呂婧 李晨 楊龍飛 高燕 趙渤年

中圖分類(lèi)號(hào) R285

文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

文章編號(hào) 1001-0408（2020）03-0308-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0q08.2020.03.11

摘要 目的：研究西洋參提取物的心臟保護(hù)作用。方法：通過(guò)耐受性實(shí)驗(yàn)確定西洋參提取物的給藥劑量以及特非那定的最優(yōu)造模劑量后，將受精后24h（24hpf）的斑馬魚(yú)分為空白對(duì)照組（0.5%二甲基亞砜）、模型組（2.5μg/mL特非那定）、陽(yáng)性對(duì)照組（2.5μg/mL特非那定+30μg/mL白藜蘆醇）和不同質(zhì)量濃度西洋參提取物組（2.5μg/mL特非那定+5、10、25μgmL西洋參提取物，以生藥量計(jì)）;孵育48h后，以斑馬魚(yú)心率、心臟靜脈竇一動(dòng)脈球（SV-BA）間距為指標(biāo)，并計(jì)算其心臟損傷修復(fù)率，以考察西洋參提取物的心臟保護(hù)作用。另取24hpf的斑馬魚(yú)分為空白對(duì)照組、模型組、陽(yáng)性對(duì)照組和20批不同產(chǎn)地西洋參提取物組（5μg/mL，以生藥量計(jì)），同法給藥和孵育48h后，測(cè)定其心率、心臟SV-BA間距，并計(jì)算其心臟損傷修復(fù)率和心臟損傷相對(duì)修復(fù)率，進(jìn)一步驗(yàn)證西洋參提取物的心臟保護(hù)作用。結(jié)果：與空白對(duì)照組比較，模型組斑馬魚(yú)心率顯著降低（P<0.01），心臟SV-BA間距顯著增大（P<0.01）;與模型組比較，陽(yáng)性對(duì)照組和5、10、25μg/mL西洋參提取物組斑馬魚(yú)心率顯著升高（P

關(guān)鍵詞 西洋參;斑馬魚(yú);心臟保護(hù);靜脈竇一動(dòng)脈球;間距;心率

西洋參為五加科植物西洋參（Panax quinquefoliumL.）的干燥根，其味甘、微苦，性涼，歸心、肺、腎經(jīng)n，，可補(bǔ)氣養(yǎng)陰[2]，常用于治療氣虛陰虧型冠心病[3-4]。相關(guān)研究表明，西洋參通過(guò)益氣養(yǎng)陰、和血來(lái)補(bǔ)益心氣[5]，可改善冠心病患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）術(shù)后的胸悶、心悸、乏力等癥狀，提高患者生活質(zhì)量[6]。但關(guān)于西洋參是否均具有心臟保護(hù)作用尚不明確，而且目前常用的心臟功能研究動(dòng)物模型造模過(guò)程操作復(fù)雜，不便于進(jìn)行在體的心臟結(jié)構(gòu)及功能研究，也不適宜進(jìn)行高通量藥材心臟保護(hù)活性篩選。斑馬魚(yú)是國(guó)際認(rèn)可的新型模式生物[7]，具有體型小、心臟發(fā)育周期全透明、繁殖周期短、產(chǎn)卵量大、發(fā)育迅速等優(yōu)點(diǎn)[8]?；诖?，本研究采用特非那定復(fù)制斑馬魚(yú)心臟損傷模型[9-10]，以心臟靜脈竇一動(dòng)脈球（SV-BA）間距為主要指標(biāo)、心率為輔助指標(biāo)探討西洋參提取物的心臟保護(hù)作用，并進(jìn)一步為西洋參提取物心臟保護(hù)作用譜一效相關(guān)質(zhì)量評(píng)價(jià)系統(tǒng)的建立提供藥效學(xué)基礎(chǔ)。

l 材料

1.1 儀器

SPX-280B-G型光照培養(yǎng)箱（上海基星生物科技有限公司）;AGBP210S型電子天平（德國(guó)Sartorius公司）;Milli-QIQ7000型純水機(jī)（美國(guó)Millipore公司）;KDM-A型控溫電熱套（金壇市醫(yī)療儀器廠）;GZX-9140MBE型電熱鼓風(fēng)干燥箱（上海博訊有限公司）;KQ2200DV型超聲波清洗儀（昆山市超聲儀器有限公司）;AXIO Zoom.V16型體式顯微鏡（德國(guó)Carl Zeiss公司）;FW-80型高速萬(wàn)能粉碎機(jī)（北京市永光明醫(yī)療儀器有限公司）。

