寇雪蓮 陳琳迪 吳光勇 唐維國 何松彬

[摘要] 目的 研究絕經(jīng)后女性抑郁障礙患者海馬體積變化及生殖激素、皮質(zhì)醇、甲狀腺功能水平與海馬體積的關(guān)系。方法 選取2017年7月～2018年12月在我院神經(jīng)內(nèi)科治療的絕經(jīng)后女性抑郁障礙患者57例為病例組，選取一般資料均匹配的健康體檢者40例為對照組。采用ELISA法檢測兩組的生殖激素、皮質(zhì)醇、甲狀腺功能水平。采用1.5 T磁共振成像系統(tǒng)掃描兩組海馬后，用美國哈佛大學(xué)FreeSurfer v5.3.0軟件計算海馬體積，統(tǒng)計分析海馬體積與各因素（年齡、黃體生成素、卵泡刺激素）的相關(guān)性。 結(jié)果 與對照組相比，病例組患者的皮質(zhì)醇、催乳素、卵泡刺激素及黃體生成素水平均升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;Pearson相關(guān)性分析顯示，海馬總體積與年齡、卵泡刺激素及黃體生成素水平呈負(fù)相關(guān)（P<0.01）。 結(jié)論 海馬體積減小、黃體生成素和卵泡刺激素水平增加可能參與了絕經(jīng)后女性抑郁障礙患者疾病的發(fā)生、發(fā)展過程。

[關(guān)鍵詞] 抑郁癥;海馬體積;磁共振成像;黃體生成素;卵泡刺激素

[中圖分類號] R749.4? ? ? ? ? [文獻標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2020）35-0012-04

[Abstract] Objective To study the changes of hippocampal volume and the relationship between reproductive hormone， cortisol， thyroid function and hippocampal volume in postmenopausal women with depression. Methods A total of 57 postmenopausal women with depressive disorders were selected as the case group from July 2017 to December 2018 in our hospital's neurology department， and 40 cases of health check-ups with generally matched informations were taken as the control group. ELISA was used to detect the levels of reproductive hormones， cortisol， and thyroid function in two groups. After the 1.5 T magnetic resonance imaging system scanned the hippocampus， Harvard FreeSurfer v5.3.0 software was used to calculate the hippocampal volume. The correlation between hippocampal volume and various factors （age， luteinizing hormone， and follicle stimulating hormone） were statistically analyzed. Results Compared with that of the control group， the cortisol， prolactin， follicle stimulating hormone， and luteinizing hormone in the case group was higher the difference was statistically significant（P<0.05）. Pearson correlation analysis showed that the total hippocampal volume was negatively correlated with age， follicle-stimulating hormone and luteinizing hormone levels（P<0.01）. Conclusion Decreased hippocampal volume and increased levels of luteinizing hormone and follicle stimulating hormone may be involved in the development of disease in women with postmenopausal depression.

[Key words] Depression; Hippocampal volume; Magnetic resonance imaging; Luteinizing hormone; Follicle stimulating hormone

我國正處于經(jīng)濟社會快速轉(zhuǎn)型期，人們生活節(jié)奏的加快導(dǎo)致心理健康問題日益凸顯。日前，心理健康藍皮書《中國國民心理健康發(fā)展報告（2017—2018）》[1]的發(fā)布，揭示我國當(dāng)前國民心理健康水平持續(xù)變差的現(xiàn)狀與趨勢，2017年抑郁癥調(diào)研報告[2]顯示，九成人不了解重度抑郁會導(dǎo)致自殺，僅有10%的患者會尋求治療。抑郁障礙的廣泛存在及其隱蔽性和低就診率對醫(yī)學(xué)診治提出新的需求[3]。如何更迅速地確診隱蔽的抑郁癥狀，成為廣大醫(yī)務(wù)工作者關(guān)注的焦點。近年來，更多的研究聚焦在女性中樞神經(jīng)系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)海馬及內(nèi)分泌激素與抑郁發(fā)病存在相關(guān)性[4]，但其作用機制尚未明確。本研究探討內(nèi)分泌激素與海馬體積的關(guān)系，以期能在檢驗指標(biāo)異常的基礎(chǔ)上更迅速地確診抑郁，為提升國民健康水平提供支持，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

