楊中華

重要性 經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估后，1/3的缺血性卒中患者仍無(wú)法找到確切的病因。在2014年Hart等把這類卒中稱為不明原因栓塞性卒中（embolic strokes of undetermined source，ESUS），認(rèn)為抗凝治療對(duì)這類患者可能有效。但最近的2項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)并不支持這個(gè)假說(shuō)，因此人們對(duì)ESUS的概念提出了疑問(wèn)。

觀點(diǎn) 這篇文章提出ESUS仍然是一個(gè)有用的概念，如果根據(jù)ESUS患者對(duì)抗凝治療是否有反應(yīng)將患者分成兩個(gè)亞組，可以提高ESUS的臨床治療效果。最近研究表明一些ESUS病例是由亞臨床心房顫動(dòng)（atrial fibrillation，AF）、房性心臟病、未被發(fā)現(xiàn)的心肌梗死（myocardial infarction，MI）、卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）或癌癥引起的；而另一些病例則是由非狹窄性大動(dòng)脈粥樣硬化、主動(dòng)脈粥樣硬化或非動(dòng)脈粥樣硬化性血管病變引起的。證據(jù)顯示第一組患者抗凝治療優(yōu)于抗血小板治療，但在第二組患者則不然，提示需要個(gè)體化治療。

結(jié)論和相關(guān)性 雖然當(dāng)前的ESUS概念尚不能指導(dǎo)治療，但更好地理解ESUS和研發(fā)針對(duì)其特定機(jī)制的治療方法可能有助于降低卒中負(fù)擔(dān)。

卒中占全世界死因的10%，并會(huì)導(dǎo)致大量患者長(zhǎng)期殘疾。大部分卒中為缺血性卒中，高達(dá)1/3的缺血性卒中經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估后仍無(wú)法找到病因。幾十年來(lái)，這些卒中被稱為隱源性卒中（cryptogenic stroke）；2014年，Hart等提出了ESUS的概念，用于代替隱源性卒中。這些研究者解釋說(shuō)，大部分隱源性卒中具有遠(yuǎn)端栓塞源的臨床和影像學(xué)表現(xiàn)。ESUS的概念一直是血管神經(jīng)病學(xué)科學(xué)進(jìn)步的概念性推動(dòng)力。自2014年以來(lái)，已發(fā)表的200多項(xiàng)研究闡述了ESUS各種可能的潛在機(jī)制、自然史以及預(yù)防卒中復(fù)發(fā)的最佳治療策略。作為這些努力的一部分，最近發(fā)表的2項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)顯示抗凝治療在預(yù)防ESUS后卒中復(fù)發(fā)方面并沒(méi)有總體益處。這些結(jié)果降低了人們對(duì)ESUS概念寄予的期望——ESUS可能作為一個(gè)整體可采取統(tǒng)一的治療措施。然而，符合ESUS定義的卒中仍然存在巨大的挑戰(zhàn)，提示需要進(jìn)一步探索它們的病理生理機(jī)制和管理措施。本文回顧了最近的一些證據(jù)，這些研究強(qiáng)調(diào)了以前未被重視的ESUS機(jī)制的多樣性（圖1），并概述了根據(jù)患者個(gè)體特征采取精準(zhǔn)治療的潛在益處。

1 ESUS概念的提出

ESUS概念的中心觀點(diǎn)是大部分隱源性卒中為栓塞性的，在理論上這些患者很可能從抗凝治療中獲益。Hart等假設(shè)血栓栓塞的隱匿來(lái)源主要包括各種心臟異常、通過(guò)PFO的靜脈血栓及非狹窄性動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。他們認(rèn)為所有這些來(lái)源的栓塞大多由血栓組成，因此抗凝治療應(yīng)比抗血小板治療更好地預(yù)防卒中復(fù)發(fā)?；谶@個(gè)構(gòu)想，2項(xiàng)大型隨機(jī)臨床試驗(yàn)——NAVIGATE ESUS和RE-SPECT ESUS試驗(yàn)分別驗(yàn)證了非維生素K拮抗劑口服抗凝藥物vs阿司匹林對(duì)于近期ESUS的療效。如果療效得到驗(yàn)證，將不再需要進(jìn)行大量檢查來(lái)確定這些缺血事件的原因，大部分ESUS患者將會(huì)給予相同的治療方案比如非維生素k口服拮抗劑抗凝藥。不幸的是NAVIGATE ESUS和RESPECT ESUS試驗(yàn)均未能證明抗凝治療能夠減少卒中復(fù)發(fā)。這些試驗(yàn)結(jié)果不禁讓人提出這樣的疑問(wèn)：ESUS概念有什么意義，以及不明來(lái)源栓塞性卒中采取抗凝治療有沒(méi)有療效。在這篇文章中，作者認(rèn)為ESUS仍然是一個(gè)有用的概念，根據(jù)患者對(duì)抗凝治療是否有反應(yīng)把患者分為兩個(gè)亞組，這可能會(huì)提高其臨床治療效果（圖2）。

