吳慧, 程靜云, 王艷, 冷小園, 陳敏, 黃梅芳, 吳光耀, 徐國(guó)斌
克羅恩病(Crohn′s disease, CD)是一種與基因、環(huán)境、免疫及腸道菌群相關(guān)的慢性非特異性肉芽腫性炎癥,可累及整個(gè)消化道,具有反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn),其特征是腸壁節(jié)段性受累和透壁性炎癥[1]。 內(nèi)窺鏡仍是胃腸道病變的首選檢查方法[2],可直接觀察胃腸道黏膜病變,獲取病變組織,極大地提高了病變?cè)\斷準(zhǔn)確率;但其侵襲性常給患者帶來(lái)不適,并存在相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),且無(wú)法觀察腸腔外腸系膜及其淋巴結(jié)表現(xiàn)。CT腸道成像(computed tomography enterography,CTE)可無(wú)創(chuàng)性顯示腸腔內(nèi)外病變,成像速度快,患者舒適度高,多平面重建(multiplanar reformation,MPR)可多方位顯示病灶,是內(nèi)鏡檢查和臨床評(píng)估等傳統(tǒng)方法的有效補(bǔ)充,并且很多研究證實(shí),CTE可用于CD病變活動(dòng)性和嚴(yán)重程度評(píng)估以及臨床療效評(píng)估[3-5]。然而,目前仍缺乏一個(gè)通用的CTE定量評(píng)分系統(tǒng)用于評(píng)估和預(yù)測(cè)CD活動(dòng)性及嚴(yán)重程度。本研究旨在探討各CTE征象與內(nèi)鏡評(píng)分的相關(guān)性,并試圖建立一個(gè)用于評(píng)估和預(yù)測(cè)CD活動(dòng)性及嚴(yán)重程度的CTE定量評(píng)分系統(tǒng)。
搜集2016年3月-2019年2月間在我院行CTE檢查并經(jīng)內(nèi)鏡、病理及臨床隨訪確診的CD患者。病例納入標(biāo)準(zhǔn):①按照炎癥性腸病診斷與治療專家共識(shí)意見[6],經(jīng)臨床、結(jié)腸鏡、病理及影像綜合診斷為CD;②進(jìn)行過(guò)常規(guī)結(jié)腸鏡及CTE標(biāo)準(zhǔn)化檢查,兩種檢查時(shí)間間隔小于1周;③臨床、影像及實(shí)驗(yàn)室檢查資料完整;④CTE檢查前,患者無(wú)腸切除術(shù)病史;⑤腸道充盈及圖像質(zhì)量良好,不影響病變?cè)u(píng)估者。病例排除標(biāo)準(zhǔn):①CTE檢查發(fā)現(xiàn)合并腸道其他病變(如惡性腫瘤、嚴(yán)重腸瘺、腹腔膿腫等)者;②病變局限在末端回腸以上者。
本研究共納入110例CD患者,其中男82例,女28例,年齡16~62歲,平均(32±12)歲;病程1~60個(gè)月,中位病程11個(gè)月。另外,本研究新搜集了2019年2月~5月間在我院行CTE檢查并符合以上全部標(biāo)準(zhǔn)的CD患者30例(88個(gè)腸段),用于對(duì)建立的定量評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行驗(yàn)證。
檢查前1天中、晚餐流質(zhì)或半流質(zhì)飲食,晚上沖服聚乙二醇電解質(zhì)散劑120~180 g清潔腸道;檢查前70~80 min間斷口服2.5%等滲甘露醇溶液1500~2000 mL(以患者體格及舒適度為限),分5~6次等量服用,每次間隔約10 min,掃描前追服300 mL以充盈胃腔和空腸上段;掃描前10 min肌肉注射鹽酸山莨菪堿10 mg抑制腸道蠕動(dòng),有青光眼、前列腺增生等禁忌證者除外。