選取2017年7月～2018年12月我院神經(jīng)內(nèi)科治療的絕經(jīng)后女性抑郁障礙患者57例為病例組。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合美國精神障礙診斷與統(tǒng)計學(xué)手冊第4版修訂版的抑郁障礙診斷標(biāo)準(zhǔn);（2）年齡53～70歲，絕經(jīng)≥1年;（3）小學(xué)及以上文化程度;（4）17項漢密爾頓抑郁量表（HAMD-17）總分>17分;（5）簽署知情同意書;（6）無MR檢查禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）使用精神藥物或已停藥>2周;（2）合并腦外傷、腦血管病急性期、藥物及酒精依賴史或其他可能影響腦結(jié)構(gòu)與功能的疾病;（3）合并心、肺、肝、腎等系統(tǒng)嚴(yán)重原發(fā)性疾病。同時選取一般資料均匹配的健康體檢者40例為對照組。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有研究對象均自愿參加本試驗，試驗前簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 內(nèi)分泌激素水平檢測? 所有患者于入院第2天清晨、健康體檢者在體檢當(dāng)日，空腹采靜脈血兩管，每管各3 mL，離心處理后將血漿置于EP管內(nèi)保存于-30℃冰箱待測。采用化學(xué)發(fā)光法測定內(nèi)分泌激素指標(biāo)，包括生殖激素、甲狀腺功能、皮質(zhì)醇。使用Beckman Coulter UniCel DXI 800全自動微粒子化學(xué)發(fā)光儀（美國），試劑和校準(zhǔn)品均使用美國Beckman公司產(chǎn)品，所有步驟均嚴(yán)格按操作說明書進行，檢測過程中嚴(yán)格質(zhì)控。

1.2.2 海馬磁共振成像方法及海馬體積數(shù)據(jù)處理? 使用1.5 T磁共振成像系統(tǒng)（西門子，德國）對海馬進行逐層掃描，采用標(biāo)準(zhǔn)頭顱線圈，定位于正中矢狀面，以前后聯(lián)合為界，作平行于腦干長軸的冠狀斜切面掃描，掃描參數(shù)：TE=2.52 ms，TR=1900 ms，層厚=1.0 mm，層間距=0 mm，翻轉(zhuǎn)角=7°，矩陣256×192，F(xiàn)OV=230 mm×230 mm。所需圖像采集完畢后，收集影像學(xué)數(shù)據(jù)。海馬體積分析采用美國哈佛大學(xué)FreeSurfer v5.3.0（http：//surfer.nmr.mgh.harvard/freesurfer/）軟件完成，完成后人工檢查FreeSurfer對海馬體積的分割結(jié)果，由兩名經(jīng)驗豐富的放射科醫(yī)師獨立進行評估，將分割嚴(yán)重超出海馬范圍者進行手動分割，然后再次計算兩側(cè)海馬總體積。同時，利用FreeSurfer估算的顱內(nèi)容積（Estimated total intracranial volume，eTIV）作為協(xié)變量校正海馬體積，以排除個體頭部大小差異所導(dǎo)致的海馬體積差異。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）內(nèi)分泌激素指標(biāo)：生殖激素包括雌二醇（Estradiol，E2）、孕酮（Progesterone，P）、睪酮（Testosterone，T）、催乳素（Prolactin，PRL）、卵泡刺激素（Follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH）、黃體生成素（Luteinizing hormone，LH），甲狀腺功能包括促甲狀腺素（Thyroid stimulating hormone，TSH）、三碘甲腺原氨酸（Triiodothyronine，T3）、甲狀腺素（Thyroxine，T4），皮質(zhì)醇;（2）海馬總體積。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行分析，計量資料用（x±s）表示，采用t檢驗;計數(shù)資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗;相關(guān)性研究采用Pearson相關(guān)性分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

