1概述

苯妥英是公認(rèn)的窄治療指數(shù)藥物（NTIDs）之一，并為中國(guó)、美國(guó)、日本和加拿大等國(guó)家的NTIDs目錄所收載[1-2]。

苯妥英已有70多年的臨床成功經(jīng)驗(yàn)[3-4]，既為我國(guó)醫(yī)保用藥，又被列入國(guó)家基本藥物目錄[5]，目前仍是我國(guó)治療癲癇的主要藥物之一。本品對(duì)大腦皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)區(qū)有高度選擇性抑制作用，一般認(rèn)為是通過穩(wěn)定腦細(xì)胞膜的功能及增加腦內(nèi)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺（5-HT）和γ-氨基丁酸（GABA）的作用，來防止異常放電的傳播而具有抗癲癇的作用?？股窠?jīng)痛的作用機(jī)制可能與本品作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，降低突觸傳遞或減少引起神經(jīng)元放電的短暫刺激有關(guān)。該藥對(duì)心房與心室的異位節(jié)律也有抑制作用，還可加速房室的傳導(dǎo)，降低心肌自律性，具有抗心律失常作用?！?018成人全面性驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)治療中國(guó)專家共識(shí)》[6]、《臨床診療指南：癲癇病分冊(cè)（2015修訂版）》[7]推薦苯妥英作為我國(guó)臨床常用抗癲癇藥物；《2016AES兒童和成人驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)的治療循證指南》[8]、《2019意大利抗癲癇聯(lián)盟意見書：成人癲癇持續(xù)狀態(tài)的管理》[9]、《2020比利時(shí)成人和兒童癲癇的治療建議》[10]對(duì)苯妥英用于癲癇的治療均有推薦。

2安全用藥提示

2.1替換使用

2015年，Jankovic等[11]發(fā)表相關(guān)綜述，旨在闡明苯妥英仿制藥和原研藥的生物利用度差異，苯妥英作為常用NTIDs，既往有多篇研究報(bào)道過患者將原研藥換成通過生物等效性試驗(yàn)的仿制藥后，患者的癲癇發(fā)作不受控制。最近一項(xiàng)對(duì)9 110例從原研苯妥英轉(zhuǎn)為仿制藥患者進(jìn)行的病例對(duì)照研究表明，轉(zhuǎn)換后癲癇相關(guān)不良事件風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[12]。在另一項(xiàng)病例對(duì)照研究中，對(duì)3 028例癲癇患者進(jìn)行了觀察，發(fā)現(xiàn)從原研藥轉(zhuǎn)換為仿制藥的患者，比未服用抗驚厥藥的患者發(fā)生癲癇相關(guān)事件的風(fēng)險(xiǎn)更高[13]。在對(duì)神經(jīng)科醫(yī)生的一項(xiàng)調(diào)查中，有67.8%的醫(yī)生表示，其在開具仿制藥替代原研藥后，患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作[14]。建議在臨床實(shí)踐中，避免從原研藥轉(zhuǎn)換為另一種仿制藥，因?yàn)椴煌酵子⒅苿┥锢枚鹊募?xì)微差異，就可能會(huì)打破患者先前成功滴定的最佳癲癇發(fā)作控制程度[11]。

2.2警示

①對(duì)乙內(nèi)酰脲類藥有過敏史或阿-斯綜合征、Ⅱ～Ⅲ度房室阻滯、竇房結(jié)阻滯、竇性心動(dòng)過緩等心功能損害者禁用。對(duì)乙內(nèi)酰脲類中一種藥過敏者，對(duì)本品也過敏。②本品能通過胎盤，可能致畸，但有認(rèn)為癲癇發(fā)作控制不佳致畸的危險(xiǎn)性大于用藥的危險(xiǎn)性，應(yīng)權(quán)衡利弊。③凡用本品能控制發(fā)作的患者，孕期應(yīng)繼續(xù)服用，并保持有效血藥濃度，分娩后再重新調(diào)整。產(chǎn)前1個(gè)月應(yīng)補(bǔ)充維生素K，產(chǎn)后立即給新生兒注射維生素K以減少出血危險(xiǎn)。④本品可分泌入乳汁，一般主張服用苯妥英的母親避免母乳喂養(yǎng)[15-16]。

2.3治療監(jiān)測(cè)

①本品應(yīng)做血藥濃度監(jiān)測(cè)，尤其對(duì)兒童和老年患者。兒童用藥應(yīng)經(jīng)常做血藥濃度測(cè)定。新生兒或嬰兒期不作為首選。學(xué)齡前兒童肝臟代謝強(qiáng)，需多次監(jiān)測(cè)血藥濃度以決定用藥次數(shù)和用量。老年人慢性低蛋白血癥的發(fā)生率高，治療上合并用藥又較多，藥物彼此相互作用復(fù)雜，慎用，必須用時(shí)用量應(yīng)偏低，并經(jīng)常監(jiān)測(cè)血藥濃度。②有酶誘導(dǎo)作用，可對(duì)某些診斷產(chǎn)生干擾，如地塞米松試驗(yàn)、甲狀腺功能試驗(yàn)，使血清堿性磷酸酶、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、血糖濃度升高；用藥期間需檢查血象、肝功能、血鈣、口腔、腦電圖、甲狀腺功能并經(jīng)常隨訪血藥濃度，防止毒性反應(yīng)。③妊娠期每月測(cè)定一次、產(chǎn)后每周測(cè)定一次血藥濃度以確定是否需要調(diào)整劑量[5，15-16]。

