1概述

丙戊酸是公認的窄治療指數藥物（NTIDs），并為我國、美國和日本等國家的NTIDs目錄所收載[1-2]。

丙戊酸為廣譜抗癲癇藥物，1978年獲美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準上市。丙戊酸能使γ-氨基丁酸（GABA）的合成增加和降解減少，通過升高抑制性神經遞質GABA的濃度而降低神經元的興奮性，從而抑制癲癇發(fā)作，故其主要用于癲癇治療。丙戊酸既為我國醫(yī)保用藥，又被列入國家基本藥物目錄[3]，其注射劑被納入2015年國家衛(wèi)計委急（搶）救藥品直接掛網采購示范藥品目錄，明確用于急危重癥的搶救治療（包括腦外傷、腦腫瘤、腦血管病等神經重癥引發(fā)的癲癇）。丙戊酸獲國內外眾多指南和專家共識推薦，如《臨床診療指南：癲癇病分冊》（2015修訂版）[4]、《新診斷兒童癲癇的初始單藥治療專家共識》[5]和比利時的《成人和兒童癲癇治療》（2020更新版）[6]等。

2安全用藥提示

2.1替換使用

不同制藥企業(yè)生產的丙戊酸因配方、制備工藝的不同，會造成臨床療效和安全性的差異，替換使用時常引發(fā)疾病復發(fā)或未知不良反應，給疾病控制增加難度。英國藥品和健康產品管理局（MHRA）及美國家庭醫(yī)師學會不推薦以丙戊酸仿制藥替換原研藥[7-8]。因不同來源抗癲癇藥的特征有很大的不同，在不同廠商產品之間換用抗癲癇藥可能導致發(fā)生不良反應或癲癇失控的風險。如果認為患者有必要維持一個特定廠商的產品，應該指定商品名，當處方指定一種特定產品時，配藥藥師應保證持續(xù)配發(fā)該種產品[7]。對于危急患者、危急情況、危急疾病的用藥，仿制藥均不可作為強迫性的替換。FDA認為丙戊酸及其仿制藥并不具有生物等效性[9]。美國的調查顯示，抗癲癇藥由原研替換為仿制藥后，66%的醫(yī)生觀察到了癲癇發(fā)作[9]。美國神經病學學會更是發(fā)表立場聲明，反對未經主治醫(yī)師批準的抗癲癇藥的仿制藥品替代。

2.2警示

有藥源性黃疸個人史或家屬史、肝病或明顯肝功能損害、卟啉病患者禁用；血液病、肝病史、腎功能損害、器質性腦病、妊娠期及哺乳期婦女慎用。由于具有丙戊酸宮內暴露史的胎兒具有潛在高致畸性和發(fā)育障礙風險，除非其他治療無效或不耐受，丙戊酸不宜作為處方開具給女童、女性青少年、育齡期婦女和妊娠期婦女。本品可蓄積在發(fā)育的骨骼內，兒童應注意[3]。

2.3治療監(jiān)測

不同劑型的丙戊酸藥代動力學差異大。一項研究對比了美國市場上常見的5種不同丙戊酸劑型的生物利用度，結果顯示5種劑型的生物利用度、峰濃度、達峰時間等藥代動力學指標差異明顯，而且即使同一劑型，由于采用不同的技術，也會影響藥物的藥代動力學[10]。為確保抗癲癇治療達標，應對抗癲癇藥進行血藥濃度監(jiān)測。

2.4相互作用[3]

丙戊酸與多種藥物/補充劑之間存在相互作用。①與酒精合用可加重鎮(zhèn)靜作用。②全麻藥或中樞神經抑制藥與丙戊酸合用，前者的臨床效應可更明顯。③與抗凝藥如華法林或肝素等以及溶血栓藥合用，出血的危險性增加。④與阿司匹林或雙嘧達莫合用，可由于減少血小板凝聚而延長出血時間。⑤與苯巴比妥類合用，后者的代謝減慢，血藥濃度上升，因而增加其鎮(zhèn)靜作用而導致嗜睡。⑥與撲米酮合用，也可引起血藥濃度升高，導致中毒，必要時需減少撲米酮的用量。⑦與氯硝西洋合用防止失神發(fā)作時，曾有報道少數病例反而誘發(fā)失神狀態(tài)。⑧與苯妥英鈉合用時，因與蛋白結合的競爭可使兩者的血藥濃度發(fā)生改變，由于苯妥英鈉濃度變化較大，需經常測定。但是否需要調整劑量應視臨床情況與血藥濃度而定。⑨與卡馬西平合用，由于肝酶的誘導而致藥物代謝加速，可使兩者的血藥濃度和半衰期降低，故須監(jiān)測血藥濃度以決定是否需要調整用量。⑩與對肝臟有毒性的藥物合用時，有潛在肝中毒的危險。有肝病史者長期應用須經常檢查肝功能。？？與氟哌啶醇、馬普替林、單胺氧化酶抑制藥、吩噻嗪類、噻噸類和三環(huán)類抗抑郁藥合用，可以增加中樞神經系統(tǒng)的抑制作用，降低驚厥閾值和丙戊酸的效應，建議進行臨床監(jiān)控并及時調整用量以控制發(fā)作。？？有報道美羅培南可使本品的血藥濃度降低。

參考文獻

[1]國家食品藥品監(jiān)督管理局.已上市化學藥品變更研究的技術指導原則（一） [EB/OL].（2008-06-06）[2020-11-08].http：// www. cde. org. cn/attachmentout. do？ mothed=list&id= b1e562405355eb43.

[2]Haas B， Weber-Lassalle K， Fr？tschl R， et al. Is sunitinib a narrow therapeutic index drug？—A systematic review and in vitro toxicology-analysis of sunitinib vs. imatinib in cells from different tissues[J]. Regul Toxicol Pharmacol， 2016，77： 25-34.

[3]國家基本藥物臨床應用指南和處方集編委會.國家基本藥物處方集（化學藥品和生物制品）2018年版[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2019：211-213.

[4]中國抗癲癇協(xié)會.臨床診療指南：癲癇病分冊（2015修訂版）[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2015：68.

[5]中華醫(yī)學會兒科學分會神經學組.新診斷兒童癲癇的初始單藥治療專家共識[J].中華兒科雜志， 2015， 53（10）： 734-737.

[6]Boon P， Ferrao Santos S， Jansen AC，et al. Recommendations for the treatment of epilepsy in adult and pediatric patients in Belgium： 2020 update[J]. Acta Neurol Belg， 2020-10-13. doi：10.1007/s13760-020-01488-y.

[7]Medicines and Healthcare products Regulatory Agency. Anti‐epileptic drugs： updated advice on switching between differ‐ent manufacturers products[EB/OL].（2017-11-24）[2020-11-17]. https：//www. gov. uk/drug-safety-update/antiepilepticdrugs-updated-advice-on-switching-between-different-manu‐facturers-products

[8]李新剛，趙志剛.從臨床療效角度談原研藥和仿制藥的區(qū)別[J].藥品評價，2013，10（12）：8-12，21.

[9]Berg MJ， Gross RA， Haskins LS，et al. Generic substitution in the treatment of epilepsy： patient and physician percep‐tions[J]. Epilepsy Behav，2008，13（4）：693-699.

[10] Dutta S， Reed RC. Distinct absorption characteristics of oral formulations of valproic acid/divalproex available in the United States[J]. Epilepsy Res， 2007，73（3）：275-283.