崔皓哲， 趙 利， 孫苗苗， 康建忠， 王萬超， 劉四清， 曹立瀛

1 華北理工大學(xué)研究生院， 河北 唐山 063000；2 華北理工大學(xué)附屬開灤總醫(yī)院 肝膽外科， 河北 唐山 063000

原發(fā)性肝癌是極為常見的惡性腫瘤之一，據(jù)全球癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示，中國肝癌新發(fā)病例占全球發(fā)病的一半以上[1]。肝癌患者預(yù)后差，疾病負(fù)擔(dān)重，已成為我國一項(xiàng)重大的公共衛(wèi)生問題[2]。近些年，我國居民生活水平不斷提高，成年人群中多種慢性病相關(guān)生活方式均健康的比例極低，更加劇了問題的嚴(yán)重性[3]。在流行病學(xué)調(diào)查中已發(fā)現(xiàn)包括從未吸煙[4]、適量飲用咖啡[5]、理想BMI[6]、健康飲食習(xí)慣[7]、積極體育鍛煉[8]等在內(nèi)的健康生活方式對(duì)肝癌的發(fā)病起到保護(hù)作用。以往研究僅考慮單一因素的影響，但這些因素常常共同存在，尚不清楚其共同效應(yīng)可在多大程度上對(duì)中國人群肝癌的發(fā)病造成影響。有研究[9-11]顯示，肝癌與心腦血管疾病具有許多共同的危險(xiǎn)因素，如非酒精性脂肪肝、肥胖、不良生活行為方式等。2010年美國心臟病協(xié)會(huì)(AHA)提出了心血管健康行為和因素的定義，包括4個(gè)行為指標(biāo)(吸煙、體育鍛煉、BMI、飲食)和3個(gè)因素指標(biāo)(血脂、血壓、血糖)[12]，已往研究[13-14]發(fā)現(xiàn)心血管健康行為和因素對(duì)多種慢性病的發(fā)病起到保護(hù)作用。為此，依據(jù)開灤研究的數(shù)據(jù)，探討理想心血管健康行為和因素對(duì)肝癌發(fā)病的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 開灤研究(注冊(cè)號(hào)：ChiCTR-TNC-11001489)是一項(xiàng)以功能性社區(qū)人群為基礎(chǔ)的危險(xiǎn)因素調(diào)查及干預(yù)的隊(duì)列研究。2006年7月-2007年6月(以下簡稱2006年度)由開灤總醫(yī)院等11家醫(yī)院對(duì)開灤集團(tuán)在職及離退休職工進(jìn)行首次健康體檢，通過調(diào)查問卷的方式收集相應(yīng)的流行病學(xué)資料，同時(shí)收集人體測(cè)量學(xué)及實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)。本研究方案經(jīng)開灤總醫(yī)院倫理委員會(huì)審批(批號(hào)：200605)，觀察對(duì)象均簽署知情同意書。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年滿18周歲，參加2006年度健康體檢的開灤集團(tuán)在職及離退休職工；(2)認(rèn)知能力無障礙，能完成調(diào)查問卷。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)2006年度體檢中患有惡性腫瘤者；(2)心血管健康行為和因素中任一項(xiàng)數(shù)據(jù)缺失者。

1.3 資料收集

1.3.1 基線資料調(diào)查及隨訪 2006年-2007年開灤集團(tuán)依照統(tǒng)一的調(diào)查問卷和查體項(xiàng)目對(duì)在職及離退休職工進(jìn)行了體檢，并對(duì)觀察對(duì)象進(jìn)行追蹤隨訪(每兩年進(jìn)行一次體檢)。所有新發(fā)原發(fā)性肝癌患者均有醫(yī)院就醫(yī)資料并經(jīng)由專業(yè)培訓(xùn)的調(diào)查員一一確認(rèn)。

1.3.2 新發(fā)肝癌的確定 通過開灤集團(tuán)醫(yī)療保險(xiǎn)系統(tǒng)、唐山市醫(yī)療保險(xiǎn)系統(tǒng)以及開灤總醫(yī)院出院信息系統(tǒng)提供的數(shù)據(jù)，檢索觀察對(duì)象肝癌新發(fā)病例情況。由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院的調(diào)查員經(jīng)嚴(yán)格培訓(xùn)后到新發(fā)病例診治的醫(yī)院摘錄病史資料以核實(shí)診斷。采用世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究署(IARC/WHO)提供的CanReg4.0軟件(http://www.iacr.com.fr.canreg4.htm)對(duì)腫瘤新發(fā)病例進(jìn)行錄入及邏輯核查，按照國際疾病分類第10版(ICD-10)進(jìn)行惡性腫瘤病例定義，根據(jù)ICD-10將C22.0～22.9定義為肝癌。新發(fā)肝癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2011年版)》[15]。收集資料起自2006年7月1日，截止到2018年12月31日，未發(fā)生事件者隨訪截止時(shí)間為死亡時(shí)間或末次隨訪時(shí)間(2018年12月31日)；發(fā)生事件者隨訪截止時(shí)間為肝癌確診時(shí)間。