1.2 藥品與試劑

20批西洋參藥材購(gòu)自安徽省毫州市中藥材交易市場(chǎng)，經(jīng)山東省中醫(yī)藥研究院林慧彬研究員鑒定均為真品，其總皂苷含量均符合2015年版《中國(guó)藥典》（一部）[1]規(guī)定;特非那定標(biāo)準(zhǔn)品、鏈酶蛋白酶E（北京索萊寶科技有限公司，批號(hào)：607A023、515S021，純度：≥98%）;白藜蘆醇標(biāo)準(zhǔn)品（成都普思生物科技股份有限公司，批號(hào)：PS000122，純度：≥98%）;其他試劑均為市售分析純，水為蒸餾水。20批西洋參樣品信息見(jiàn)表1。

1.3 動(dòng)物

野生型AB品系斑馬魚(yú)，雌雄兼有，由山東省科學(xué)院生物所提供。在專(zhuān)用的養(yǎng)殖房?jī)?nèi)，斑馬魚(yú)采用明暗交替方式飼養(yǎng)（光照14h后避光10h），循環(huán)水及環(huán)境溫度控制為（28.0±0.5）℃，并按雌雄分缸飼養(yǎng)，每日飼喂豐年蝦。

2 方法與結(jié)果

2.1 西洋參提取物母液的制備

取西洋參粉末（過(guò)三號(hào)篩）lg，精密稱(chēng)定，置于具塞圓底燒瓶中，精密加入70%乙醇50mL，稱(chēng)定質(zhì)量，加熱回流提取2h，放冷，再次稱(chēng)質(zhì)量，用70%乙醇補(bǔ)足減失的質(zhì)量，搖勻，濾過(guò)，取續(xù)濾液25mL，蒸干。干燥提取物以二甲基亞砜（DMSO）溶解，制成質(zhì)量濃度為50mg/mL（以生藥量計(jì)）的西洋參提取物母液，置于4℃冰箱中保存?zhèn)溆?。給藥前，取適量母液用蒸餾水稀釋為所需質(zhì)量濃度。

2.2 斑馬魚(yú)胚胎的收集

實(shí)驗(yàn)前將斑馬魚(yú)按雌雄比例1：1或1：2放置于產(chǎn)卵缸中，采用隔板將雌雄斑馬魚(yú)隔開(kāi)，次日光照前抽離隔板，使雌雄斑馬魚(yú)自由受精。于抽離隔板時(shí)計(jì)時(shí)為0hpf（Hours post fertilization，受精后時(shí)間），抽離隔板后2h（2hpf）收集受精卵，置于清潔培養(yǎng)液中滴加適量亞甲基藍(lán)溶液，放置于28℃恒溫光照培養(yǎng)箱中孵育至24hpf。

2.3 斑馬魚(yú)對(duì)西洋參提取物的耐受性考察

將發(fā)育至24hpf的斑馬魚(yú)受精卵用1mg/mL的脫膜劑鏈酶蛋門(mén)酶E脫膜處理，體式顯微鏡下篩選發(fā)育正常的幼魚(yú)，然后置于24孔板中，每孔10條。將實(shí)驗(yàn)分為不同質(zhì)量濃度西洋參提取物組（1、5、10、25、50、100、200、400、800μg/mL，以生藥量計(jì)）和空門(mén)對(duì)照組（0.5%DMSO），每組平行2孔（即每組20條斑馬魚(yú)樣本）。加蓋后將斑馬魚(yú)置于28℃恒溫光照培養(yǎng)箱中孵育，每隔24h更換1次新鮮藥液或DMSO。記錄給藥48h后斑馬魚(yú)幼魚(yú)的死亡情況，計(jì)算其死亡率，并采用SPSS 23.O統(tǒng)計(jì)軟件通過(guò)回歸分析計(jì)算西洋參提取物的最低致死質(zhì)量濃度，考察斑馬魚(yú)對(duì)西洋參提取物的耐受性。斑馬魚(yú)對(duì)西洋參提取物的耐受性考察結(jié)果見(jiàn)圖1。

由圖1可知，當(dāng)西洋參提取物質(zhì)量濃度≤50μg/mL時(shí)，斑馬魚(yú)幼魚(yú)死亡率均為O;當(dāng)西洋參提取物質(zhì)量濃度≥100μg/mL時(shí)，斑馬魚(yú)幼魚(yú)死亡率隨著西洋參提取物質(zhì)量濃度的增加而升高?；貧w分析結(jié)果顯示，西洋參提取物的最低致死質(zhì)量濃度為44.18μg/mL。為了保證實(shí)驗(yàn)過(guò)程中斑馬魚(yú)的正常存量，故將西洋參提取物的給藥質(zhì)量濃度設(shè)為5、10、25μg/mL（以生藥量計(jì)）進(jìn)行后續(xù)心臟保護(hù)作用研究。

