章熠 朱碧宏 陶曉曉 胡美鈴 彭飛飛

腦卒中是全球所有神經(jīng)系統(tǒng)疾病中最主要的致死致殘病因，急性缺血性腦卒中約占所有腦卒中的60%～80%[1]。研究發(fā)現(xiàn)心房顫動(dòng)（簡稱房顫）是急性缺血性腦卒中的危險(xiǎn)因素之一[2]，我國人群中9.7%的急性缺血性腦卒中患者為心源性卒中[3]。隨著年齡的增長，房顫患者的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)從50～59 歲每年約1.5%，增長到80 歲以上患者每年近25%，老年急性缺血性腦卒中患者合并房顫的概率較其他人群更高[4]。因此對合并房顫的老年急性缺血性腦卒中的治療研究十分重要。靜脈溶栓是被循證醫(yī)學(xué)所證實(shí)的、能夠有效治療急性缺血性腦卒中的方法[5]，是目前最重要的無創(chuàng)性恢復(fù)腦組織血液再灌注，挽救缺血半暗帶的舉措，可以顯著降低死亡率和致殘率，改善患者的遠(yuǎn)期生存質(zhì)量[6-7]。阿替普酶是全球使用最廣泛的靜脈溶栓藥物[8]，獲國內(nèi)外指南一致推薦[9-11]。本研究回顧性分析阿替普酶靜脈溶栓應(yīng)用于60 歲及以上心房顫動(dòng)的急性缺血性腦卒中患者的安全性、有效性，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 回顧性分析2015 年1 月至2017 年2月在臺(tái)州市第一人民醫(yī)院接受阿替普酶靜脈溶栓治療的急性缺血性腦卒中患者147 例，男78 例，女69例，年齡60～90 歲，中位年齡72（65.0，79.0）歲，均符合2014 中國急性缺血性腦卒中診治指南的靜脈溶栓適應(yīng)證[9]?；颊吒鶕?jù)有無非瓣膜性房顫分為房顫組和非房顫組。房顫組24 例，男14 例，女10 例，年齡61～89 歲，年齡75（64.3，80.0）歲；非房顫組123 例，男64 例，女59 例，年齡60～90 歲，年齡72（65.0，79.0）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）有缺血性腦卒中導(dǎo)致的神經(jīng)功能缺損癥狀；（2）癥狀出現(xiàn)時(shí)間＜4.5h；（3）年齡≥60 歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）顱內(nèi)腫瘤，動(dòng)靜脈畸形，動(dòng)脈瘤或可疑蛛網(wǎng)膜下腔出血；（2）既往有顱內(nèi)出血或近90d 有重大頭顱外傷史或卒中史；（3）近1 周內(nèi)有在不易壓迫部位的動(dòng)脈穿刺或近期有顱內(nèi)或椎管內(nèi)手術(shù)；（4）已口服抗凝劑者國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）＞1.7 或凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）＞15s，或正在使用凝血酶抑制劑或Xa 因子抑制劑，各種血凝敏感實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常（如APTT、INR、血小板計(jì)數(shù)、ecarin 蛇毒凝固時(shí)間、凝血酶時(shí)間或恰當(dāng)?shù)腦a 因子活性測定等）；（5）血糖＜2.7mmol/L；（6）活動(dòng)性內(nèi)出血或急性出血傾向，包括PLT ＜100×109/L；（7）血壓升高，收縮壓≥180mmHg 或舒張壓≥100mmHg；（8）頭顱CT提示多腦葉梗死（低密度影＞1/3 大腦半球）[9]?；颊呋蚧颊呒覍倬炇鹬橥鈺?。

1.2 方法

1.2.1 一般資料的收集和比較 收集兩組患者的病史和既往史（包括吸煙史、房顫病史、高血壓病史、糖尿病史、高脂血癥病史）、起病到溶栓時(shí)間（onset-to-needle time，ONT）、起病前改良Rankin 量表（modified rankin scale，mRS）、基線美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損（the national institutes of health stroke scale，NIHSS）評分、血小板計(jì)數(shù)、纖維蛋白原、尿酸、血糖、舒張壓、收縮壓。比較房顫組與非房顫組的一般資料。

1.2.2 治療方法所有入選患者均經(jīng)急診完善血常規(guī)、血糖、腎功能、電解質(zhì)、心肌標(biāo)志物、凝血功能、心電圖、頭顱CT 平掃、NIHSS 評分，并靜脈給予阿替普酶（商品名：愛通立，德國勃林格殷格翰公司，20mg/支或50mg/支）靜脈溶栓治療。使用方法為阿替普酶0.9mg/kg（最大劑量為90mg）靜脈滴注，10%在最初1min 內(nèi)靜脈推注，剩余部分持續(xù)滴注1h，持續(xù)監(jiān)護(hù)患者24h，并給予瑞舒伐他汀或阿托伐他汀降脂穩(wěn)定斑塊治療，24h 后復(fù)查頭顱CT，如未見出血?jiǎng)t給予阿司匹林或氯吡格雷抗血小板聚集治療。溶栓過程中及溶栓結(jié)束后24h 內(nèi)不使用抗凝、抗血小板、降纖及其他溶栓藥物。