CT檢查采用德國(guó)Siemens Definition 64層雙源CT掃描儀。掃描前訓(xùn)練患者呼吸,吸氣末屏氣掃描。掃描范圍從膈頂至恥骨聯(lián)合下緣。掃描參數(shù):管電壓120 kV,管電流160~240 mAs,層厚5 mm。平掃結(jié)束后,采用高壓注射器以2.5 mL/s流率一次性團(tuán)注對(duì)比劑碘海醇(碘濃度350 mg/mL),劑量1.5 mL/kg,注射對(duì)比劑后20~30 s、60~65 s分別行動(dòng)脈期和靜脈期增強(qiáng)掃描。常規(guī)掃描后在德國(guó)Siemens后處理工作站(Syngo CTWorkplace,VA44A)行1 mm薄層重建以及MRR處理。
由2位具有副主任醫(yī)師以上職稱,從事腹部影像診斷的放射科醫(yī)師獨(dú)立評(píng)估圖像,采用雙盲法對(duì)圖像進(jìn)行分析,評(píng)價(jià)2位醫(yī)師間測(cè)量結(jié)果的一致性,各CTE指標(biāo)取2人的平均值進(jìn)行后續(xù)分析,評(píng)估過(guò)程中意見不一致時(shí)經(jīng)討論達(dá)成一致意見。觀察記錄的內(nèi)容包括病變部位、腸壁厚度、有無(wú)腸壁分層強(qiáng)化(門靜脈期)、ΔCT值(ΔCT值=門靜脈期黏膜CT值-增強(qiáng)前黏膜CT值)、有無(wú)腸腔狹窄、有無(wú)腸系膜血管增粗(梳征)及腸系膜纖維脂肪增生、病變腸段周圍最大淋巴結(jié)短徑。
病變部位:為了便于比較每個(gè)腸段的CTE和內(nèi)鏡評(píng)估結(jié)果,筆者將病變腸段分為五段(末端回腸、升結(jié)腸、橫結(jié)腸、降結(jié)腸及乙狀結(jié)腸、直腸);同時(shí)為了評(píng)估各段中CD病變的嚴(yán)重程度,在每個(gè)腸段中選取病變最嚴(yán)重處進(jìn)行評(píng)估。腸壁厚度:選取病變腸段充盈較好的部分,在橫軸位上同時(shí)測(cè)量該腸段內(nèi)徑和外徑,腸壁厚度=(外徑-內(nèi)徑)/2。腸壁強(qiáng)化方式:A型腸壁呈多層狀(3層或3層以上);B型腸壁呈雙層狀,由明顯強(qiáng)化的黏膜層及低密度的黏膜下層組成;C型腸壁呈雙層狀,但無(wú)黏膜層明顯強(qiáng)化;D型腸壁均勻強(qiáng)化,無(wú)分層[7]。在評(píng)估時(shí),將A、B兩型歸為分層強(qiáng)化,計(jì)1分;而C、D兩型歸為無(wú)分層強(qiáng)化,計(jì)0分;評(píng)估強(qiáng)化方式時(shí)以門靜脈期圖像為參照。ΔCT值的測(cè)量:首先將每個(gè)感興趣區(qū)(ROI)的大小設(shè)定為3~6 mm2,采用規(guī)則圓形ROI,并將ROI手動(dòng)置于腸黏膜區(qū)域,測(cè)出其CT值;同時(shí)在其鄰近腸黏膜區(qū)域以相同的方法勾畫兩個(gè)ROI并記錄其CT值,最后計(jì)算3個(gè)CT值的平均值,即為最終的腸黏膜CT值[8]。本研究采用門靜脈期圖像來(lái)測(cè)量腸壁強(qiáng)化程度是基于Wold等[9]的研究結(jié)果。由于腸黏膜厚度有限,測(cè)量相對(duì)比較困難,因此測(cè)量時(shí)應(yīng)將圖像盡可能放大。腸腔狹窄的評(píng)估:為了最大限度地減少假陽(yáng)性結(jié)果,本研究將腸腔狹窄定義為CTE圖像上表現(xiàn)為腸腔縮小(內(nèi)徑<1.0 cm),并且伴有明確的近端腸管擴(kuò)張(為鄰近正常腸管的1.5倍)[10],同時(shí)結(jié)合CT多期掃描圖像來(lái)區(qū)分器質(zhì)性狹窄(即固定狹窄)和腸收縮所致的一過(guò)性狹窄。腸系膜纖維脂肪增生的評(píng)估:主要通過(guò)測(cè)量腸系膜脂肪的密度,若腸壁與腸系膜界面變模糊,且病變腸段周圍腸系膜脂肪密度較正常腸段周圍腸系膜脂肪密度增高20 HU以上,則認(rèn)為病變腸段周圍腸系膜脂肪增生[11]。病變腸段周圍腸系膜淋巴結(jié)的測(cè)量:本研究將病變腸段周圍淋巴結(jié)定義為其周圍5cm范圍內(nèi)最大的淋巴結(jié),并測(cè)量其短徑。遇到淋巴結(jié)同時(shí)屬于兩個(gè)腸段周圍,測(cè)量其與病變腸段的直線距離,并將其歸屬于距離較近的腸段。
