1概述

嗎替麥考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）為抗細(xì)胞增殖類免疫抑制劑，屬于麥考酚酸（mycophenolic acid，MPA）的前體藥物，它在胃內(nèi)迅速水解轉(zhuǎn)化為MPA，作用于次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶（inosine 5-monophosphate dehydrogenase，IMPDH），抑制鳥(niǎo)嘌呤的經(jīng)典合成途徑，從而抑制T、B淋巴細(xì)胞的增殖，弱化機(jī)體免疫功能，減少排斥反應(yīng)。在美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的文件中，MPA類藥物的治療指數(shù)為2[1]，屬于窄治療指數(shù)藥物（NTIDs）。MPA類藥物也列在加拿大DrugBank數(shù)據(jù)庫(kù)的NTIDs目錄內(nèi)[2]。歐洲器官移植協(xié)會(huì)（European Society for Organ Transplantation，ESOT）認(rèn)為，器官移植常用的免疫抑制劑，包括MPA類藥物、環(huán)孢素、他克莫司、西羅莫司和依維莫司等都屬于NTIDs[3]。

MMF主要用于預(yù)防接受同種異體腎臟/肝臟移植的患者發(fā)生器官排斥反應(yīng)[4]。它是器官移植經(jīng)典三聯(lián)方案中的基石藥物[5]，也是我國(guó)器官移植患者的醫(yī)保用藥。器官移植受者是一個(gè)需要長(zhǎng)期服用免疫抑制劑的特殊群體，對(duì)他們而言，移植相當(dāng)于“新生”，移植器官?gòu)涀阏滟F，現(xiàn)階段約55萬(wàn)透析患者需要行腎移植手術(shù)，而每年進(jìn)行的腎移植手術(shù)量?jī)H1萬(wàn)例左右。另一方面，移植物的10年存活率一直在60%左右徘徊，而免疫抑制劑的療效、安全性及其合理使用關(guān)系到移植受者和移植物的長(zhǎng)期存活[6-7]，因此，對(duì)免疫抑制劑的使用應(yīng)科學(xué)、合理，容不得半點(diǎn)差錯(cuò)。國(guó)內(nèi)外權(quán)威指南，包括美國(guó)《2009版KDIGO指南：腎移植受者護(hù)理臨床實(shí)踐》[5]、《中國(guó)腎移植免疫抑制治療指南（2016）》[8]和歐盟《2018版EAU指南：腎移植》[9]均推薦MMF作為器官移植術(shù)后的一線免疫抑制維持治療方案的基礎(chǔ)用藥之一。

2安全用藥提示

2.1替換使用

基于器官移植受者和免疫抑制劑的特殊性，英國(guó)藥品與健康產(chǎn)品管理局和中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局先后發(fā)布了關(guān)于移植術(shù)后免疫抑制劑的藥物警戒，提示不同商品名免疫抑制劑間的相互轉(zhuǎn)換存在風(fēng)險(xiǎn)。美國(guó)器官移植協(xié)會(huì)[10]、國(guó)際心肺移植協(xié)會(huì)[11]和改善全球腎臟病預(yù)后組織（Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO）[12]等團(tuán)體均表示，在免疫抑制劑仿制品與原研藥進(jìn)行替換時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎處理并實(shí)施嚴(yán)格的治療管理。

2.2警示

對(duì)MMF或MPA過(guò)敏者、妊娠期和哺乳期婦女禁用。免疫抑制劑會(huì)增加感染的易感性，可能促進(jìn)淋巴瘤和其他腫瘤的發(fā)生。只有對(duì)免疫抑制治療和對(duì)接受器官移植的患者有經(jīng)驗(yàn)的?？漆t(yī)師才可以使用本藥品，患者應(yīng)在配備相應(yīng)的醫(yī)療設(shè)備和實(shí)驗(yàn)室人員及可支持的醫(yī)療條件下接受本藥品的治療。負(fù)責(zé)患者長(zhǎng)期隨訪的醫(yī)師應(yīng)掌握患者的全面信息，以便對(duì)患者進(jìn)行必要的隨訪[4]。

