商惠 溫燾源

1 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心 （北京 100089）2 先健科技（深圳）有限公司 （廣東 深圳 518063）3 元心科技（深圳）有限公司 （廣東深圳 518110）

內(nèi)容提要：冠脈支架植入術(shù)是治療冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的主流手段之一。國(guó)產(chǎn)冠脈支架起步于20世紀(jì)末，在過去的19年間，我國(guó)的冠脈支架技術(shù)發(fā)展迅速，從最初的裸支架研發(fā)晚于發(fā)達(dá)國(guó)家十幾年，到現(xiàn)在完全可降解支架技術(shù)已達(dá)到國(guó)際領(lǐng)先水平。文章聚焦國(guó)產(chǎn)冠脈支架發(fā)展歷程，以不同支架類型的首款產(chǎn)品上市時(shí)間為起點(diǎn)，從國(guó)產(chǎn)冠脈支架的3個(gè)階段發(fā)展階段——BMS階段、DES階段及BRS階段，簡(jiǎn)要介紹國(guó)產(chǎn)冠脈支架的發(fā)展歷史。同時(shí)，通過對(duì)冠脈支架系統(tǒng)的支架平臺(tái)、藥物涂層和輸送系統(tǒng)的技術(shù)發(fā)展歷史的綜述，簡(jiǎn)要說明國(guó)產(chǎn)冠脈支架系統(tǒng)的技術(shù)發(fā)展路線以及未來趨勢(shì)。

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療是指經(jīng)心導(dǎo)管技術(shù)疏通狹窄甚至閉塞的冠狀動(dòng)脈管腔，從而改善心肌的血流灌注的治療方法。每一次介入治療的技術(shù)進(jìn)步，都是由醫(yī)療器械的更新?lián)Q代推動(dòng)的。目前，介入治療冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的主要器械為冠狀動(dòng)脈球囊和冠狀動(dòng)脈支架（以下簡(jiǎn)稱“冠脈支架”），其中冠脈支架經(jīng)歷了裸金屬支架（Bare Metal Stent，BMS）、藥物洗脫支架（Drug Eluting Stent，DES）以及完全可降解支架（Bioresorbable Vascular Scaffold，BRS）這三個(gè)階段。

首款國(guó)產(chǎn)冠脈支架系統(tǒng)于2000年上市，從此打破國(guó)外產(chǎn)品對(duì)國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的壟斷局面，支架植入的手術(shù)費(fèi)用大幅下降，無數(shù)心血管病患者受益。而首款國(guó)產(chǎn)可吸收冠脈支架于2019年推出，這意味著中國(guó)企業(yè)在冠脈支架領(lǐng)域的技術(shù)能力已引領(lǐng)全球。從此國(guó)內(nèi)介入治療進(jìn)入“完全可降解支架時(shí)代”。從追隨到引領(lǐng)，中國(guó)用了19年。

1.國(guó)產(chǎn)冠脈支架發(fā)展情況

自1977年介入心臟病手術(shù)之父格林特茨格（Andreas Gruntzig）在瑞士完成世界上第一臺(tái)冠脈球囊擴(kuò)張術(shù)（PTCA）。1986年，Dr.Jacques Puel在法國(guó)進(jìn)行了首例經(jīng)皮冠脈支架植入術(shù)，開啟了裸金屬支架時(shí)代[1]。

1.1 BMS階段

20世紀(jì)末，樂普醫(yī)療和微創(chuàng)醫(yī)療開始了國(guó)產(chǎn)BMS的研發(fā)，正式拉開了國(guó)產(chǎn)冠脈支架的發(fā)展序幕。而彼時(shí)，國(guó)際上BMS的發(fā)展已達(dá)到相對(duì)成熟穩(wěn)定的階段，國(guó)產(chǎn)冠脈支架技術(shù)落后國(guó)際約十幾年。國(guó)內(nèi)首批獲準(zhǔn)上市的國(guó)產(chǎn)冠脈裸支架為2000年相繼獲批的H-stent和Mustang冠脈支架系統(tǒng)。隨著后續(xù)DES的面世，國(guó)內(nèi)企業(yè)的研發(fā)焦點(diǎn)大都轉(zhuǎn)向DES，鮮有國(guó)內(nèi)企業(yè)投入到BMS的產(chǎn)品開發(fā)。