由一位有經(jīng)驗(yàn)的腸鏡醫(yī)師采用單氣囊電子結(jié)腸鏡(日本 SIF-Q260 Olympus)進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查。常規(guī)清潔腸道后,靜脈注射丙泊酚 1.5~2.0 mg/kg誘導(dǎo)麻醉,6.0~8.0 mg/kg·h維持麻醉,經(jīng)肛進(jìn)鏡至回盲瓣約150 cm行結(jié)腸鏡檢查。
根據(jù)克羅恩病簡(jiǎn)化內(nèi)鏡活動(dòng)性評(píng)分(simplified endoscopic activity score for Crohn disease,SES-CD)[2]對(duì)病變腸段進(jìn)行評(píng)估,評(píng)估內(nèi)容包括:潰瘍大小(0~3分)、潰瘍面積(0~3分)、病變累及范圍(0~3分)及腸段狹窄(0~3分)。病變腸段分為5段(末端回腸、升結(jié)腸、橫結(jié)腸、降結(jié)腸及乙狀結(jié)腸、直腸),每個(gè)腸段評(píng)分的可能值在0~12分之間。根據(jù)評(píng)估結(jié)果將CD患者分為非活動(dòng)組(0~2分)、輕微活動(dòng)組(3~6分)及中重度活動(dòng)組(≥7分),其中輕微活動(dòng)組和中重度活動(dòng)組均為活動(dòng)組。
110例CD患者納入本研究,其中男82例,女28例,年齡中位數(shù)為28歲(16~62歲),病程1~60個(gè)月,中位數(shù)為11個(gè)月。共評(píng)估298個(gè)病變腸段,其中非活動(dòng)組80個(gè),輕微活動(dòng)性組142個(gè),中重度活動(dòng)組76個(gè)。SES-CD為0~11分,中位數(shù)為4分;ESR(紅細(xì)胞沉降率)為4.0~140.0 mm/1 h,中位數(shù)為22.5 mm/1 h;CRP(C-反應(yīng)蛋白)為1.4~134.8 mg/L,中位數(shù)為22.2 mg/L。
圖1 中重度活動(dòng)期CD患者,女,22歲,右半結(jié)腸、橫結(jié)腸及左半結(jié)腸的SES-CD均為8分。a) 增強(qiáng)掃描門靜脈期圖像示右半結(jié)腸、橫結(jié)腸及左半結(jié)腸腸壁增厚(箭); b) 橫軸面圖像示橫結(jié)腸腸腔狹窄(箭); c) 結(jié)腸鏡示橫結(jié)腸黏膜充血水腫,結(jié)腸袋不典型,血管網(wǎng)欠清,可見多發(fā)不規(guī)則縱行潰瘍及鋪路石樣改變。
表1 CD各組間的CTE征象比較
注:a表示采用Kruskal-Wallis秩和檢驗(yàn)
2位醫(yī)師對(duì)CTE指標(biāo)測(cè)量及評(píng)估的一致性均較好,腸壁厚度、ΔCT值、淋巴結(jié)短徑對(duì)應(yīng)的ICC分別為0.83、0.80、0.85(P值均<0.01);腸壁分層強(qiáng)化、腸腔狹窄、腸系膜血管增粗(梳征)、腸系膜纖維脂肪增生對(duì)應(yīng)的kappa值分別為0.88、0.90、0.89、0.81(P值均<0.01)。