2.3治療監(jiān)測(cè)

MMF的個(gè)體差異比較大，其暴露水平與排斥反應(yīng)和毒副作用相關(guān)[12]。在如今精準(zhǔn)醫(yī)療及個(gè)體化治療時(shí)代，“One dosage fits all”已經(jīng)不適用于移植受者。APOMYGRE研究顯示，濃度控制組（調(diào)整濃度達(dá)到40 mg·h·L―1）移植1年后急性排斥反應(yīng)（BPAR）顯著降低[13]；FDCC（Fixed-Dose Concentration Controlled）試驗(yàn)的數(shù)據(jù)顯示，第3天MPA-AUC與移植后第1個(gè)月BPAR（P=0.009）和第1年BPAR（P=0.006）發(fā)生率呈顯著負(fù)相關(guān)[14]。Opticepet研究顯示：接受他克莫司治療的590例患者中，MPA-C0>1.6μg/mL組BPAR發(fā)生率較低[15]。一項(xiàng)納入125個(gè)腎移植受者的臨床研究結(jié)果表明，MPA暴露量的谷濃度中位值增加1 mg/mL，將明顯增加貧血、白細(xì)胞減少癥、腹瀉與病毒感染的概率[16]。而且MPA的暴露會(huì)受到性別，種族，體重及肝、腎功能和藥物相互作用的影響。因此，國(guó)內(nèi)外指南如《羅馬共識(shí)》《KDIGO指南》及《中國(guó)腎移植免疫抑制治療指南（2016版）》均推薦對(duì)MMF進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)[5，8，17]。

2.4藥物相互作用

MMF在胃內(nèi)迅速水解為MPA，代謝產(chǎn)物為酚化葡萄糖醛麥考酚酸（MPAG），MPAG可通過(guò)肝腸循環(huán)再次進(jìn)入消化道并轉(zhuǎn)換為MPA。由于可能的藥物相互作用，會(huì)影響本品的有效性和安全性，部分藥物與本品應(yīng)謹(jǐn)慎合用。①DNA聚合酶抑制劑（阿昔洛韋和更昔洛韋）：本品和阿昔洛韋/更昔洛韋聯(lián)合給藥時(shí)，MPAG和阿昔洛韋/更昔洛韋的血漿濃度均較單獨(dú)用藥時(shí)有所升高。②抗酸藥和質(zhì)子泵抑制劑（PPI）：合并使用抗酸藥或PPI會(huì)降低MPA的暴露量。③螯合劑（消膽胺和司維拉姆）：合并使用消膽胺或司維拉姆可使MPA的AUC下降。④抗生素：利福平及小腸內(nèi)清除產(chǎn)β-葡萄糖醛酸酶細(xì)菌的抗生素（如氨基糖苷、頭孢菌素、氟喹諾酮和青霉素類）可能會(huì)干擾MPAG/MPA的腸肝循環(huán)，進(jìn)一步導(dǎo)致MPA全身暴露減少，合用時(shí)可導(dǎo)致本品的血藥濃度降低。⑤免疫抑制劑：含有本品的聯(lián)合免疫抑制方案進(jìn)行轉(zhuǎn)換時(shí)需謹(jǐn)慎，因?yàn)椴糠炙幬锟梢杂绊慚PA肝腸循環(huán)，與環(huán)孢素A聯(lián)合使用時(shí)，可降低本品的血藥濃度，如將環(huán)孢素轉(zhuǎn)換為他克莫司、西羅莫司或貝拉西普，則可以避免干擾MPA的肝腸循環(huán)；在肝移植患者中，與他克莫司合用時(shí)，會(huì)增加他克莫司的暴露，引起其血藥濃度升高[4]。

參考文獻(xiàn)

[1]Dahmane E， Gobburu J， Ivaturi V.Pharmacometric approach to define narrow therapeutic index （NTI） drugs & evaluate bioequivalence（BE） criteria for NTI drugs[EB/OL]. [2020-11-03]. https：//www.fda.gov/media/108490/download.

