1概述

多西他賽在美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）相關(guān)審評文件中列為窄治療指數(shù)藥物（NTIDs）[1]。依據(jù)國內(nèi)外公開發(fā)表的文獻(xiàn)資料及相關(guān)專業(yè)工具書，原研藥多西他賽也符合NTIDs的定義及一般特征，其中位有效劑量為18 mg/kg，中位致死劑量為30 mg/kg，治療指數(shù)（TI）為1.67，屬于NTIDs[2-5]。

多西他賽為細(xì)胞毒性抗腫瘤藥物，1996年獲美國FDA批準(zhǔn)上市。多西他賽是我國醫(yī)保用藥，是治療肺癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌的重要藥物之一。《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范（2019年版）》[6]、《中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）乳腺癌診療指南2020》[7]、《中國晚期乳腺癌規(guī)范診療指南（2020版）》[8]均推薦多西他賽用于乳腺癌全身治療。在國外，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）2020年腫瘤臨床實踐指南（乳腺癌）[9]、第5版歐洲腫瘤學(xué)會（ESO）-歐洲醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)會進(jìn)展期乳腺癌（ABC5）指南[10]、2019年圣加倫（St.Gallen）國際乳腺癌會議指南[11]同樣推薦多西他賽用于乳腺癌的全身治療。此外，2020年CSCO的各類腫瘤診療指南還推薦多西他賽用于非小細(xì)胞肺癌[12]、胃癌[13]和前列腺癌[14]的全身治療。

2安全用藥提示

2.1替換使用

多西他賽的仿制替代帶來皮膚毒性風(fēng)險增加：Yang等[15]開展的回顧性研究提示，替換原研多西他賽帶來皮膚毒性發(fā)生率增加。此外，由于仿制替換可能帶來的療效降低或不良反應(yīng)增加，可能導(dǎo)致患者的住院時間延長，使患者需要接受額外的醫(yī)療項目以改善癥狀，最終導(dǎo)致患者的綜合醫(yī)療支出增加，也導(dǎo)致其醫(yī)保負(fù)擔(dān)加重。Poirier等[16]開展的一項研究提示，接受仿制多西他賽治療的患者，中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱的發(fā)生率顯著高于原研組，部分患者因此需要使用更多粒細(xì)胞-集落刺激因子（G-CSF）治療，因而治療費用增加；而部分患者可能因此而停藥，患者生存等臨床療效指標(biāo)受到影響。同時該項研究發(fā)現(xiàn)，仿制多西他賽組患者的住院時長顯著更長，從而增加患者的綜合治療費用。

2.2警示

①妊娠期婦女禁用。②在具有肝功能異常的患者，接受高劑量治療的患者，以及既往使用過鉑類為基礎(chǔ)的化療再接受多西他賽單藥100 mg/m2治療的患者中，治療相關(guān)死亡的發(fā)生率增加。③對于出現(xiàn)膽紅素正常值上限（ULN）的患者，或者天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）和/或丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）>1.5×ULN合并堿性磷酸酶>2.5×ULN的患者，應(yīng)該避免使用多西他賽。存在膽紅素升高或轉(zhuǎn)氨酶異常伴堿性磷酸酶升高的患者發(fā)生4級的中性粒細(xì)胞減少，發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少，感染，嚴(yán)重的血小板減少，嚴(yán)重胃炎，嚴(yán)重皮膚毒性以及中毒性死亡的風(fēng)險更高。僅存在轉(zhuǎn)氨酶>1.5×ULN的患者4級的中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率更高，但中毒性死亡的發(fā)生率不高。因此，在每個周期開始給予多西他賽之前應(yīng)進(jìn)行膽紅素、AST或ALT以及堿性磷酸酶檢查。④對中性粒細(xì)胞計數(shù)<1 500個/mm3的患者應(yīng)避免給予多西他賽。為了監(jiān)測中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生以免其發(fā)展至嚴(yán)重程度而導(dǎo)致感染，應(yīng)對所有接受多西他賽治療的患者進(jìn)行頻繁的血細(xì)胞計數(shù)檢查。⑤在接受了3 d地塞米松預(yù)治療的患者中，曾報道出現(xiàn)嚴(yán)重過敏反應(yīng)，表現(xiàn)為全身性皮疹紅斑，低血壓和/或支氣管痙攣，或非常罕見的致命性過敏癥。一旦發(fā)生，應(yīng)立即停藥并給予適當(dāng)?shù)木戎?。既往有對多西他賽或其他含聚山梨?0制劑嚴(yán)重過敏史的患者應(yīng)避免使用。⑥有報道在接受了3 d地塞米松預(yù)治療的患者中有6.5%（6/92）出現(xiàn)嚴(yán)重的體液潴留。主要表現(xiàn)為以下一種或多種事件：不能耐受的外周水腫，全身性紅斑，心臟壓塞，需要積極引流的胸腔積液，呼吸困難，明顯的腹部膨脹（因為腹水）。