通過(guò)單因素分析發(fā)現(xiàn),各組間的腸壁厚度(圖1~3)、ΔCT值、淋巴結(jié)短徑、腸壁分層強(qiáng)化(圖2a)及腸腔狹窄(圖1b)的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05),而腸系膜血管增粗(梳征)、腸系膜纖維脂肪增生的各組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值>0.05,表1)。
相關(guān)性分析結(jié)果顯示,腸壁厚度、ΔCT值、腸壁分層強(qiáng)化與SES-CD均呈中度相關(guān),腸腔狹窄、淋巴結(jié)短徑與SES-CD呈輕度相關(guān)(表2)。通過(guò)多分類有序logistic回歸模型,初步計(jì)算出一個(gè)CTE定量評(píng)分系統(tǒng),即CTE評(píng)分=0.185×腸壁厚度+0.311×ΔCT值+1.416×腸壁分層強(qiáng)化+1.809×腸腔狹窄(簡(jiǎn)化CET評(píng)分=0.2×腸壁厚度+0.3×ΔCT值+1.5×腸壁分層強(qiáng)化+2×腸腔狹窄)(表3)。
表2 各CTE指標(biāo)(P<0.05)與內(nèi)鏡評(píng)分的相關(guān)性
注:b表示采用Spearman相關(guān)。
評(píng)分系統(tǒng)與SES-CD高度相關(guān),r=0.866(P<0.001)。ROC曲線分析結(jié)果顯示,簡(jiǎn)化CTE評(píng)分在評(píng)估CD活動(dòng)性與非活動(dòng)性、區(qū)分CD輕微活動(dòng)組與中重度活動(dòng)組中的價(jià)值均優(yōu)于單一的CTE評(píng)估指標(biāo)(表4)。當(dāng)CTE評(píng)分=13.3時(shí),其在區(qū)分CD活動(dòng)組與非活動(dòng)組中的靈敏度和特異度分別為80.3%、95.5%,AUC=0.906(圖4);當(dāng)CTE評(píng)分=16.5時(shí),其在區(qū)分CD輕微活動(dòng)組與中重度活動(dòng)組中的靈敏度和特異度分別為96.3%、90.2%,AUC=0.961(圖5)。
圖2 輕微活動(dòng)期CD患者,男,20歲,SES-CD為5分。a)增強(qiáng)掃描門靜脈期圖像示左半結(jié)腸腸壁增厚伴明顯分層強(qiáng)化(箭);b)結(jié)腸鏡示多發(fā)不規(guī)則小潰瘍及充血水腫糜爛。 圖3 CD患者,男,22歲,SES-CD為1分。a)增強(qiáng)掃描門靜脈期圖像示乙狀結(jié)腸腸壁稍增厚(箭);b)內(nèi)鏡示乙狀結(jié)腸散在分布針尖樣糜爛灶。
表3 多元有序Logistic回歸模型分析結(jié)果
表4 CTE多個(gè)指標(biāo)預(yù)測(cè)CD活動(dòng)性的ROC曲線分析結(jié)果
本研究結(jié)果顯示,腸壁厚度、ΔCT值、腸壁分層強(qiáng)化與SES-CD均呈中度相關(guān),這與以往研究結(jié)果一致[12]。CD活動(dòng)期往往會(huì)出現(xiàn)腸壁增厚、分層及黏膜高度強(qiáng)化,其中腸系膜側(cè)腸壁偏心性增厚和明顯強(qiáng)化是CD的特征。腸壁分層強(qiáng)化的病理基礎(chǔ)為黏膜、漿膜層的充血和黏膜下的水腫或脂肪沉積,增強(qiáng)時(shí)在CTE圖像上黏膜層、漿膜層表現(xiàn)為高密度,而中間的黏膜下層呈低密度,即分層強(qiáng)化。對(duì)于那些病程太長(zhǎng)和透壁纖維化的患者,腸壁的分層改變會(huì)消失,而且在CT掃描時(shí)病變腸壁的密度通常均勻降低。腸壁分層及明顯強(qiáng)化可能表明透壁纖維化尚未發(fā)生,并且被認(rèn)為與疾病的臨床活動(dòng)性相關(guān)[13,14]。
