任謙 林萍 王琴 李鵬 張彬 謝曉林 馮莉 謝曉楓

心力衰竭和心房顫動是老年人最常見的心血管疾病。心力衰竭是各種心臟疾病的嚴(yán)重和終末階段，死亡率高，預(yù)后差，其5 年存活率與惡性腫瘤相當(dāng)[1]。心房顫動導(dǎo)致高致死率及致殘率[2]。因此早期對心力衰竭合并心房顫動的老年患者進行危險分層、評定預(yù)后，從而識別病情嚴(yán)重、危險程度高、預(yù)后差、心血管不良事件發(fā)生率高的高?；颊?，及早采取規(guī)范的防治措施，將大大減少老年患者心血管不良事件的發(fā)生。半乳糖凝集素-3（Galectin-3，Gal-3）是近年發(fā)現(xiàn)的新興的生物學(xué)標(biāo)志物，不僅在心力衰竭的診斷、危險分層、預(yù)后判斷方面具有重要作用，參與心力衰竭的病理生理過程[3]，且促進心房顫動的發(fā)生、發(fā)展[4]。本研究擬通過觀察慢性心力衰竭合并心房顫動的老年患者血清Gal-3 水平及與N 末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、心功能及心血管不良事件的關(guān)系，探討其在慢性心力衰竭合并心房顫動的老年患者中的臨床價值，現(xiàn)報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2015 年10 月至2017 年3 月在本院住院的老年患者60 例（觀察組），其中男43 例，女17 例；年齡60～80（71.47±6.11）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡60～80 歲；符合慢性心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，美國紐約心臟病學(xué)會（NYHA）心功能分級Ⅱ～Ⅳ級；合并持續(xù)性心房顫動。排除標(biāo)準(zhǔn)：急性冠脈綜合征、瓣膜性心臟病、縮窄性心包炎、肺栓塞、惡性腫瘤、重癥感染、嚴(yán)重肝腎功能不全、甲狀腺疾病、精神異常及不合作者。選取同期在本院就診的排除心力衰竭和心房顫動的老年患者30 例（對照組），其中男19 例，女11例；年齡60～80（70.77±5.67）歲。兩組患者性別、年齡比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)，所有研究對象均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料采集 詳細詢問患者病史，進行體格檢查，評定NYHA 心功能分級，記錄患者疾病譜、吸煙史、體重指數(shù)（BMI），檢測血液丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、空腹血糖（FBG）、血尿酸（UA）、超敏肌鈣蛋白T（hs-cTnT）及估算的腎小球濾過率（eGFR）等指標(biāo)。

1.2.2 血清Gal-3、NT-proBNP 測定 所有入選者于入院次日清晨空腹臥位下抽取肘靜脈血4ml，室溫下靜置20min，4℃3 000r/min 離心20min，收集上清液200μl，-80℃保存。采用酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）法檢測血清Gal-3（試劑盒購自美國BG Medicine 公司）、NT-proBNP（試劑盒購自德國羅氏公司）水平。

1.2.3 超聲心動圖檢測 由本院B 超室2 名經(jīng)驗豐富的超聲醫(yī)生使用美國GE 公司VIVID7 型彩色超聲診斷掃描儀測定患者左心房內(nèi)徑（LAD）、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF），最終數(shù)據(jù)取2 人測定的平均值。

1.2.4 臨床隨訪 觀察組患者接受規(guī)范的治療，通過住院觀察、門診及電話隨訪結(jié)合的方式進行隨訪，隨訪內(nèi)容為詢問并記錄隨訪期間發(fā)生的心血管不良事件，包括因心力衰竭加重再入院及心血管死亡，隨訪周期最長18 個月。取接近于血清Gal-3 中位數(shù)和四分位數(shù)的3 個截點22.0、24.0、28.0μg/L，將觀察組分為＜22.0μg/L、22.0～＜24.0μg/L、24.0～28.0μg/L 和＞28.0μg/L 4 個亞組，比較各亞組心血管不良事件的發(fā)生率。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS20.0 統(tǒng)計軟件，正態(tài)分布的計量資料以表示，兩組比較采用獨立樣本t檢驗，非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)表示，組間比較采用非參數(shù)秩和檢驗；計數(shù)資料以百分率表示，兩組比較采用χ2檢驗。相關(guān)性分析采用Spearman 相關(guān)法。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床資料比較 見表1。

由表1 可見，兩組患者疾病譜、吸煙史、BMI、ALT、LDL-C、FBG、血UA 等指標(biāo)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）；觀察組患者hs-cTnT 較對照組升高，eGFR 較對照組下降，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.01）。