2 可能對(duì)抗凝治療有反應(yīng)的隱匿性栓塞機(jī)制

圖1 缺血性卒中的病因機(jī)制和基于新證據(jù)的再分類

圖2 不明原因缺血性卒中的隱匿性病因、病因之間的重疊，以及其對(duì)抗凝藥物的預(yù)期反應(yīng)

2.1 亞臨床心房顫動(dòng) 亞臨床AF是ESUS最重要的隱源性機(jī)制之一。AF是常見(jiàn)的心律失常類型，可以表現(xiàn)為陣發(fā)性和無(wú)癥狀性，卒中后對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估檢查時(shí)常常恢復(fù)至竇性心律，因此臨床醫(yī)師常把這類卒中列為ESUS。由于這個(gè)原因，過(guò)去幾十年進(jìn)行了大量持續(xù)心律監(jiān)測(cè)的研究。這些研究顯示對(duì)近期卒中患者進(jìn)行延長(zhǎng)時(shí)間的心律監(jiān)測(cè)，AF檢出率高達(dá)10%～20%，這個(gè)比例高于臨床隨訪的比例。并且隨著監(jiān)測(cè)時(shí)間的延長(zhǎng)，AF檢出率增加，持續(xù)監(jiān)測(cè)3年后的檢出率接近30%?；谶@些研究，最近的指南對(duì)出院后心律監(jiān)測(cè)做出了中等程度的推薦。

ESUS后檢測(cè)到的AF是否為前一次卒中的病因尚不清楚。例如，卒中后AF可能是由于中樞自主通路受損所致。然而，許多ESUS后檢測(cè)到的AF很可能與前一次卒中有關(guān)。缺血性卒中特別是隱源性卒中住院后新診斷的AF比例高于出血性卒中或其他非卒中患者住院后新診斷的AF比例，這提示AF和卒中之間存在一定程度的致病聯(lián)系。對(duì)于ESUS后檢測(cè)到的亞臨床AF患者，其卒中二級(jí)預(yù)防采用抗凝治療是否優(yōu)于抗血小板治療尚不清楚。由于在CRYSTALAF和EMBRACE試驗(yàn)中，大約90%的醫(yī)師對(duì)這類患者采取了抗凝治療，因此這兩項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)無(wú)法驗(yàn)證這一假設(shè)。人們希望NOAH和ARTESIA試驗(yàn)?zāi)転檫@個(gè)問(wèn)題提供更多解釋，這兩項(xiàng)試驗(yàn)比較了不合并卒中的亞臨床AF患者使用抗凝治療vs抗血小板治療的療效。

關(guān)于卒中與亞臨床AF之間的關(guān)系，還有其他幾個(gè)問(wèn)題。首先，即使經(jīng)過(guò)長(zhǎng)時(shí)間的心律監(jiān)測(cè)，70%的ESUS患者仍未檢測(cè)到AF，這是怎么回事？顯然，亞臨床AF并不能解釋大部分ESUS病例。其次，僅僅持續(xù)幾分鐘的亞臨床AF為何增加幾個(gè)月后的卒中風(fēng)險(xiǎn)？對(duì)于許多患者，AF是在卒中后首次發(fā)生的。這些發(fā)現(xiàn)削弱了AF和卒中之間直接的因果關(guān)系，以至于有人提出了這樣的假說(shuō)：在不合并心律失常的情況下，潛在的心房疾病可能是卒中的病因。

