 d，甚至可以當(dāng)天出院[28-29]。因此，RA治療可以獲得更少的并發(fā)癥、更短的手術(shù)時間和更短的住院時間。

此外，本研究也存在以下局限性 :(1)筆者只檢索了公開發(fā)表的中英文文獻(xiàn)，可能導(dǎo)致一些以非中英文發(fā)表的文獻(xiàn)未被納入；(2)在手術(shù)時間、住院時間分析中發(fā)現(xiàn)了納入研究的異質(zhì)性，因此，本研究使用了隨機(jī)效應(yīng)模型，這可能削弱結(jié)果的證據(jù)；(3)分析結(jié)果可能會受小樣本量研究的影響。

綜上所述，當(dāng)前證據(jù)顯示，在SHCC的治療中，RA可以獲得較好的短期效果及安全性，但長期效果差；而MIH可以獲得較好的長期效果，但短期效果差。