2.4相互作用

①長(zhǎng)期應(yīng)用對(duì)乙酰氨基酚患者應(yīng)用本品可增加肝臟中毒的危險(xiǎn)，并且療效降低。②為肝酶誘導(dǎo)劑，與皮質(zhì)激素、洋地黃類（包括地高辛）、口服避孕藥、環(huán)孢素、雌激素、左旋多巴、奎尼丁、土霉素或三環(huán)抗抑郁藥合用時(shí)，可降低這些藥物的效應(yīng)。③長(zhǎng)期飲酒可降低本品的濃度和療效，但服藥同時(shí)大量飲酒可增加血藥濃度；與氯霉素、異煙肼、保泰松、磺胺類合用可能降低本品代謝而使血藥濃度增加，增加本品的毒性；與抗凝劑合用，開始增加抗凝效應(yīng)，持續(xù)應(yīng)用則降低。④與含鎂、鋁或碳酸鈣等合用時(shí)可能降低本品的生物利用度，兩者應(yīng)相隔2～3 h服用。⑤本品與降糖藥或胰島素合用時(shí)，因可使血糖升高，需調(diào)整后兩者用量。⑥原則上用多巴胺的患者，不宜用本品。⑦本品與利多卡因或普萘洛爾合用時(shí)可能加強(qiáng)對(duì)心臟的抑制作用。⑧雖然本品消耗體內(nèi)葉酸，但增加葉酸反可降低本品濃度和作用。⑨苯巴比妥或撲米酮對(duì)本品的影響，變化很大，應(yīng)經(jīng)常監(jiān)測(cè)血藥濃度；與丙戊酸類合用有蛋白結(jié)合競(jìng)爭(zhēng)作用，應(yīng)經(jīng)常監(jiān)測(cè)血藥濃度，調(diào)整本品用量。⑩與卡馬西平合用，可使后者血藥濃度降低。如合并用大量抗精神病藥或三環(huán)類抗抑郁藥可能癲癇發(fā)作，需調(diào)整本品用量[15-16]。

參考文獻(xiàn)

[1]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局.已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則（一） [EB/OL].（2008-06-06）[2020-11-08].http：// www. cde. org. cn/attachmentout. do？ mothed=list&id= b1e562405355eb43.

[2]Haas B， Weber-Lassalle K， Fr？tschl R， et al. Is sunitinib a narrow therapeutic index drug？—A systematic review and in vitro toxicology-analysis of sunitinib vs. imatinib in cells from different tissues [J]. Regul Toxicol Pharmacol， 2016， 77：25-34.

[3]Patocka J， Wu Q， Nepovimova E， et al. Phenytoin—An antiseizure drug： overview of its chemistry， pharmacology and toxicology[J]. Food Chem Toxicol， 2020，142：111393.

[4]Tunnicliff G. Basis of the antiseizure action of phenytoin[J]. Gen Pharmacol， 1996，27（7）：1091-1097.

[5]國(guó)家基本藥物臨床應(yīng)用指南和處方集編委會(huì).國(guó)家基本藥物處方集（化學(xué)藥品和生物制品）2018年版[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2019：214-217.

[6]中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科分會(huì)癲癇專委會(huì).成人全面性驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)治療中國(guó)專家共識(shí)[J].國(guó)際神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)雜志， 2018， 45（1）：1-4.

[7]中國(guó)抗癲癇協(xié)會(huì).臨床診療指南：癲癇病分冊(cè)（2015修訂版）[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2015.

[8]Glauser T， Shinnar S， Gloss D， et al. Evidence-based guide‐line： treatment of convulsive status epilepticus in children and adults： report of the Guideline Committee of the Ameri‐can Epilepsy Society[J]. Epilepsy Curr，2016，16（1）：48-61.

[9]Minicucci F， Ferlisi M， Brigo F， et al. Management of status epilepticus in adults. Position paper of the Italian League against Epilepsy[J]. Epilepsy Behav， 2020，102：106675.

[10] Boon P， Ferrao Santos S， et al. Recommendations for the treatment of epilepsy in adult and pediatric patients in Bel‐gium： 2020 update [J]. Acta Neurol Belg，2020-10-13. doi： 10.1007/s13760-020-01488-y

[11] Jankovic SM， Ignjatovic Ristic D. Is bioavailability altered in generic versus brand anticonvulsants？ [J]. Expert Opin Drug Metab Toxicol， 2015，11（3）：329-332.

[12] Hansen RN， Nguyen HP， Sullivan SD. Bioequivalent antiepi‐leptic drug switching and the risk of seizure-related events[J]. Epilepsy Res， 2013，106（1-2）：237-243.

[13] Hansen RN， Campbell JD， Sullivan SD. Association between antiepileptic drug switching and epilepsy-related events[J]. Epilepsy Behav， 2009，15（4）：481-485.

[14] Wilner AN. Therapeutic equivalency of generic antiepileptic drugs： results of a survey[J]. Epilepsy Behav， 2004， 5（6）： 995-998.

[15]上海辛帕斯制藥有限公司.苯妥英鈉片說明書[Z].[2020-11-08].

[16]上海上藥新亞藥業(yè)有限公司.注射用苯妥英鈉說明書[Z].[2020-11-08].