2.4 特非那定對(duì)斑馬魚(yú)心臟形態(tài)的影響考察

將發(fā)育至24hpf的斑馬魚(yú)受精卵用1mg/mL鏈酶蛋門(mén)酶E脫膜后，體式顯微鏡下篩選發(fā)育正常的幼魚(yú)，然后隨機(jī)置于24孔板中，每孔10條。將實(shí)驗(yàn)分為不同質(zhì)量濃度特非那定組（2、2.5、3、4μg/mL）和空門(mén)對(duì)照組（0.5% DMSO），每組平行2孔（即每組20條斑馬魚(yú)樣本）。加蓋后將斑馬魚(yú)置于28℃恒溫光照培養(yǎng)箱中孵育48 h后，采用體式顯微鏡觀察斑馬魚(yú)心臟部位的形態(tài)變化。采用Image Pro-plus 5.O軟件測(cè)量斑馬魚(yú)心臟SV-BA間距，錄像20s觀察其心臟律動(dòng)及血流情況，以此來(lái)篩選特非那定最優(yōu)心臟損傷造模劑量。在每組20條斑馬魚(yú)樣本中剔除死亡、畸形以及數(shù)據(jù)異常的斑馬魚(yú)樣本，以每組11條斑馬魚(yú)為統(tǒng)計(jì)學(xué)分析樣本量（n=ll），采用SPSS 23.O軟件進(jìn)行單因素方差分析和t檢驗(yàn)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。不同質(zhì)量濃度特非那定對(duì)斑馬魚(yú)心臟損傷情況觀察結(jié)果見(jiàn)圖2，對(duì)斑馬魚(yú)心臟SV-BA間距的影響結(jié)果見(jiàn)表2。

結(jié)果顯示，特非那定給藥后引起了斑馬魚(yú)心臟損傷，包括心包水腫、血細(xì)胞在心房心室堆積、卵黃囊下出現(xiàn)明顯淤血、心房心室律動(dòng)不齊、血流速度減慢等現(xiàn)象，各質(zhì)量濃度特非那定組斑馬魚(yú)心臟SV-BA間距均較空白對(duì)照組顯著增大（P<0.05），并且以2.5μg/mL特非那定組最為明顯，故最終選擇特非那定的造模劑量為2.5μg/mL。

2.5 西洋參提取物對(duì)斑馬魚(yú)的心臟保護(hù)作用考察

將發(fā)育至24hpf的斑馬魚(yú)受精卵用1mg/mL鏈酶蛋白酶E脫膜后，體式顯微鏡下篩選發(fā)育正常的幼魚(yú)，然后隨機(jī)置于24孔板中，每孔10條。將實(shí)驗(yàn)分為空門(mén)對(duì)照組（0.5% DMSO）、模型組、陽(yáng)性對(duì)照組（門(mén)藜蘆醇30μg/mL）[10-11]和西洋參提取物組（樣品批號(hào)：20180185，10、25μg/mL，以生藥量計(jì)），每組平行2孔（即每組20條斑馬魚(yú)樣本）。除空門(mén)對(duì)照組外，其余各組均按“2.4”項(xiàng)下方法添加2.5μg/mL特非那定，加蓋后將斑馬魚(yú)置于28℃恒溫光照培養(yǎng)箱中孵育48h后，采用體式顯微鏡觀察斑馬魚(yú)心臟部位的形態(tài)變化，錄像20s觀察其心臟律動(dòng)及血流情況。采用Image Pro-plus 5.O軟件測(cè)量斑馬魚(yú)SV-BA間距，并對(duì)錄像中斑馬魚(yú)心跳進(jìn)行計(jì)數(shù)以推算其心率，同時(shí)計(jì)算斑馬魚(yú)心臟損傷修復(fù)率[心臟損傷修復(fù)率（%）=（給藥組斑馬魚(yú)心臟SV-BA間距-模型組斑馬魚(yú)心臟SV-BA間距）/（空白對(duì)照組斑馬魚(yú)SV-BA間距一模型組斑馬魚(yú)SV-BA間距）Xl00%]。統(tǒng)計(jì)分析方法同“2.4”項(xiàng)下。各組斑馬魚(yú)心臟損傷情況觀察結(jié)果見(jiàn)圖3，心率測(cè)定結(jié)果見(jiàn)表3，心臟SV-BA間距、心臟損傷修復(fù)率測(cè)定結(jié)果見(jiàn)表4。