1.2 DES階段

隨著BMS支架內(nèi)再狹窄問題的暴露，國(guó)際上DES開始興起。通過向血管壁局部輸送抗增殖藥物，DES可有效抑制內(nèi)膜組織增生，并且隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證明，DES相比于BMS，能降低6～12個(gè)月的新生內(nèi)膜增生、再狹窄和再次血運(yùn)重建[2-5]。2002年11月雷帕霉素DES（Cypher支架）和2004年4月紫杉醇DES（Taxus支架）相繼在中國(guó)上市，這兩款DES支架激勵(lì)國(guó)內(nèi)冠脈支架企業(yè)也投入到DES的研發(fā)。Firebird（火鳥）支架于2004年5月上市，是國(guó)內(nèi)第一個(gè)獲得上市批準(zhǔn)的國(guó)產(chǎn)藥物洗脫支架產(chǎn)品。在2005年年底，Partner支架也獲得上市批準(zhǔn)。這兩款產(chǎn)品的成功上市標(biāo)志著國(guó)產(chǎn)第一代DES的研發(fā)成功。2006年歐洲心臟病大會(huì)將DES術(shù)后晚期或極晚期支架血栓及其遠(yuǎn)期臨床不良事件增高列為熱點(diǎn)問題，而后第一代DES的血栓問題受到了媒體和FDA的關(guān)注，國(guó)際上DES的使用隨之減少，國(guó)內(nèi)外更多的研究投入到下一代DES的開發(fā)中[6]。國(guó)產(chǎn)的第二代DES（如Firebird2），第三代可降解涂層載體DES（如Firehawk、EXCEL）、無載體涂層DES（如Nano plus）也相繼上市。國(guó)產(chǎn)已上市的主要藥物洗脫支架產(chǎn)品見表1。

表1.國(guó)內(nèi)的主要藥物洗脫支架

表2.國(guó)內(nèi)完全可降解支架研究主要廠商

1.3 BRS階段

冠脈內(nèi)金屬支架的永久存在帶來血管舒縮功能異常，支架斷裂、阻礙外科旁路移植手術(shù)等問題，都說明需要新的支架技術(shù)來解決當(dāng)前的臨床需求。BRS是冠脈支架最新的一次革命，其核心理念是支架僅臨時(shí)存在，在完成其使命后被降解代謝，恢復(fù)血管的自然形態(tài)[7]。Absorb GT1是最早擁有RCT研究評(píng)估其安全有效性并隨訪至中遠(yuǎn)期的BRS產(chǎn)品[8,9]。

目前在全球從事BRS的研究的企業(yè)就有五十多家，其中中國(guó)企業(yè)約占1/3，主要產(chǎn)品見表2。隨著國(guó)內(nèi)第一個(gè)完全可降解支架NeoVas支架在2019年2月獲批，國(guó)內(nèi)的BRS的未來可期。

國(guó)內(nèi)大部分BRS 均使用可降解高分子聚合物。其中NeoVas支架使用的藥物為雷帕霉素（15.3μg/mm），平臺(tái)使用PLLA材料，涂層載體則使用PDLLA材料。且在臨床中，采用更嚴(yán)格的PSP植入策略，優(yōu)化支架結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，避免小直徑血管植入（＜2.25mm），從而大大降低了Neovas支架的血栓發(fā)生概率。Xinsorb支架則采用了與Abosrb GT1一樣的PLA為支架材料，以及兩側(cè)定位標(biāo)識(shí)的設(shè)計(jì)，該產(chǎn)品目前已進(jìn)入臨床審批階段。Firesorb支架壁厚則僅為100μm。該產(chǎn)品使用的單面涂層設(shè)計(jì)，降低了藥物劑量，提高了藥物的利用效率，避免大量藥物在腔內(nèi)的長(zhǎng)期殘留。