Bodily等[13]的研究表明,腸壁高強(qiáng)化與組織學(xué)炎癥相關(guān),是反映CD活動(dòng)性最敏感的指標(biāo)。本研究中,ΔCT值在模型中的作用最為顯著,這可能提示ΔCT值可作為CD活動(dòng)性評(píng)估的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。Adler等[15]的研究表明,CD的腸腔狹窄既可以是炎性水腫引起,也可以由腸壁纖維化所致,僅靠CTE很難鑒別兩者,同時(shí)腸腔的明顯狹窄經(jīng)常與腸壁纖維化相關(guān),這可以解釋為什么在本研究中腸腔狹窄與SES-CD僅呈輕度相關(guān)。
CD是透壁性炎癥,腸壁炎癥可以延伸到鄰近的周圍脂肪及小腸腸系膜組織中。腸壁炎癥的滲透會(huì)導(dǎo)致腸周脂肪密度的增加,即腸系膜纖維脂肪增殖,而“梳征”是腸系膜炎癥所致充血直小血管的一個(gè)表現(xiàn),它們均與CRP升高相關(guān)[16,17]。CT增強(qiáng)掃描時(shí),當(dāng)出現(xiàn)腸系膜血管增多伴管腔擴(kuò)張、迂曲和廣泛分布的直小血管時(shí),就產(chǎn)生了“梳征”,它歸因于病變部位腸系膜血流及纖維脂肪增殖的增加,所以在CD病變中“梳征”和腸系膜纖維脂肪增殖經(jīng)常同時(shí)存在。相關(guān)研究表明,CD患者若在CT上出現(xiàn)“梳征”,表明病變?cè)谂R床上處于活動(dòng)期、進(jìn)展期[18,19]。本研究結(jié)果顯示,非活動(dòng)組、輕微活動(dòng)組、中重度活動(dòng)組出現(xiàn)“梳征”的概率依次增高,但三組間的差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在我們的評(píng)估過(guò)程中發(fā)現(xiàn),有44個(gè)非活動(dòng)性腸段出現(xiàn)“梳征”表現(xiàn),這可能是由于此處的腸系膜炎癥尚未恢復(fù),且其滯后于腸黏膜炎癥的愈合;另外,有64個(gè)活動(dòng)性腸段的炎癥局限于腸黏膜或腸壁,腸周未見“梳征”表現(xiàn)。類似的情況也見于“腸系膜纖維脂肪增殖”,這表明黏膜炎癥與腸系膜炎癥并不一致。在此基礎(chǔ)上,Colombel等[17]的研究表明,CRP僅與腸周炎癥(如“梳征”、腸系膜脂肪密度的增加)顯著相關(guān),而與腸黏膜炎癥無(wú)相關(guān)性,且與黏膜組織活檢的炎癥無(wú)關(guān)(r=0.08,P=0.49)。筆者判斷CD活動(dòng)性是以內(nèi)鏡評(píng)估為標(biāo)準(zhǔn),而內(nèi)鏡只能反映病變腸黏膜的情況,并不能反映腸周的炎癥。僅使用內(nèi)鏡作為參考標(biāo)準(zhǔn)可能會(huì)產(chǎn)生假陰性結(jié)果,因?yàn)楫?dāng)腸黏膜正常而CTE發(fā)現(xiàn)腸壁及腸系膜存在炎癥時(shí),若以內(nèi)鏡為標(biāo)準(zhǔn),它將被歸為假陽(yáng)性[5]。這也許可以解釋為什么本研究未發(fā)現(xiàn)三組在“梳征”及“腸系膜纖維脂肪增殖”上的差異。
圖4 各CTE指標(biāo)及簡(jiǎn)化CTE評(píng)分鑒別CD活動(dòng)組與非活動(dòng)組的ROC曲線圖。 圖5 各CTE指標(biāo)及簡(jiǎn)化CTE評(píng)分鑒別CD輕微活動(dòng)組與中重度活動(dòng)組的ROC曲線圖。
