2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是社區(qū)最常見的慢性疾病之一，隨著老齡化社會(huì)到來和生活方式的改變，發(fā)病率逐年上升。長(zhǎng)期控制不良的高血糖可引發(fā)全身各系統(tǒng)并發(fā)癥，如心腦血管疾病、糖尿病腎病、周圍神經(jīng)病變等，成為嚴(yán)重威脅人類健康的社會(huì)和公共衛(wèi)生問題。近年研究表明，糖尿病代謝異常也可造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害，導(dǎo)致認(rèn)知功能損害及癡呆，糖尿病被認(rèn)為是發(fā)生認(rèn)知功能障礙和癡呆的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1]?！吨袊】道夏耆藰?biāo)準(zhǔn)》2013版已將認(rèn)知功能評(píng)價(jià)列為第二健康標(biāo)準(zhǔn)，強(qiáng)調(diào)認(rèn)知功能對(duì)老年人健康的重要性[2]。對(duì)于T2DM病人認(rèn)知功能障礙的發(fā)生，社區(qū)“防”重于“治”。本研究旨在探討老年T2DM病人認(rèn)知功能損害特點(diǎn)及相關(guān)危險(xiǎn)因素，以期為早期篩查、早期干預(yù)，防止T2DM病人輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment，MCI)的發(fā)生和發(fā)展提供一定的臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2016年9月—2017年2月在上海市普陀區(qū)真如鎮(zhèn)街道社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心門診及住院診治的60～85歲T2DM病人168例為研究對(duì)象。所有病人均簽署知情同意書，能配合完成蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)測(cè)定和其他相關(guān)檢查。所有T2DM病人均符合1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)：①記憶障礙是基本和主要主訴；②有記憶減退的客觀檢查證據(jù)(記憶損害超過了根據(jù)年齡和教育的期望值)；③一般認(rèn)知功能正常；④日常生活能力不受影響[3]。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在可導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的其他疾病(腦卒中、帕金森病、腦外傷等)；②有甲狀腺功能異常病史；③合并嚴(yán)重全身疾病者(嚴(yán)重肝腎功能障礙、心功能Ⅳ級(jí)、呼吸衰竭等)；④已確診為癡呆者。

1.2 研究方法

1.2.1 生化指標(biāo)檢測(cè) 研究對(duì)象均空腹8 h，第2天清晨肘正中靜脈抽取靜脈血，測(cè)定空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、餐后2 h血糖(postprandial plasma glucose，PPG)、糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin，HbAlc)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、同型半胱氨酸(hemocysteine，HCY)。計(jì)算體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)，BMI=體重(kg)/身高2(m2)。

1.2.2 認(rèn)知功能測(cè)評(píng) MoCA北京版[4]主要包括視空間/執(zhí)行功能、命名、注意、語言、抽象、延遲回憶及定向，得分越低，認(rèn)知受損越嚴(yán)重。總分30分。如果受試者受教育年限少于12年，在MoCA評(píng)分結(jié)果上加1分，校正文化程度的偏倚。評(píng)分越高認(rèn)知功能越好，26分及以上為正常。由社區(qū)全科醫(yī)師根據(jù)MoCA評(píng)分篩查MCI病人，將T2DM病人分為MCI組與對(duì)照組。MCI組69例，其中男31例，女38例，年齡60～83(76.19±5.02)歲；對(duì)照組99例，其中男47例，女52例，年齡60～85(72.90±4.13)歲。

2 結(jié) 果

2.1 MCI組與對(duì)照組基線資料比較 兩組病人年齡、受教育年限、糖尿病病程、HbA1c、HCY比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組病人吸煙史、飲酒史、BMI、FPG、PPG、TC、TG、HDL-C、LDL-C比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

2.2 兩組病人MoCA評(píng)分比較 MCI組視空間與執(zhí)行能力、注意力、延遲記憶評(píng)分及MoCA總分均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

表1 兩組病人基線資料比較

組別例數(shù)視空間與執(zhí)行能力命名注意力語言抽象延遲記憶定向力MoCA總分MCI組693.03±0.91①2.74±0.503.83±0.71①2.22±0.681.51±0.503.30±1.03①5.70±0.5822.35±1.80①對(duì)照組994.17±0.642.82±0.465.36±0.802.60±0.511.68±0.513.85±0.805.76±0.4326.22±0.46