國(guó)產(chǎn)金屬BRS也緊隨國(guó)際步伐，先健科技（深圳）有限公司研發(fā)的IBS支架為全球有且僅有的鐵基合金B(yǎng)RS，其動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明產(chǎn)品中期的安全有效性不劣于永久EES支架，其項(xiàng)目已推進(jìn)至臨床階段[10]。鐵基合金B(yǎng)RS解決了其他可吸收支架力學(xué)性能差、尺寸較大，不能有效應(yīng)用于復(fù)雜病變（如鈣化病變、慢性完全閉塞病變、分支病變、極度迂曲病變）和直徑＜2.5mm的病變血管的問題。鎂基合金B(yǎng)RS研發(fā)團(tuán)隊(duì)較多，如江蘇灃沅醫(yī)療器械有限公司、賽諾醫(yī)療科學(xué)技術(shù)有限公司等，均已開展了大量體外和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，很快會(huì)進(jìn)入到成果轉(zhuǎn)化階段。鋅基合金B(yǎng)RS的研究仍處于起步階段，如西安愛德萬(wàn)思公司和山東瑞安泰醫(yī)療技術(shù)有限公司正在開展相關(guān)研究。

2.國(guó)產(chǎn)冠脈支架技術(shù)進(jìn)展情況

主流的冠脈支架系統(tǒng)基本組成包括支架平臺(tái)、藥物涂層和輸送系統(tǒng)三部分（見圖1）[11]。冠脈支架植入術(shù)一般是冠脈支架系統(tǒng)經(jīng)由橈動(dòng)脈或股動(dòng)脈建立的通路將支架輸送到靶病變血管，對(duì)輸送系統(tǒng)的球囊充壓，撐開支架及靶病變血管，輸送系統(tǒng)隨后撤出體內(nèi)，僅留下冠脈支架放于冠狀動(dòng)脈病變處，機(jī)械性的撐住血管壁，以保持冠狀動(dòng)脈管腔的開放。且冠脈支架表面載有抗增生的藥物以及載藥涂層，其藥物釋放進(jìn)入靶病變血管，抑制新生內(nèi)膜增生。

2.1 冠脈支架平臺(tái)

2.1.1 結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

冠脈支架多采用管狀雕刻的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，由多個(gè)重復(fù)支撐單元和連接單元連接而成。支撐單元形狀大體為正玄波，連接單元形狀分為“點(diǎn)形”“一形”“U形”“S形”“V形”“N形”和組合等結(jié)構(gòu)[12]。支撐單元與連接單元的連接方式影響支架的柔順性能和徑向支撐力，可分為峰-峰結(jié)構(gòu)和峰-谷兩種類型。支架環(huán)圈的設(shè)計(jì)還分為同相和異相，影響支架的柔順性和結(jié)構(gòu)性支撐力。每一環(huán)的支撐單元的結(jié)構(gòu)特征決定了支架的結(jié)構(gòu)性支撐力和極限擴(kuò)張能力；連接單元的結(jié)構(gòu)特征和連接數(shù)量決定了支架軸向強(qiáng)度和彎曲能力。

圖1.藥物洗脫支架組成

圖2.永久支架平臺(tái)厚度變化趨勢(shì)

支撐單元與連接單元圍成了網(wǎng)眼，支架結(jié)構(gòu)又分為開環(huán)和閉環(huán)設(shè)計(jì)，一般將網(wǎng)眼面積＜5mm2的稱之為閉環(huán)設(shè)計(jì)，網(wǎng)眼面積＞5mm2的為開環(huán)設(shè)計(jì)。閉環(huán)設(shè)計(jì)與開環(huán)設(shè)計(jì)各有優(yōu)劣：閉環(huán)設(shè)計(jì)對(duì)斑塊覆蓋完全，有效地減少斑塊脫垂的發(fā)生，但邊支保護(hù)受限，不利于分支病變的支架通過和釋放，同時(shí)柔順性相對(duì)較差；開環(huán)設(shè)計(jì)柔順性更好，邊支保護(hù)受益，但斑塊脫垂的風(fēng)險(xiǎn)更大，藥物的釋放更加不均勻[13]。