結(jié)果顯示，模型組斑馬魚(yú)出現(xiàn)了明顯的心臟損傷癥狀，表現(xiàn)為心包水腫、卵黃囊下淤血、心房心室律動(dòng)不齊、血流速度減慢等;陽(yáng)性對(duì)照組及西洋參提取物各給藥組斑馬魚(yú)心包水腫和卵黃囊下淤血減輕，心房心室律動(dòng)趨近整齊，血流速度恢復(fù)正常。與空白對(duì)照組比較，模型組斑馬魚(yú)心率顯著降低（P<0.01），心臟SV-BA間距顯著增大（P<0.01），說(shuō)明特非那定造成了斑馬魚(yú)心臟損傷。與模型組比較，陽(yáng)性對(duì)照組和5、10、25μg/mL西洋參提取物組斑馬魚(yú)心率顯著升高（P<0.01），陽(yáng)性對(duì)照組和5、10μg/mL西洋參提取物組斑馬魚(yú)心臟SV-BA間距顯著縮短（P<0.05或P

2.6 20批不同產(chǎn)地西洋參提取物對(duì)特非那定所致斑馬魚(yú)心臟損傷的保護(hù)作用考察

將發(fā)育至24hpf的斑馬魚(yú)受精卵用1mg/mL鏈酶蛋門(mén)酶E脫膜后，在體式顯微鏡下篩選發(fā)育正常的幼魚(yú)，然后隨機(jī)置于24孔板中，每孔10條。將實(shí)驗(yàn)分為空白對(duì)照組（0.5% DMSO）、模型組、陽(yáng)性對(duì)照組和20批不同產(chǎn)地西洋參提取物組（質(zhì)量濃度均為5μg/mL，以生藥量計(jì)），每組設(shè)2個(gè)復(fù)孔（即每組20條斑馬魚(yú)樣本）。除空白對(duì)照組外，其余各組均按“2.5”項(xiàng)下方法加入2.5μg/mL特非那定孵育和相應(yīng)指標(biāo)檢測(cè)及統(tǒng)計(jì)分析外，同時(shí)計(jì)算西洋參提取物組較陽(yáng)性對(duì)照組的心臟損傷相對(duì)修復(fù)率[心臟損傷相對(duì)修復(fù)率（%）=西洋參提取物組斑馬魚(yú)心臟損傷修復(fù)率/陽(yáng)性對(duì)照組斑馬魚(yú)心臟損傷修復(fù)率×100%]。驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)中各組斑馬魚(yú)心率、心臟SV-BA間距、心臟損傷修復(fù)率及心臟損傷相對(duì)修復(fù)率測(cè)定結(jié)果見(jiàn)表5（圖略）。

結(jié)果顯示，模型組斑魚(yú)表現(xiàn)出了上述心臟損傷癥狀;陽(yáng)性對(duì)照組和20批不同產(chǎn)地西洋參提取物組斑馬魚(yú)以上癥狀均明顯減輕甚至恢復(fù)正常。與空白對(duì)照組比較，模型組斑馬魚(yú)心率顯著降低，心臟SV-BA間距顯著增大（P<0.01），說(shuō)明特非那定造成了斑馬魚(yú)心臟損傷。與模型組比較，陽(yáng)性對(duì)照組和20批西洋參提取物組斑馬魚(yú)心率均顯著升高，心臟SV-BA間距均顯著縮短（P<0.01）。通過(guò)分析20批西洋參提取物組心臟損傷相對(duì)修復(fù)率數(shù)值可知，由于西洋參的產(chǎn)地及批次不同，所以20批西洋參提取物對(duì)斑馬魚(yú)心率及心臟SV-BA間距改善作用略有不同，但心臟損傷相對(duì)修復(fù)率在75.48%～98.12%之間，說(shuō)明各產(chǎn)地的西洋參提取物均具有一定的心臟保護(hù)作用。其中，以批號(hào)為2018006的西洋參提取物的心臟保護(hù)作用最優(yōu)，其心臟損傷相對(duì)修復(fù)率達(dá)98.12%。

3 討論

斑馬魚(yú)心臟靜脈竇是血液進(jìn)入心房的部位，動(dòng)脈球是血液流出心室的部位，心臟SV-BA間距最能反映其心臟損傷程度;另外，斑馬魚(yú)的心率反映了心臟的泵血功能[11-12]。所以，本研究選用斑馬魚(yú)心臟SV-BA間距為主要指標(biāo)、心率為輔助指標(biāo)，考察西洋參提取物對(duì)斑馬魚(yú)心臟損傷的保護(hù)作用。