對(duì)CD病變的準(zhǔn)確評(píng)估有利于患者管理,臨床上主要結(jié)合臨床癥狀、內(nèi)鏡檢查及各種實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)指標(biāo)綜合評(píng)估CD活動(dòng)性及嚴(yán)重程度。最常用的癥狀評(píng)分系統(tǒng)有克羅恩病活動(dòng)指數(shù)(Crohn's Disease Activity Index,CDAI)[20],但其存在一定的主觀性,并且臨床癥狀常與腸道炎癥水平并不相關(guān),而實(shí)驗(yàn)室檢查(如CRP或其他標(biāo)志物的血清水平)也不是評(píng)估CD嚴(yán)重程度的充分指標(biāo)[21];內(nèi)鏡檢查是目前公認(rèn)的評(píng)估CD病變的金標(biāo)準(zhǔn),相應(yīng)的評(píng)分系統(tǒng)如簡(jiǎn)化的克羅恩病內(nèi)鏡下活動(dòng)性評(píng)分(SES-CD)[2]已經(jīng)得到廣泛認(rèn)可,但內(nèi)鏡是一項(xiàng)侵入性檢查,患者對(duì)其耐受性差,并且存在腸穿孔等風(fēng)險(xiǎn)。因此,各種替代檢查方法如CTE、MRE等開始出現(xiàn),與此同時(shí),各種磁共振定量評(píng)分系統(tǒng)也相繼出現(xiàn),其中磁共振活動(dòng)性指數(shù)(magnetic resonance index of activity,MaRIA)的應(yīng)用最為廣泛[22]。
然而,到目前為止大部分CTE的研究都只是基于CTE的半定量評(píng)分,因此本研究第一次嘗試使用多分類有序logistic回歸模型建立了一個(gè)CTE定量評(píng)分系統(tǒng),并且它與內(nèi)鏡評(píng)分高度相關(guān),基于ROC曲線分析,CTE定量評(píng)分系統(tǒng)具有預(yù)測(cè)CD活動(dòng)性及嚴(yán)重程度的潛在能力。本研究結(jié)果顯示CTE定量評(píng)分系統(tǒng)能更好地區(qū)分輕微活動(dòng)組與中重度活動(dòng)組,當(dāng)CTE評(píng)分截值點(diǎn)為16.5時(shí),敏感度(96.3%)和特異度(90.2%)均很高,這可能是由于隨著炎癥程度的增加,CTE征象更容易識(shí)別。
首先,本研究是一項(xiàng)單中心回顧性研究,且CTE定量評(píng)分系統(tǒng)并未對(duì)腸腔狹窄和腸壁分層強(qiáng)化進(jìn)行分級(jí)量化,因此仍需多中心、大樣本的研究對(duì)此評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行修正、改進(jìn);其次,納入患者有不同的病程并且可能接受了不同種類的藥物治療,導(dǎo)致某些CTE征象無(wú)法呈現(xiàn),從而在一定程度上影響了分析結(jié)果;再次,采用內(nèi)鏡作為金標(biāo)準(zhǔn)會(huì)造成一定程度的假陰性情況,在未來(lái)的研究中,若采用內(nèi)鏡下活檢病理作為炎癥活動(dòng)性標(biāo)準(zhǔn),可讓模型具有更高的可靠性;最后,盡管CTE檢查有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì),但仍有潛在的電離輻射風(fēng)險(xiǎn),尤其對(duì)于年輕患者,因此不適合患者的長(zhǎng)期隨訪。
綜上所述,CTE定量評(píng)分系統(tǒng)為準(zhǔn)確評(píng)估CD病變提供了定量基礎(chǔ),該評(píng)分系統(tǒng)有望用于CD活動(dòng)性及嚴(yán)重程度評(píng)估,從而指導(dǎo)臨床治療、評(píng)估預(yù)后。