與對(duì)照組比較，①P<0.05。

2.3 MCI的危險(xiǎn)因素逐步回歸分析 以是否存在MCI為因變量，年齡、受教育年限、糖尿病病程、HbA1c、HCY為自變量，進(jìn)行逐步回歸分析，發(fā)現(xiàn)年齡、受教育年限、糖尿病病程、HbA1c、HCY是T2DM病人發(fā)生認(rèn)知功能損害的危險(xiǎn)因素(P<0.05)，受教育年限是發(fā)生認(rèn)知功能損害的保護(hù)因素(P<0.05)。詳見表3。

表3 MCI的Logistic回歸分析

3 討 論

MCI是介于正常衰老與癡呆之間的一種認(rèn)知功能損害，每年有10%～15%的MCI病人發(fā)展為癡呆[5]。研究表明T2DM病人較非T2DM病人更易發(fā)生認(rèn)知功能障礙，導(dǎo)致癡呆的風(fēng)險(xiǎn)增加50%[1]。癡呆是最嚴(yán)重的認(rèn)知功能障礙，病程難以逆轉(zhuǎn)。MCI作為發(fā)展成癡呆的過渡狀態(tài)，病人仍保留相當(dāng)?shù)恼J(rèn)知可塑性，且病人在此階段具有一定適應(yīng)新行為和學(xué)習(xí)新知識(shí)的能力[6]。針對(duì)MCI，早期實(shí)施合理干預(yù)可以改善病人認(rèn)知功能，成為目前研究干預(yù)和逆轉(zhuǎn)癡呆的切入點(diǎn)。

T2DM病人發(fā)生認(rèn)知功能障礙的病理機(jī)制目前尚未明確，造成神經(jīng)系統(tǒng)損害的機(jī)制目前主要包括以下幾種假設(shè)：①高血糖導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)外晚期糖基化終產(chǎn)物(advanced glycation edn products，AGEs)生成增加，在血管內(nèi)堆積，干擾一氧化氮(NO)合成，對(duì)神經(jīng)元產(chǎn)生毒性作用，加速動(dòng)脈粥樣硬化。高血糖促進(jìn)腦動(dòng)脈血管壁硬化并抑制抗氧化物合成，損傷腦血管內(nèi)皮功能，引起腦血流量減少，導(dǎo)致腦血管損傷[7]。慢性高血糖還能損傷線粒體功能障礙，激活凋亡相關(guān)caspase-3，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞凋亡[8]。②胰島素代謝紊亂：胰島素是神經(jīng)細(xì)胞的營養(yǎng)因子之一，長(zhǎng)期嚴(yán)重不足導(dǎo)致神經(jīng)元退行性變。慢性高胰島素血癥時(shí)，胰島素與β-淀粉樣蛋白(Aβ)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合胰島素降解酶，抑制Aβ降解，加重中樞Aβ沉積[9]。③炎癥反應(yīng)：高胰島素血癥啟動(dòng)氧化應(yīng)激系統(tǒng)，導(dǎo)致腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)等細(xì)胞因子升高，引起全身炎癥反應(yīng)導(dǎo)致大腦損傷[10]。

國外研究發(fā)現(xiàn)，T2DM病人認(rèn)知功能障礙主要表現(xiàn)為視空間執(zhí)行功能、記憶能力受損[11]，而延遲記憶是T2DM合并MCI病人中認(rèn)知領(lǐng)域受損最嚴(yán)重的[12]。在本研究中，對(duì)兩組病人進(jìn)行MoCA評(píng)分比較，發(fā)現(xiàn)MCI組視空間執(zhí)行功能、注意力、延遲記憶積分明顯低于對(duì)照組。延遲記憶要求被測(cè)試者對(duì)詞匯精確的編碼和檢索，該能力減退出現(xiàn)較早則減退程度較明顯，是MCI病人向阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)發(fā)展的預(yù)測(cè)因子。