[2]DrugBank.Narrow therapeutic index drugs[EB/OL]. [2020-11-03].https：//go.drugbank.com/categories/DBCAT003972.

[3]van Gelder T，ESOT Advisory Committee on Generic Substi‐tution..European Society for Organ Transplantation Adviso‐ry Committee recommendations on generic substitution of immunosuppressive drugs[J]. Transpl Int， 2011， 24（12）： 1135-1141.

[4]上海羅氏制藥有限公司.嗎替麥考酚酯膠囊說(shuō)明書(shū)[Z].（2020-10-01）.[2020-11-03].

[5]DiseaseKidney： ImprovingGlobal Outcomes（KDIGO） Transplant Work Group. KDIGO clinical practice guideline for the care of kidney transplant recipients[J]. Am J Trans‐plant，2009，9（Suppl 3）：S1-S155.

[6]Neuberger JM， Bechstein WO， Kuypers DR， et al. Practical recommendations for long-term management of modifiable risks in kidney and liver transplant recipients： a guidance re‐port and clinical checklist by the Consensus on Managing Modifiable Risk in Transplantation （COMMIT） Group[J]. Transplantation， 2017， 101（4S Suppl 2）：S1-S56.

[7]江文詩(shī)， Gomez MP，Paez G，等.數(shù)據(jù)之美——聚焦全球器官捐獻(xiàn)發(fā)展趨勢(shì)[J].中華移植雜志（電子版）， 2019， 13（1）： 28-33.

[8]石炳毅，袁銘.中國(guó)腎移植受者免疫抑制治療指南（2016版）[J].器官移植， 2016， 7（5）：327-331.

[9]Rodríguez Faba O， Boissier R， Budde K， et al. European As‐sociation of Urology guidelines on renal transplantation： up‐date 2018[J]. Eur Urol Focus， 2018， 4（2）：208-215.

[10] Alloway RR， Isaacs R， Lake K， et al. Report of the Ameri‐can Society of Transplantation conference on immunosup‐pressive drugs and the use of generic immunosuppressants[J]. Am J Transplant，2003，3（10）：1211-1215.

[11] Uber PA， Ross HJ， Zuckermann AO，et al. Generic drug im‐munosuppression in thoracic transplantation： an ISHLT edu‐cational advisory[J]. J Heart Lung Transplant， 2009， 28（7）： 655-660.

[12] Le Meur Y， Borrows R， Pescovitz MD， et al. Therapeutic drug monitoring of mycophenolates in kidney transplanta‐tion： report of The Transplantation Society consensus meet‐ing[J]. Transplant Rev （Orlando）， 2011， 25（2）：58-64.

[13] Le Meur Y， Büchler M， Thierry A， et al. Individualized my‐cophenolate mofetil dosing based on drug exposure signifi‐cantly improves patient outcomes after renal transplantation[J]. Am J Transplant， 2007， 7（11）：2496-2503.

[14] van Gelder T， Silva HT， de Fijter JW， et al. Comparing myco‐phenolate mofetil regimens for de novo renal transplant re‐cipients： the fixed-dose concentration-controlled trial[J]. Transplantation， 2008， 86（8）：1043-1051.

[15] Gaston RS， Kaplan B， Shah T， et al. Fixed- or controlleddose mycophenolate mofetil with standard- or reduced-dose calcineurin inhibitors： the Opticept trial[J]. Am J Transplant， 2009， 9（7）：1607-1619.

[16] Borrows R， Chusney G， Loucaidou M， et al. Mycophenolic acid 12-h trough level monitoring in renal transplantation： association with acute rejection and toxicity[J]. Am J Trans‐plant， 2006， 6（1）：121-128.

[17] Kuypers DR， Le Meur Y， Cantarovich M，et al. Consensus re‐port on therapeutic drug monitoring of mycophenolic acid in solid organ transplantation[J]. Clin J Am Soc Nephrol， 2010，5（2）：341-358.