1.3.3 相關(guān)定義 按照AHA提出的心血管健康指標(biāo)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，每項(xiàng)指標(biāo)分為3個(gè)等級(jí)(理想、一般、差)。由于2006年啟動(dòng)的開灤研究調(diào)查問卷中未列入“蔬菜攝入量”的健康指標(biāo)，但考慮到鹽攝入水平對(duì)我國人群的影響及《心臟病學(xué)實(shí)踐2010—規(guī)范化治療》[16]中提出的健康標(biāo)準(zhǔn)，本研究將AHA健康行為定義中的“蔬菜攝入量”改為“食鹽攝入量”，根據(jù)喜好歸類為“喜淡”、“一般”、“喜咸”；問卷中體育鍛煉的定義與AHA定義的標(biāo)準(zhǔn)略有不同，本研究問卷中理想運(yùn)動(dòng)量為每周≥3次，每次≥30 min。 問卷調(diào)查內(nèi)容、人體測(cè)量學(xué)、血清生化檢測(cè)的測(cè)量方法見本課題組前期研究[17]。

根據(jù)2006年度開灤職工收入情況，將家庭人均收入定義為：一般收入(<1000元)、高收入(>1000元)；受教育程度：低教育水平(中學(xué)以下學(xué)歷)、中等教育水平(中學(xué)學(xué)歷)、高等教育水平(大學(xué)以上學(xué)歷)；乙型肝炎：根據(jù)體檢資料，肝炎檢測(cè)中HBsAg陽性者；肝硬化：調(diào)查問卷自行報(bào)告或超聲檢查確診肝硬化；脂肪肝：根據(jù)超聲下肝實(shí)質(zhì)回聲、肝內(nèi)血管走行將影像學(xué)結(jié)果分為無或輕度脂肪肝、中或重度脂肪肝。

1.4 分組依據(jù) 采用簡易復(fù)合式評(píng)分系統(tǒng)—心血管健康評(píng)分(CHS)[18]評(píng)估個(gè)體心血管健康情況。心血管健康指標(biāo)的賦值：差為0分，一般為1分，理想為2分，分值范圍：0～14 分。將研究對(duì)象按照CHS評(píng)分情況進(jìn)行三分位分組：第一分位組(CHS≤7分)、第二分位組(7分

2 結(jié)果

2.1 一般資料 參加2006年度健康體檢者101 510例，排除心血管健康行為和因素指標(biāo)不完整者6081例，排除既往癌癥病史者374例，最終納入研究對(duì)象共95 055例，平均年齡(51.43±12.46)歲，其中男75 849例，女19 206例。根據(jù)CHS將研究對(duì)象分為3組，其中第一分位組27 143例，第二分位組35 488例，第三分位組32 424例，3組年齡、男性比例、BMI、總膽固醇、空腹血糖、ALT、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平及飲酒、家庭收入、受教育程度、脂肪肝、癌癥家族史、理想吸煙、理想體育鍛煉、理想BMI、理想血壓、理想總膽固醇、理想血糖、理想飲食比例組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)(表1)。

2.2 3組的累積發(fā)病率情況 平均隨訪(11.49±1.86)年，共發(fā)生肝癌387例，其中男360例，女27例。3組間人年發(fā)病率分別為：4.11/萬人年、3.78/萬人年、2.84/萬人年。3組的10年累積發(fā)病率分別為：4.43‰、3.61‰、2.84‰，經(jīng)log-rank檢驗(yàn)，3組間累積發(fā)病率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.29，P=0.016)(圖1)。