HbA1c是T2DM病人長(zhǎng)期血糖控制的金標(biāo)準(zhǔn)。HbA1c升高，說明病人血糖控制不佳，病人處于高血糖狀態(tài)，易從多途徑造成神經(jīng)元損傷。Cukierman-Yaffe等[13]研究發(fā)現(xiàn)HbA1c每增加1%，認(rèn)知功能測(cè)評(píng)量表得分平均下降0.14。高HbA1c主要損害病人知覺速度、注意力和執(zhí)行能力等[14]。HbA1c、血糖波動(dòng)與認(rèn)知功能障礙和癡呆的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[15-16]，因此，加強(qiáng)血糖控制，保持HbA1c在正常范圍內(nèi)波動(dòng)，有助于預(yù)防T2DM病人認(rèn)知功能障礙的發(fā)生。

本研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組與MCI組病人年齡差異明顯，提示T2DM病人認(rèn)知功能與年齡顯著相關(guān)。年齡是T2DM病人發(fā)生MCI的重要危險(xiǎn)因素之一，其發(fā)病率隨著年齡增長(zhǎng)而升高[17]。本研究發(fā)現(xiàn)兩組病人糖尿病病程相比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，糖尿病病程長(zhǎng)的病人認(rèn)知功能障礙發(fā)生率高。美國檀香山亞裔老年人研究(the Honolulu-Asia Aging Study，HASS)發(fā)現(xiàn)T2DM病程超過20年的病人腦血管損傷和腦萎縮發(fā)生率明顯高于病程不足5年的病人[18]。說明糖尿病病程越長(zhǎng)，長(zhǎng)期慢性高血糖對(duì)腦血管損傷越嚴(yán)重，認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率越高和認(rèn)知功能下降速度也越快。

受教育程度是T2DM發(fā)生認(rèn)知功能損害的影響因素之一。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組病人受教育年限有明顯差異，受教育年限長(zhǎng)的病人，一般文化程度較高，有良好的求知習(xí)慣。不斷學(xué)習(xí)作為一種良性刺激使大腦皮質(zhì)突觸密度增加，增加神經(jīng)元之間的突觸聯(lián)系，使大腦老化速度減慢。因此，受教育年限是認(rèn)知功能損害的保護(hù)因素，多學(xué)習(xí)，勤用腦，增加大腦認(rèn)知儲(chǔ)備，對(duì)延緩認(rèn)知功能下降有益。

HCY是參與血管損傷的反應(yīng)性氨基酸，HCY升高可直接損傷與認(rèn)知功能相關(guān)的神經(jīng)細(xì)胞，引起認(rèn)知功能障礙。HCY升高對(duì)認(rèn)知功能損害的機(jī)制可能是：①HCY升高抑制體內(nèi)甲基化反應(yīng)，影響多種活性物質(zhì)的甲基化，進(jìn)一步影響細(xì)胞功能，導(dǎo)致癡呆的發(fā)生；②可促進(jìn)氧自由基和過氧化氫的產(chǎn)生，引起海馬部神經(jīng)元細(xì)胞損傷，導(dǎo)致認(rèn)知損害[19]；③促進(jìn)tau蛋白磷酸化，增加Aβ細(xì)胞毒性，導(dǎo)致神經(jīng)元變性，促使AD相關(guān)病理過程的發(fā)生。De Jager等[20]研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用葉酸、維生素B12治療可以降低MCI病人尤其是高HCY病人的HCY水平，從而延緩認(rèn)知功能下降。

綜上所述，MCI屬于多因素疾病，本研究結(jié)果顯示HbA1c、年齡、糖尿病病程、受教育程度、HCY是T2DM病人發(fā)生MCI的危險(xiǎn)因素。今后應(yīng)以相關(guān)危險(xiǎn)因素為切入點(diǎn)進(jìn)行針對(duì)性干預(yù)，加強(qiáng)T2DM病人自我管理，改變病人不良生活方式，戒煙限酒，控制血糖，對(duì)認(rèn)知受損人群自我管理，根據(jù)病人認(rèn)知障礙的特點(diǎn)設(shè)計(jì)如視覺表象、分類記憶、模塊學(xué)習(xí)等認(rèn)知訓(xùn)練項(xiàng)目，幫助病人改善認(rèn)知功能。延續(xù)醫(yī)院-社區(qū)-家庭的疾病管理模式，建立有效的社會(huì)支持系統(tǒng)，利用醫(yī)療資源，有助于延緩MCI的發(fā)生、發(fā)展，提高病人生活質(zhì)量。