2.2 兩組患者血清Gal-3、NT-proBNP 水平及超聲指標(biāo)比較 見表2。

由表2 可見，觀察組血清Gal-3、NT-proBNP 水平及LAD 均較對照組升高，LVEF 較對照組下降，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.01）。

表1 兩組患者臨床資料比較

表2 兩組患者血清Gal-3、NT-proBNP 水平及超聲指標(biāo)比較

2.3 觀察組血清Gal-3 水平與NT-proBNP、LAD、LVEF 的相關(guān)性分析 觀察組血清Gal-3 水平與NT-proBNP、LAD 均呈正相關(guān)（r=0.387、0.876，均P＜0.01）；與LVEF 呈負(fù)相關(guān)（r=-0.553，P＜0.01）。2.4 觀察組隨訪結(jié)果隨訪期內(nèi)，觀察組發(fā)生心血管不良事件27 例，其中因心力衰竭加重再入院22例，發(fā)生心血管死亡5 例。Gal-3＜22.0μg/L 者發(fā)生心血管不良事件2 例（13.3%），22.0～＜24.0μg/L 者6例（40.0%），24.0～28.0μg/L 者8 例（53.3%），＞28.0μg/L者11 例（73.3%），各亞組心血管不良事件發(fā)生率隨著血清Gal-3 升高而升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=12.294，P＜0.01）。

3 討論

Gal-3 是由活化的巨噬細胞產(chǎn)生的一種多功能糖結(jié)合蛋白，相對分子質(zhì)量為（29～35）×103，可分布于細胞核和細胞質(zhì)內(nèi)，是一種強大的炎癥因子，不僅參與免疫和炎性反應(yīng)、介導(dǎo)細胞黏附、促進增殖、抑制凋亡、促進血管形成和腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移等過程，也能介導(dǎo)心肌中巨噬細胞、肥大細胞浸潤，誘導(dǎo)心肌成纖維細胞增殖，增加心肌間質(zhì)、血管周圍纖維化及心臟膠原沉積，引起心肌肥厚、心肌順應(yīng)性減弱，參與心肌纖維化和心肌重構(gòu)，導(dǎo)致心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展[3]。

Sharma 等[5]在動物實驗中發(fā)現(xiàn)失代償性心力衰竭的小鼠心肌組織中巨噬細胞被大量激活，Gal-3表達顯著升高，將低劑量重組Gal-3 持續(xù)灌入健康SD 大鼠心包腔，能促進心臟膠原沉積，誘發(fā)心肌肥厚，并最終導(dǎo)致心力衰竭。Yu 等[6]通過將血管緊張素Ⅱ注入小鼠心包和主動脈縮窄等方法建立心力衰竭模型，可引起小鼠左心室肥厚、收縮功能下降，而Gal-3 基因敲除組的小鼠并未發(fā)生心室重構(gòu)和心肌纖維化。Liu 等[7]將Gal-3 抑制劑N-乙酰-絲氨酸-天冬氨酸-賴氨酸-脯氨酸（Ac-SDKP）和Gal-3一起注入心包腔，不僅能阻止Gal-3 誘導(dǎo)的心肌纖維化和炎癥反應(yīng)，同時能夠改善心功能。

近年來，Gal-3 作為新興的心力衰竭標(biāo)志物而被大量的臨床研究證實，在心力衰竭的臨床診斷、危險分層、預(yù)后判斷中起重要作用。van Kimmenade等[8]在PRIDE 研究中首次評估Gal-3 作為心力衰竭標(biāo)志物的診斷價值。研究顯示被診斷為急性心力衰竭患者的血清Gal-3 水平顯著高于非心力衰竭患者，在預(yù)測60d 短期預(yù)后效果最佳。Gal-3 同樣可以預(yù)測慢性心力衰竭的長期預(yù)后，Lok 等[9]對240 例NHYAⅢ～Ⅳ慢性心力衰竭患者6.5 年的隨訪研究表明，Gal-3 是預(yù)測慢性心力衰竭患者死亡的獨立預(yù)測因素，Gal-3 與心力衰竭的嚴(yán)重程度、腎功能、年齡及BMI 相關(guān)，而與心力衰竭的病因無關(guān)。連續(xù)測定Gal-3 有助于更好地預(yù)測心力衰竭患者的預(yù)后。Motiwala 等[10]對左心收縮功能異?；颊叩幕€、3、6個月Gal-3 進行連續(xù)測定，并隨訪10 個月，發(fā)現(xiàn)3次Gal-3 值均高者心血管事件發(fā)生率明顯增加。Grandin 等[11]研究發(fā)現(xiàn)，Gal-3 與罹患急性冠狀動脈綜合征后進展為心力衰竭的風(fēng)險有關(guān)，基線Gal-3水平在中位數(shù)以上者進展為心力衰竭的風(fēng)險更高。除了心力衰竭患者，Velde 等[12]研究證實，健康人群中持續(xù)升高的Gal-3 可預(yù)測新發(fā)心力衰竭，而連續(xù)多次測定Gal-3 可更準(zhǔn)確地預(yù)測預(yù)后和識別心力衰竭事件的個體。2017 年美國心臟病學(xué)會/美國心臟協(xié)會/美國心力衰竭學(xué)會（ACC/AHA/HFSA）的心力衰竭管理指南將Gal-3 作為臨床診斷與評估心力衰竭預(yù)后的Ⅱb 類推薦。