表1 3組研究對(duì)象一般資料及各理想健康生活方式和因素比較

2.3 影響肝癌發(fā)病的Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型 在多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型中，年齡、男性、ALT水平、HBsAg陽性、肝硬化、CHS第三分位組、中等教育水平以及CHS組分中理想總膽固醇、理想血糖、健康飲食為肝癌發(fā)病的影響因素(P值均<0.05)(表2)。在模型一中校正年齡與性別后，與第一分位組相比，第二、三分位組的HR(95%CI)分別為0.95(0.75～1.20)(P=0.663)、0.88(0.69～1.13)(P=0.300)；在模型二中校正相關(guān)混雜因素(年齡、性別、ALT、hs-CRP、飲酒、家庭收入、教育程度、HBsAg陽性、肝硬化、脂肪肝、癌癥家族史)后，第二分位組的HR(95%CI)為0.87(0.67～1.13)(P=0.321)，第三分位組的HR(95%CI)為0.74(0.56～0.98)(Pfor trend<0.05)。在不同性別人群中，也分別進(jìn)行了Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析。在男性人群中，與第一分位組相比，模型一中第二、三分位組的HR(95%CI)分別為0.95(0.75～1.21)(P=0.684)、0.89(0.68～1.17)(P=0.398)，模型二的第二、三分位組的HR(95%CI)分別為0.87(0.68～1.13)(P=0.297)、0.74(0.55～0.99)(P=0.049)；而在女性人群中，并未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表3)。

3 討論

盡管2000至2011年間我國肝癌的世界人口標(biāo)化率平均每年降低1.8%[19]，但隨著肥胖、非酒精性脂肪性肝病的日趨流行，肝癌的防控仍不容樂觀。2007年世界癌癥研究基金會(huì)及美國癌癥研究中心(WCRF/AICR)針對(duì)惡性腫瘤的預(yù)防提出了“健康生活方式”的重要核心因素，即健康飲食、積極體育鍛煉、保持正常體質(zhì)量[20]；《中國肝癌一級(jí)預(yù)防專家共識(shí)(2018)》[2]中也建議改變高危致癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的生活方式以期對(duì)肝癌進(jìn)行有效的初級(jí)預(yù)防。

表2 影響肝癌發(fā)病的多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型

表3 不同性別人群CHS影響肝癌發(fā)病的Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型

注：模型一校正了年齡；模型二校正了年齡、ALT、hs-CRP、飲酒、家庭收入、教育程度、HBsAg陽性、肝硬化、脂肪肝、癌癥家族史。

本研究發(fā)現(xiàn)第三分位組的觀察對(duì)象發(fā)生肝癌的風(fēng)險(xiǎn)是參照組的0.73倍，并且隨著CHS每提升1個(gè)單位(即每增加1分)，肝癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低6%；研究還顯示在開灤研究人群中，男性第三分位組的人群肝癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為參照組的0.74倍，而在女性中并未發(fā)現(xiàn)該結(jié)果。美國ARIC研究[21]對(duì)13 253例觀察對(duì)象進(jìn)行長達(dá)20年的隨訪后發(fā)現(xiàn)，心血管健康行為及因素與惡性腫瘤的發(fā)病呈負(fù)相關(guān)，與對(duì)照組相比，特別是擁有6～7項(xiàng)健康行為方式與因素的觀察對(duì)象未來發(fā)生癌癥的風(fēng)險(xiǎn)降低了51%。Aleksandrova等[22]研究表明“綜合生活方式”，即健康體質(zhì)量、不吸煙、積極體育鍛煉等生活方式，使得歐洲人群惡性腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低37%。中國的一項(xiàng)多中心隊(duì)列研究[23]發(fā)現(xiàn)：與0～3項(xiàng)健康生活方式的觀察對(duì)象相比，擁有全部6項(xiàng)健康生活方式使得惡性腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低17%，由于隨訪期間肝癌發(fā)病例數(shù)較少而未能發(fā)現(xiàn)明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但結(jié)果仍有一定的借鑒意義。以上研究提示健康生活方式對(duì)肝癌的發(fā)病可以起到保護(hù)作用，隨著健康生活方式及因素?cái)?shù)量的增加，肝癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)隨之下降。