兩組一般資料（年齡、受教育時間、BMI）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

2.2 兩組內(nèi)分泌激素水平及海馬體積比較

病例組的皮質(zhì)醇、PRL、FSH及LH水平均高于對照組，而兩側(cè)海馬總體積顯著小于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;兩組TSH、T3、T4、E2、P及T水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

2.3 影響海馬總體積的相關(guān)因素分析

影響海馬總體積的相關(guān)因素分析結(jié)果顯示，絕經(jīng)后女性抑郁障礙患者的海馬總體積與年齡、FSH和LH水平均呈負(fù)相關(guān)（P<0.01）。

3討論

女性不同生理階段的血清生殖激素水平變化非常顯著，絕經(jīng)后女性作為抑郁障礙的高發(fā)人群，其絕經(jīng)后發(fā)生的下丘腦-垂體-卵巢軸（Hypothalamus pituitary ovary axis，HPOA）功能改變，容易導(dǎo)致抑郁障礙的發(fā)生[5-7]。由于患者和衛(wèi)生健康專業(yè)人員具有不同文化背景（如語言障礙、對健康/疾病的信念差異、醫(yī)療實踐經(jīng)驗及衛(wèi)生保健知識水平差異等），且絕經(jīng)后女性抑郁障礙患者的臨床癥狀存在模糊性，鑒別診斷具有一定挑戰(zhàn)性[8]。

海馬區(qū)是腦影像學(xué)研究涉及最多的腦區(qū)，Geerlings等[9]對來自35項海馬體積檢查研究的2702例晚期抑郁癥患者和11 165名對照受試者進行分析，發(fā)現(xiàn)患者海馬體積明顯縮小（SMD=-0.32[95%CI：-0.44～-0.19]），海馬體積縮小可能是導(dǎo)致抑郁癥患者出現(xiàn)抑郁癥狀的重要原因，而較大的海馬體積可能作為重度抑郁癥的保護性因素，更有利于疾病的治療和預(yù)后。Bouckaer等[10]采用電驚厥療法治療晚期抑郁癥患者，研究顯示治療后患者海馬體積增加，提示其為抑郁癥治療的獨立神經(jīng)生物學(xué)效應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，絕經(jīng)后女性抑郁障礙患者的海馬體積較健康體檢者明顯縮小（P<0.05），且海馬體積的萎縮程度與年齡呈負(fù)相關(guān)（OR=-0.414，P=0.001），這不能用衰老所致的神經(jīng)細(xì)胞凋亡及組織結(jié)構(gòu)萎縮來解釋。因此，有理由認(rèn)為抑郁障礙病變本身可能由海馬萎縮導(dǎo)致，海馬體積可作為絕經(jīng)后女性抑郁障礙的一項評價指標(biāo)。雌激素己被證實可通過不同機制對健康大腦起保護性作用。海馬來源的E2能夠穩(wěn)定海馬神經(jīng)元的細(xì)胞骨架，對于維持突觸穩(wěn)定必不可少[11-13]。但HPOA分泌的其他激素對海馬的影響也非常值得關(guān)注。本研究結(jié)果顯示，LH、FSH與海馬體積均呈負(fù)相關(guān)（P<0.05），這兩項指標(biāo)值得進一步研究。

阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD）的相關(guān)研究[14]顯示，雌激素水平降低導(dǎo)致絕經(jīng)后女性發(fā)生AD的機制已被證明是不確定的，AD的發(fā)生可能是由于絕經(jīng)后女性體內(nèi)LH水平逐漸增加。LH已被證明可促進海馬中前體蛋白代謝途徑的淀粉樣蛋白生成及Aβ斑塊沉積，并介導(dǎo)LH作用的同源受體在海馬中大量表達。但現(xiàn)有對LH在抑郁癥中的作用研究極少，且結(jié)論不一。Watrowski等[15]對102名女性（15～31歲）進行問卷調(diào)查研究，發(fā)現(xiàn)LH與抑郁癥分量表（HADS-D）之間存在顯著的負(fù)相關(guān)關(guān)系。但Prasad等[16]對248名年齡18～44歲月經(jīng)規(guī)律女性進行前瞻性隊列研究，以評估基線抑郁癥狀，研究顯示，在調(diào)整年齡、種族后，抑郁癥狀和生殖激素水平（包括LH）之間未發(fā)現(xiàn)顯著相關(guān)性（P>0.05），提示抑郁癥狀與生殖激素水平無關(guān)。本研究結(jié)果顯示，絕經(jīng)后抑郁障礙女性的LH較健康體檢者明顯升高（P<0.05），且與海馬總體積存在顯著負(fù)相關(guān)關(guān)系（r=-0.489，P=0.000），提示LH在海馬萎縮過程中可能起到一定作用，導(dǎo)致抑郁障礙的發(fā)生。與上述研究結(jié)果不一致的原因，考慮與絕經(jīng)前后女性生殖激素水平波動有關(guān)，在下一步的研究中應(yīng)納入絕經(jīng)前、絕經(jīng)過渡期及絕經(jīng)后研究對象，進行多組對照研究。

多項原位雜交、雙標(biāo)免疫熒光染色和雙標(biāo)免疫組織化學(xué)染色研究顯示[17-18]，F(xiàn)SH及其受體在大多數(shù)海馬神經(jīng)元上共表達，顯示海馬神經(jīng)元不僅表達FSH，而且還充當(dāng)FSH靶細(xì)胞。FSH可通過旁分泌或自分泌方式調(diào)節(jié)海馬神經(jīng)元的功能，但其作用方式尚未明確。Berent-Spillson等[19]的研究顯示，絕經(jīng)期女性的FSH水平與消極情緒有關(guān)，導(dǎo)致更年期抑郁癥的風(fēng)險增加。但Kim等[20]的研究結(jié)果顯示，在調(diào)整所有年齡組的年齡和受教育時間后，F(xiàn)SH與當(dāng)前的自殺分?jǐn)?shù)呈負(fù)相關(guān)，45歲以下年齡組自殺未遂的女性重度抑郁癥患者血清FSH明顯低于非重度抑郁癥的女性。本研究結(jié)果顯示，F(xiàn)SH與海馬體積呈顯著負(fù)相關(guān)（r=-0.419，P=0.001），提示FSH水平升高在絕經(jīng)后女性抑郁障礙的病程中發(fā)揮一定的作用，但該變化具體作用于病因還是病變結(jié)果，目前尚不明確，可能與海馬萎縮導(dǎo)致海馬內(nèi)FSH受體凋亡，繼而發(fā)生FSH的反應(yīng)性增高有關(guān)。近年Gu等[21]的研究顯示，卵巢切除大鼠表現(xiàn)出抑郁樣行為，其LH和FSH增加，這與本研究的結(jié)果一致。

綜上所述，海馬體積縮小在絕經(jīng)后女性抑郁障礙患者發(fā)病中有一定作用，提出LH和FSH與海馬體積呈負(fù)相關(guān)，LH和FSH的增加可能與海馬體積萎縮有關(guān)，為絕經(jīng)后女性抑郁障礙的診治提供一定的依據(jù)，為可能通過調(diào)節(jié)FSH及LH水平達到治療目的的后續(xù)研究提供方向。

[參考文獻]

[1] 傅小蘭，張侃，陳雪峰，等.心理健康藍皮書：中國國民心理健康發(fā)展報告（2017—2018）[M].北京：社會科學(xué)文獻出版社，2019.

[2] 劉爽.基于大數(shù)據(jù)的情緒分析方法研究[D].曲阜：曲阜師范大學(xué)，2018.

[3] Stringaris A.Editorial：What is depression？[J].J Child Psychol Psychiatry，2017，58（12）：1287-1289.

[4] Eldomiaty MA，Almasry SM，Desouky MK，et al.Voluntary running improves depressive behaviours and the structure of the hippocampus in rats：A possible impact of myokines[J].Brain Res，2017，1657（1）：29-42.