Gal-3 與心房顫動關(guān)系密切并參與其病理生理過程也得到了一系列臨床研究和基礎(chǔ)實驗的證實。Sonmez 等[13]對52 例非瓣膜性心房顫動和竇性心律患者的研究表明，心房顫動患者Gal-3 顯著高于竇性心律者。Ho 等[14]通過對3 306 例弗雷明漢后代隊列研究參與者進行為期10 年的隨訪研究顯示，外周血Gal-3 濃度越高，發(fā)生心房顫動的風(fēng)險越高。Yalcin 等[15]對33 例陣發(fā)性心房顫動患者的研究顯示，Gal-3 水平與心房顫動左心房纖維化程度呈正相關(guān)。Gurses 等[16]發(fā)現(xiàn)持續(xù)性心房顫動患者外周血Gal-3 顯著高于陣發(fā)性心房顫動患者，血清Gal-3 和左心房容積指數(shù)獨立相關(guān)，參與了左心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)過程，促進了心房顫動的發(fā)生、發(fā)展。

心力衰竭和心房顫動是老年患者最常見的心血管疾病，兩者常常同時并存，互為因果、相互促進。本研究以慢性心力衰竭合并心房顫動的老年患者為研究對象，觀察其血清Gal-3 水平及與NT-proBNP、心房重構(gòu)、左心功能及心血管不良事件的關(guān)系，探討其臨床價值。NT-proBNP 是目前臨床上被廣泛應(yīng)用于心力衰竭的診斷、病情評估、預(yù)后判定的生物標(biāo)志物，本研究顯示，觀察組患者血清Gal-3 較對照組顯著升高，觀察組血清Gal-3 與NT-proBNP 呈顯著正相關(guān)，與LVEF 呈顯著負(fù)相關(guān)，血清Gal-3 與心功能關(guān)系密切，某種意義上可以作為慢性力衰竭合并心房顫動的老年患者判定心功能的指標(biāo)，與NT-proBNP 具有同等效力，但是與NT-proBNP 作為心肌應(yīng)力標(biāo)志物不同的是，Gal-3 與心室容量負(fù)荷無關(guān)，是心力衰竭的細胞外基質(zhì)更新和重構(gòu)標(biāo)志物，其促進心肌纖維化和心室重構(gòu)，直接參與心力衰竭的病理生理過程，抗心力衰竭治療不改變其值，故不用于監(jiān)測治療效果[3]。心房顫動發(fā)生、發(fā)展的機制是心房重構(gòu)，LAD 是重要的衡量指標(biāo)，Spearman 相關(guān)性分析顯示，觀察組血清Gal-3 與LAD 呈顯著正相關(guān)，由此可以推斷，Gal-3 與心房顫動密切相關(guān)，促進了心房重構(gòu)。亞組分析發(fā)現(xiàn)，心血管不良事件發(fā)生率隨著血清Gal-3 升高而升高，提示Gal-3 與患者病情嚴(yán)重程度和預(yù)后緊密相關(guān)，可以作為該類患者危險分層和預(yù)后判定的指標(biāo)，臨床中測定Gal-3可以盡早識別病情嚴(yán)重、危險程度高、預(yù)后差、心血管不良事件發(fā)生率高的高危患者，及早采取規(guī)范的防治措施，進而改善預(yù)后。

綜上所述，Gal-3 在慢性心力衰竭合并心房顫動的老年患者中顯著升高，與血清NT-proBNP、心房重構(gòu)、左心功能及預(yù)后密切相關(guān)，是其危險分層及預(yù)后判斷的重要生物標(biāo)志物。Gal-3 參與心力衰竭和心房顫動的病理生理過程，拮抗或抑制Gal-3 有可能延緩或逆轉(zhuǎn)心肌纖維化和心臟重構(gòu)，有望成為心力衰竭治療的潛在靶點，并為心房顫動的上游治療提供新的思路。然而，尚需進行更多的基礎(chǔ)實驗及臨床研究，進一步探索Gal-3 在心臟重構(gòu)中的確切機制，更好地應(yīng)用于臨床。