除肝炎、肝硬化外，煙草這一危險(xiǎn)因素是目前急需得到控制的不良生活方式之一。根據(jù)《2010年全球成人煙草調(diào)查-中國報(bào)告》[24]顯示：中國有超過3億的吸煙者，且有超過7.4億的居民暴露在二手煙環(huán)境中。Lee等[25]通過對(duì)38項(xiàng)隊(duì)列研究和58項(xiàng)病例對(duì)照研究進(jìn)行薈萃分析后發(fā)現(xiàn)，吸煙者發(fā)生肝癌的風(fēng)險(xiǎn)是非吸煙者的1.51倍。Liu等[26]在中國南方地區(qū)通過病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)HBsAg陽性、吸煙的女性發(fā)生肝癌的風(fēng)險(xiǎn)相較于HBsAg陰性、非吸煙的女性，發(fā)生肝癌的風(fēng)險(xiǎn)高出15.68倍。煙草還會(huì)加重肝纖維化程度，增加HBV與HCV的致癌作用[27]。同時(shí)，煙草也是許多慢性病的危險(xiǎn)因素之一[28-29]。本研究發(fā)現(xiàn)，與正在吸煙或已戒煙者相比，從未吸煙者的肝癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低。因此，更應(yīng)將“無煙文化”作為一項(xiàng)獨(dú)立的健康行為進(jìn)行推廣。

肥胖是又一項(xiàng)需要解決的問題。包含17項(xiàng)研究的薈萃分析結(jié)果顯示患有肥胖癥的男性發(fā)生肝癌的風(fēng)險(xiǎn)增加2.04倍，患有肥胖癥的女性增加1.56倍[30]。Tian等[31]研究發(fā)現(xiàn)2000年-2015年，中國的肥胖人數(shù)在逐年增加，所造成的疾病負(fù)擔(dān)也隨之加重。隨著人們生活方式的改變和肥胖人口的持續(xù)增加，我國肝癌的發(fā)病形勢(shì)將更加嚴(yán)峻。因此，超重、肥胖者可通過良好飲食習(xí)慣、增加身體運(yùn)動(dòng)等措施保持健康體質(zhì)量水平。同時(shí)，血糖的問題也應(yīng)得到足夠重視。根據(jù)最新流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示：我國成年人糖尿病患病率高達(dá)10.9%[32]，與30年前相比[33]，患病率增加了15倍。血糖升高即可導(dǎo)致肝癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加[34]。Han等[35]對(duì)10項(xiàng)隊(duì)列研究的薈萃分析結(jié)果顯示，當(dāng)空腹血糖高于6.5 mmol/L時(shí)，肝癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)開始增加，高空腹血糖發(fā)生肝癌的風(fēng)險(xiǎn)增加了1.77倍。因此，對(duì)于肝癌的防治，血糖水平升高同樣值得警惕。本研究發(fā)現(xiàn)理想血糖的觀察對(duì)象發(fā)生肝癌的風(fēng)險(xiǎn)為對(duì)照的80%，因此高血糖患者更應(yīng)通過合理服藥、控制飲食、加強(qiáng)體育鍛煉等方式嚴(yán)格控制血糖水平。

在全部的心血管健康行為和因素中，7種行為和因素均為可干預(yù)因素，在本研究中大多數(shù)觀察對(duì)象的CHS集中在7～11分(占比69.89%)，在較高的CHS(12～14分)中男性僅有3.72%，女性比例相對(duì)較高，占16.84%，根據(jù)本研究人群較高CHS得分所占比例(20.56%)，顯示出本研究中擁有較好心血管健康行為和因素人數(shù)較少，可見我國居民在健康生活方式的改善方面仍有很大提升空間。目前的流行病學(xué)研究更加強(qiáng)調(diào)健康生活方式的綜合效應(yīng)而非單一因素的影響，通過改善生活方式，增加健康行為因素的數(shù)量，進(jìn)行健康教育和健康促進(jìn)，行之有效的施行初級(jí)預(yù)防措施，對(duì)于減輕肝癌造成的疾病負(fù)擔(dān)至關(guān)重要。

本研究具有一定的優(yōu)勢(shì)，使用了前瞻性隊(duì)列研究方法，樣本量大且失訪率低，隨訪時(shí)間長。但本研究亦存在一定的局限：首先，并未對(duì)肝癌的病理類型進(jìn)行區(qū)分，肝細(xì)胞癌和肝內(nèi)膽管癌的發(fā)病機(jī)制不同；其次，盡管本研究校正了較多的混雜因素，但仍有某些危險(xiǎn)因素未能校正，如丙型肝炎；最后，基線數(shù)據(jù)僅使用單次的數(shù)據(jù)，這可能會(huì)導(dǎo)致結(jié)果不穩(wěn)定。因此，未來進(jìn)一步的隨訪及病因?qū)W的探索將有助于精準(zhǔn)探討理想心血管健康行為和因素對(duì)肝癌發(fā)病的影響。