2.3治療監(jiān)測

血液學(xué)不良反應(yīng)是多西他賽的主要劑量限制性毒性之一。Bruno等[17]發(fā)現(xiàn)，多西他賽清除率是出現(xiàn)4級中性粒細(xì)胞減少（占64%）及發(fā)熱性粒細(xì)胞性減少（占4.5%）的重要獨立預(yù)測因子。Yano等[18]的研究證實，亞裔患者多西他賽的藥代動力學(xué)參數(shù)與中性粒細(xì)胞絕對值具有統(tǒng)計學(xué)相關(guān)性。以上試驗表明，藥代動力學(xué)參數(shù)與血液學(xué)不良反應(yīng)，尤其是中性粒細(xì)胞計數(shù)有直接的關(guān)系。另外，研究者同時證明了多西他賽的藥代動力學(xué)參數(shù)也是液體潴留等嚴(yán)重不良反應(yīng)的重要預(yù)測指標(biāo)。因此，多西他賽的治療監(jiān)測對于預(yù)防和減少嚴(yán)重不良反應(yīng)具有至關(guān)重要的作用[19]。

2.4相互作用

體外研究表明，多西他賽的代謝可能因合并用藥而改變，如環(huán)孢素、特非那定、酮康唑、紅霉素及醋竹桃霉素[20]等，這些能誘導(dǎo)、抑制或被細(xì)胞色素P4503A代謝（從而可能競爭性抑制該酶）。當(dāng)患者合并使用以上藥物時，因為潛在的顯著藥物間作用，應(yīng)加以注意。與CYP3A4抑制劑合用可導(dǎo)致多西他賽在體內(nèi)代謝減慢其不良反應(yīng)發(fā)生率可能因此而增加。如果與CYP3A4強抑制劑（如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、茚地那韋、艿法唑酮、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋、泰利霉素和伏立康唑）的合用不可避免，需要嚴(yán)密的臨床監(jiān)測。與此同時，劑量調(diào)整可能是合適的選擇。在一項有7例患者的藥代動力學(xué)研究中，多西他賽與CYP3A4強抑制劑的聯(lián)用導(dǎo)致多西他賽體內(nèi)清除率降低高達(dá)49%。多西他賽的蛋白結(jié)合率較高（>95%）。盡管尚未正式研究過多西他賽與其他藥物的體內(nèi)相互作用，體外試驗顯示易與蛋白結(jié)合的藥物如紅霉素、苯海拉明、普萘洛爾、普羅帕酮、苯妥英、水楊酸鹽、磺胺甲噁唑及丙戊酸鈉不影響多西他賽與蛋白的結(jié)合。此外，地塞米松不影響多西他賽的蛋白結(jié)合率。多西他賽不影響洋地黃毒苷的蛋白結(jié)合率。多西他賽、阿霉素及環(huán)磷酰胺聯(lián)合用藥時，對它們的藥代動力學(xué)特性沒有影響。一項單藥無對照研究的有限的資料提示多西他賽與卡鉑存在相互作用。當(dāng)聯(lián)合多西他賽時，卡鉑的清除率比以前報道的單獨應(yīng)用卡鉑的數(shù)據(jù)增高約50%。多西他賽可被CYP3A4代謝，而強的松為已知的CYP3A4誘導(dǎo)劑。在多西他賽與強的松聯(lián)合用藥治療轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者中，進(jìn)行了一項多西他賽的藥代動力學(xué)研究，結(jié)果未觀察到強的松對多西他賽藥代動力學(xué)有統(tǒng)計學(xué)意義的影響。

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