研究顯示，目前具有明確的心臟保護(hù)作用或常用于治療由毒副反應(yīng)引起的心臟損傷的藥物有右丙亞胺、復(fù)方丹參滴丸、白藜蘆醇等[13]。其中，右丙亞胺作為美國(guó)FDA的批準(zhǔn)藥物，因價(jià)格昂貴，極大地限制了其應(yīng)用。白藜蘆醇作為一種抗氧化劑[14]，對(duì)冠心病、缺血性心臟病具有防治作用[15-16];尤其在斑馬魚(yú)心臟損傷/保護(hù)的研究領(lǐng)域中，考慮到斑馬魚(yú)獨(dú)特的透皮吸收給藥方式，白藜蘆醇常用作斑馬魚(yú)心臟保護(hù)藥來(lái)改善毒副反應(yīng)引發(fā)的心臟損傷[17]。由于復(fù)方丹參滴丸獨(dú)特的質(zhì)地不適于斑馬魚(yú)給藥，所以在前期研究中，筆者比較了丹參原藥材、含有丹參提取物的丹紅注射液以及白藜蘆醇對(duì)斑馬魚(yú)的心臟保護(hù)作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)丹參及丹紅注射液主要通過(guò)促進(jìn)斑馬魚(yú)血管生成、擴(kuò)張血管等作用減輕心臟損傷;而白藜蘆醇可改善斑馬魚(yú)心臟SV-BA間距、心率及血流情況，具有直接的心臟保護(hù)作用，并且其心臟保護(hù)的作用途徑與西洋參提取物類(lèi)似，這更有利于作為對(duì)照物研究西洋參提取物心臟保護(hù)作用機(jī)制和作用靶點(diǎn)，故本研究最終選擇白藜蘆醇作為陽(yáng)性對(duì)照藥。

在本研究中，2.5μg/mL的特非那定可明顯造成斑馬魚(yú)心臟損傷。陽(yáng)性對(duì)照藥白藜蘆醇和5、10、25μg/mL的西洋參提取物作用后，斑馬魚(yú)心臟損傷情況均不同程度地改善，其心包水腫和卵黃囊下淤血減輕、血流速度恢復(fù)正常、心臟SV-BA間距顯著縮短、心率顯著升高，并且以5μg/mL西洋參提取物作用后效果最為明顯（心臟損傷修復(fù)率為73.77%）。在驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)中，由于用于實(shí)驗(yàn)研究的西洋參產(chǎn)地、批次較多，不可能通過(guò)1次實(shí)驗(yàn)就完成驗(yàn)證，而每次實(shí)驗(yàn)用于配對(duì)產(chǎn)卵的斑馬魚(yú)存在個(gè)體差異，這導(dǎo)致了所產(chǎn)的魚(yú)卵狀態(tài)不同，對(duì)同一質(zhì)量濃度的同一種藥物反應(yīng)也不同，故心臟SV-BA間距及心率測(cè)量值也會(huì)有一定差異。所以為了減少斑馬魚(yú)個(gè)體誤差及操作誤差，在參考相關(guān)文獻(xiàn)[10-11]后，針對(duì)多批次西洋參提取物心臟保護(hù)作用的評(píng)價(jià)，本研究以每次實(shí)驗(yàn)中陽(yáng)性對(duì)照組斑馬魚(yú)心臟損傷修復(fù)率作為參比，計(jì)算心臟損傷相對(duì)修復(fù)率作為西洋參提取物心臟保護(hù)藥效評(píng)價(jià)指標(biāo)，實(shí)現(xiàn)高通量藥材藥效評(píng)價(jià)的目的。本研究結(jié)果顯示，20批西洋參提取物（5μg/mL，以生藥量計(jì)）對(duì)斑馬魚(yú)的心臟損傷相對(duì)修復(fù)率在75.48%～98.12%之間，提示其均具有一定的心臟保護(hù)作用。

綜上所述，本研究利用斑馬魚(yú)模型，以心臟SV-BA間距為主要指標(biāo)、心率為輔助指標(biāo)，證實(shí)了西洋參提取物具有一定的心臟保護(hù)作用，且方法穩(wěn)定、結(jié)果可靠。但是西洋提取物心臟保護(hù)的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及西洋參提取物心臟保護(hù)作用的譜一效關(guān)系還有待進(jìn)一步研究。

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（收稿日期：2019-09-25修回日期：2019-11-17）

（編輯：林靜）