2.1.2 材料優(yōu)化

縱觀永久冠脈支架幾十年來的發(fā)展歷史，永久冠脈支架常用的材料從的最初的不銹鋼（316L）演變?yōu)槟壳暗闹髁鞑牧镶掋t合金（L605）、鉑鉻合金（PtCr）等；支架平臺(tái)壁厚也由最初的～140μm降低到現(xiàn)在主流的60μm（Orsiro支架）-81μm（Xience-Xpedition支架），見圖2。

這是因?yàn)橄盗醒芯堪l(fā)現(xiàn)，支架壁厚是支架內(nèi)再狹窄和血栓事件的獨(dú)立影響因素，支架的壁厚越薄，越有利于血管內(nèi)皮化，血栓風(fēng)險(xiǎn)更低[14,15]。因此，當(dāng)支架平臺(tái)從不銹鋼變成力學(xué)性能更好的鈷鉻合金，保證具有相同徑向支撐效果下，鈷鉻合金支架可以做的更薄，極大地提高了支架系統(tǒng)的通過性和過細(xì)小病變能力，產(chǎn)品性能和適應(yīng)范圍大大提高。

雖然DES多次更新?lián)Q代，逐步完善其性能，其安全性和有效性逐漸提升，但是仍不可避免出現(xiàn)晚期安全性問題，例如及極晚期支架血栓，炎癥等。人們希望有一種冠脈支架既具有DES一樣的低再狹窄率，又具有較好的遠(yuǎn)期安全性。故選用可降解材料替換永久支架平臺(tái)材料的BRS應(yīng)運(yùn)而生，解決冠脈支架晚期完全性問題。

目前市場(chǎng)上的主流BRS研究主要使用可降解聚合物和可降解金屬材料。其中常用可降解聚合物材料為PLLA（聚左旋乳酸）、PDLLA（外消旋聚乳酸）、PCL（聚己內(nèi)酯）和PGA（聚已交酯）及其共聚物等，這幾種材料均已獲得美國(guó)FDA認(rèn)證，可植入人體。常用可降解金屬材料為鎂基、鐵基和鋅基等合金。鎂基合金B(yǎng)RS的研究大多圍繞AZ31、WE43等商用鎂合金，而商用鎂合金的設(shè)計(jì)初衷是結(jié)構(gòu)材料，其成分中含有Al和/或復(fù)雜稀土成分，存在一定安全性風(fēng)險(xiǎn)。鐵基合金B(yǎng)RS則通過高純鐵中滲入＜0.05 w.t.%的氮將其力學(xué)性能提高到與目前主流永久支架相當(dāng)?shù)乃??？山到怃\基合金的研究仍處于初步階段，有研究反饋鋅基銅鋁合金和鋅基鋰合金物理化學(xué)性能較好[16,17]。

2.2 冠脈支架涂層

2.2.1 可降解涂層技術(shù)

可降解涂層技術(shù)，即冠脈支架的載藥涂層（如PLGA，PLLA等）在完成藥物緩釋的使命后，逐漸降解并被人體吸收，避免引發(fā)不可降解涂層導(dǎo)致的晚期安全性問題[18]。國(guó)內(nèi)可降解載體DES產(chǎn)品較多，包括Firehawk支架、GuReater支架、EXCEL支架和Excrossal支架等。

2.2.2 單面涂層洗脫技術(shù)

絕大部分DES在設(shè)計(jì)時(shí)，將藥物均勻分布在支架的內(nèi)外壁，其中負(fù)載在支架內(nèi)壁的藥物只能釋放到血液中，這部分藥物不僅無法抑制內(nèi)膜增生，還會(huì)延緩支架內(nèi)皮化，增加血栓風(fēng)險(xiǎn)。因此，Biomatrix支架、Nobori支架、Ultimaster支架、SYNERGY支架和Firehawk支架等產(chǎn)品采取單面涂層技術(shù)，可以有效解決上述問題。即僅在支架的血管壁一側(cè)有涂層，而在支架的血流一側(cè)無涂層，這使藥物靶向釋放直接進(jìn)入血管壁，提高了藥物的利用率。