[5] Kaprara A，Huhtaniemi IT.The hypothalamus-pituitary-gonad axis：Tales of mice 5 and men[J].Metabolism，2018， 86（1）：3-17.

[6] 許鳳全，鄭瑀，許琳潔，等.女性更年期抑郁癥與下丘腦-垂體-卵巢軸關(guān)系的研究述評[J].精神醫(yī)學(xué)雜志，2016，29（1）：69-72.

[7] 黃宏麗，沈捷雯，董亞蘭，等.針?biāo)幉⒂脤^經(jīng)期抑郁癥患者HAMD積分、SDS積分及HPO軸的影響[J].上海針灸雜志，2017，36（6）：705-710.

[8] Wariso BA，Guerrieri GM，Thompson K，et al.Depression during the menopause transition：Impact on quality of life，social adjustment，and disability[J].Arch Womens Ment Health，2017，20（2）：273-282.

[9] Geerlings MI，Gerritsen L.Late-life depression，hippocampal volumes，and hypothalamic-pituitary-adrenal axis regulation：A systematic review and meta-analysis[J].Biol Psychiatry，2017，82（5）：339-350.

[10] Bouckaert F，Dols A，Emsell L，et al.Relationship between hippocampal volume，serum BDNF，and depression severity following electroconvulsive therapy in late-Life depression[J].Neuropsycho Pharmacology，2016，41（11）：2741-2748.

[11] Chamniansawat S，Sawatdiyaphanon C.Age-related memory impairment associated with decreased endogenous estradiol in the hippocampus of female rats[J].Int J Toxicol，2018，37（3）：207-215.

[12] Govindaraj V，Shridharan RN，Rao AJ.Proteomic changes during adult stage in pre-optic，hypothalamus，hippocampus and pituitary regions of female rat brain following neonatal exposure to estradiol-17β[J].Gen Comp Endocrinol，2018，266（1）：126-134.

[13] 霍慧艷，申云霞，魯琳，等.應(yīng)用氫質(zhì)子磁共振波譜技術(shù)研究女性雌二醇與海馬區(qū)細(xì)胞代謝物的相關(guān)性及其意義[J].醫(yī)學(xué)綜述，2017，23（8）：1638-1647.

[14] Rao CV.Involvement of luteinizing hormone in Alzheimer disease development in elderly women[J].Reprod Sci，2017， 24（3）：355-368.

[15] Watrowski R，Rohde A，Maciejewska-Jeske M，et al.Hormonal and psychosocial correlates of psychological well-being and negative affectivity in young gynecological-endocrinological patients[J].Gynecol Endocrinol，2016，32（1）：21-24.

[16] Prasad A，Schisterman EF，Schliep KC，et al.Depressive symptoms and their relationship with endogenous reproductive hormones and sporadic anovulation in premenopausal women[J].Ann Epidemiol，2014，24（12）：920-924.

[17] Ulloa-Aguirre A，Reiter E，Crépieux P.FSH receptor signaling：Complexity of interactions and signal diversity[J].Endocrinology，2018，159（8）：3020-3035.

[18] 靳靈鴿，金婧.替勃龍和雌二醇屈螺酮替代治療后圍絕經(jīng)期女性的神經(jīng)體液指標(biāo)及免疫功能評價[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2017，23（15）：2116-2119.

[19] Berent-Spillson A，Marsh C，Persad C，et al.Metabolic and hormone influences on emotion processing during menopause[J].Psychoneuroendocrinology，2017，76：218-225.

[20] Kim B，Kang ES，F(xiàn)ava M，et al.Follicle-stimulating hormone（FSH），current suicidal ideation and attempt in female patients with major depressive disorder[J].Psychiatry Res，2013，210（3）：951-956.

[21] Gu S，Jing L，Li Y，et al.Stress induced hormone and neuromodulator changes in menopausal depressive rats[J].Front Psychiatry，2018，9（1）：253.

（收稿日期：2019-05-13）