1.2.3 臨床結(jié)局、出血風(fēng)險(xiǎn)比較 患者臨床結(jié)局采用mRS 評估，發(fā)病90d mRS 評分≤2 分定義為90d預(yù)后良好，＞2 分定義為90d 預(yù)后不良。出血風(fēng)險(xiǎn)采用癥狀性顱內(nèi)出血（symptomatic intracranial hemorrhage，sICH）事件發(fā)生率，sICH 定義采用歐洲急性卒中協(xié)作研究Ⅱ（European cooperative acute stroke studyⅡ，ECASSⅡ）的定義[12]，即靜脈溶栓后顱腦影像學(xué)檢查提示腦出血，且NIHSS 評分較基線NIHSS評分或基線至溶栓后7d 期間的最低NIHSS 評分增加≥4 分，或出血致患者死亡[13]。通過比較房顫組與非房顫組的mRS 和sICH 發(fā)生率，分析兩組臨床結(jié)局、出血風(fēng)險(xiǎn)差異。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SSPS22.0 統(tǒng)計(jì)軟件，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布的計(jì)量資料以M（Q1，Q3）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 見表1。

由表1 可見，兩組患者一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

2.2 兩組患者的臨床結(jié)局、出血風(fēng)險(xiǎn)比較 見表2。

由表2 可見，兩組患者90d mRS 評分≤2 分、sICH事件發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

3 討論

靜脈溶栓能夠有效治療急性缺血性腦卒中，約1/3 的急性缺血性腦卒中患者能通過早期靜脈溶栓顯著獲益[14]。目前關(guān)于房顫對急性缺血性腦卒中靜脈溶栓臨床結(jié)局影響的研究報(bào)道結(jié)果不一。一些研究發(fā)現(xiàn)合并房顫的急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓治療后的90d 臨床結(jié)局較不伴房顫的患者更好[15-16]；而另一些研究提示合并房顫的患者臨床結(jié)局更差[17-18]，房顫是急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓后低灌注、梗死面積增大、癥狀性顱內(nèi)出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[19]。李曉波等[20]發(fā)現(xiàn)合并房顫的急性缺血性腦卒中患者進(jìn)行靜脈溶栓治療后90d 臨床預(yù)后良好。Sung 等[15]發(fā)現(xiàn)在NIHSS 評分＞10 的急性缺血性腦卒中患者中，合并房顫的患者靜脈溶栓后90d 臨床預(yù)后更好。而另外一些研究提示合并房顫的急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓治療后死亡率、癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率比不伴房顫的患者更高[17，21-22]，一項(xiàng)薈萃分析也得出了類似結(jié)果，發(fā)現(xiàn)房顫與靜脈溶栓治療后臨床預(yù)后不良相關(guān)[23]，認(rèn)為急性缺血性腦卒中合并房顫的患者側(cè)支循環(huán)更差，再通率更低。而虛擬國際卒中臨床試驗(yàn)檔案（virtual international stroke trials archive，VISTA）試驗(yàn)納入7 091 例患者，發(fā)現(xiàn)房顫和臨床結(jié)局之間無明顯相關(guān)性[24]。

表1 兩組患者一般資料比較

表2 兩組患者的臨床結(jié)局、出血風(fēng)險(xiǎn)比較

本研究分析比較了合并房顫的老年急性缺血性腦卒中靜脈溶栓患者和不伴房顫患者的臨床基線資料、sICH、90d 臨床預(yù)后，發(fā)現(xiàn)兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示60 歲及以上心房顫動(dòng)的急性缺血性腦卒中患者在4.5h 以內(nèi)進(jìn)行阿替普酶靜脈溶栓治療可能是同樣安全有效的。

本研究的結(jié)果與VISTA 試驗(yàn)的研究結(jié)果一致[24]。Moscote-Salazar 等[25]曾報(bào)道采用重組人組織纖維蛋白原激活劑靜脈溶栓的急性缺血性腦卒中患者可達(dá)到30%～40%的再通率，早期動(dòng)脈再通是良好預(yù)后的預(yù)測因素。VISTA 研究發(fā)現(xiàn)合并房顫與不伴房顫的急性缺血性腦卒中靜脈溶栓患者相比，兩者的再通率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[24]，提示房顫不是急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓治療后臨床預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

一些研究之所以得出相反結(jié)論的原因可能在于房顫患者和非房顫患者的基線特征存在差異，但并未對這些混雜因素進(jìn)行調(diào)整，例如Yue 等[23]進(jìn)行的薈萃分析未調(diào)整NIHSS 基線和年齡基線。Saposnik等[21]研究發(fā)現(xiàn)合并房顫的急性缺血性腦卒中患者通常年齡更大，NIHSS 評分更高，當(dāng)VISTA 試驗(yàn)未對年齡和基線NIHSS 評分進(jìn)行調(diào)整時(shí)，分析結(jié)果提示合并房顫的急性缺血性腦卒中患者的臨床預(yù)后更差，而調(diào)整后的OR值則提示房顫不是不良臨床結(jié)局的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[24]。由于本研究為單中心回顧性研究，樣本量較小，可能存在偏倚，且無法進(jìn)行不同嚴(yán)重程度、不同梗死部位、不同時(shí)間靜脈溶栓治療的亞組安全性及預(yù)后的分析比較，有待于今后擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。