其中Firehawk支架采用獨(dú)特的定向微噴技術(shù)實(shí)現(xiàn)了單面凹槽載藥，解決了藥量冗余問題，且載藥量全球最低，僅為傳統(tǒng)藥物支架載藥量的1/3～1/2，在保證有效性的前提下，極大地提高了藥物利用率[19]。

2.2.3 促內(nèi)皮涂層技術(shù)

理想的DES是能最大程度抑制平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移，并最小程度影響內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的恢復(fù)，這就需要支架在可預(yù)防支架內(nèi)再狹窄的情況下可促進(jìn)局部組織內(nèi)皮化。Combo支架表面負(fù)載了一層CD34抗體涂層，有利于內(nèi)皮的生長(zhǎng)。BuMA支架采用電子接枝eG技術(shù)涂層工藝有效避免了常規(guī)支架壓握或擴(kuò)張后涂層龜裂形成的物理障礙。AVI支架是全球首創(chuàng)且唯一使用三氧化二砷作為藥物的DES，可安全、有效地預(yù)防支架內(nèi)再狹窄和支架內(nèi)血栓[20]。

2.2.4 無聚合物涂層技術(shù)

DES一般使用永久性聚合物或可降解聚合物來緩釋抗增殖劑藥物預(yù)防再狹窄，為避免由聚合物引起的不良反應(yīng)如炎癥、血栓以及不均勻度，部分產(chǎn)品使用無聚合物涂層，如垠藝支架和Nano支架則使用納米微孔載藥。

2.3 球囊導(dǎo)管優(yōu)化設(shè)計(jì)

為了增加PCI手術(shù)的可操作性、靈活性，減少患者手術(shù)傷害，各廠家在球囊導(dǎo)管方面也做了各種優(yōu)化設(shè)計(jì)工作，但暫未見國(guó)內(nèi)的類似報(bào)道。如PROMUS Element Plus支架輸送系統(tǒng)采用雙層球囊設(shè)計(jì)，外層堅(jiān)硬，內(nèi)層更柔韌；雙節(jié)段軸管設(shè)計(jì)，近端軸管加強(qiáng)推送性，遠(yuǎn)端軸管提高靈活性；Xience Alpine支架球囊輸送系統(tǒng)優(yōu)化了一體化頭端設(shè)計(jì)，并同軸定位系統(tǒng)的設(shè)計(jì)使支架盡可能與血管保持同軸，提高了靈活性和跟蹤性，最大程度減少支架對(duì)于組織刮蹭的程度。

3.展望

冠脈支架在臨床應(yīng)用上的已經(jīng)有30多年歷史，從最初的BMS、DES到現(xiàn)在的BRS，是一個(gè)發(fā)展成熟，競(jìng)爭(zhēng)十分激烈的市場(chǎng)。從冠脈支架技術(shù)和市場(chǎng)發(fā)展來看，永久支架在未來一段時(shí)間內(nèi)仍會(huì)占據(jù)重要地位，隨后薄壁支架、BRS將群雄逐鹿。從支架平臺(tái)來看，薄壁支架有利于內(nèi)皮爬覆，可大幅降低血栓風(fēng)險(xiǎn)。可吸收支架短暫的存在于人體中提供有效支撐后，即逐漸降解消失，只留下空白的血管，可為患者帶來巨大的晚期收益；從藥物涂層技術(shù)來看，降低藥量，提高藥物利用率，采用單面涂層技術(shù)、促內(nèi)皮化技術(shù)、可降解涂層或無涂層等技術(shù)，降低支架再狹窄，促進(jìn)內(nèi)皮修復(fù)，也是未來藥物支架發(fā)展的重要方向。