2.2 房性心臟病 心房正常的患者很少發(fā)生AF，AF通常發(fā)生在心房基質(zhì)（atrial substrate）異常的患者中。在AF發(fā)生之前，心房基質(zhì)異常如房性心臟病（atrial cardiopathy）、心房心肌?。╝trial cardiomyopathy）、心房肌病（atrial myopathy），均可能是血栓栓塞的疫源地。為了驗(yàn)證這一假說(shuō)，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)在沒(méi)有AF的情況下，左心房功能不全的標(biāo)志物和缺血性卒中之間存在相關(guān)性；房性心臟病的標(biāo)志物與栓塞性卒中強(qiáng)烈相關(guān)。對(duì)于不合并AF的卒中患者，盡管并未證明抗凝治療預(yù)防卒中復(fù)發(fā)優(yōu)于抗血小板治療，但事后分析發(fā)現(xiàn)N末端B型利鈉肽原（N-terminal proB-typenatriuretic peptide，NT-proBNP）升高或左心房擴(kuò)大的患者亞組能夠從抗凝治療中獲益。這些發(fā)現(xiàn)提示不合并AF的房性心臟病可能是ESUS的潛在發(fā)病機(jī)制，這些ESUS患者采取抗凝治療可能優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)的抗血小板治療。正在進(jìn)行中的 ARCADIA試驗(yàn)正在驗(yàn)證這一假說(shuō)。

2.3 未被發(fā)現(xiàn)的心肌梗死 除了尚未被公認(rèn)的心房異常以外，受損的心室組織也可能是血栓栓塞的病源。一般認(rèn)為，1個(gè)月內(nèi)的MI會(huì)增加卒中風(fēng)險(xiǎn)。然而，最近的證據(jù)顯示MI是一項(xiàng)更為廣泛的卒中危險(xiǎn)因素。首先，MI 1個(gè)月后卒中風(fēng)險(xiǎn)仍然較高，卒中風(fēng)險(xiǎn)至少持續(xù)到MI后3個(gè)月。其次，未被發(fā)現(xiàn)的MI占所有MI的1/3，也可能是卒中的危險(xiǎn)因素。與臨床診斷的MI相似，未被發(fā)現(xiàn)的MI也會(huì)形成心肌瘢痕，這會(huì)誘發(fā)血栓形成，最終導(dǎo)致心源性腦栓塞（圖3D）。未被發(fā)現(xiàn)的MI標(biāo)志物更常見(jiàn)于ESUS患者，而不是非心源性卒中患者，這個(gè)現(xiàn)象支持上述假說(shuō)。鑒于COMPASS試驗(yàn)的發(fā)現(xiàn)，臨床診斷的冠心病患者采用抗凝治療比單獨(dú)抗血小板治療能更有效地降低缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)，因此，這一類心臟病患者可能適于抗凝治療。需要進(jìn)一步的研究來(lái)確定對(duì)于ESUS合并未被發(fā)現(xiàn)的MI或陳舊性MI患者，單獨(dú)抗凝治療或聯(lián)合抗血小板治療是否比單獨(dú)抗血小板治療更加有效。

2.4 卵圓孔未閉 除了獲得性心臟危險(xiǎn)因素，如房性心臟病和未被發(fā)現(xiàn)的MI，大量證據(jù)顯示PFO（先天性危險(xiǎn)因素）可以引起ESUS。關(guān)于PFO和卒中之間的關(guān)系，過(guò)去30年中研究報(bào)道了相互矛盾的結(jié)果。在病例對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)二者之間有很強(qiáng)的相關(guān)性，但在隊(duì)列研究中卻未發(fā)現(xiàn)二者之間存在明顯的關(guān)系。在主要的卒中病因分類系統(tǒng)中，包括在Hart等提出的ESUS概念中，PFO并未被列為確定性卒中病因機(jī)制。但是，一項(xiàng)納入了5項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)的Meta分析顯示經(jīng)皮PFO封堵術(shù)能夠降低合并PFO隱源性卒中年輕患者的卒中復(fù)發(fā)。這些針對(duì)PFO治療的獲益支持了一直以來(lái)的假說(shuō)，即PFO可能是卒中的致病機(jī)制。PFO相關(guān)卒中的機(jī)制為靜脈中的栓子通過(guò)PFO進(jìn)入動(dòng)脈系統(tǒng)，這提示抗凝治療能夠預(yù)防PFO相關(guān)卒中。幾項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)的匯總分析支持抗凝治療對(duì)合并PFO的隱源性卒中的保護(hù)作用，雖然最近發(fā)表的RESPECT ESUS試驗(yàn)并未發(fā)現(xiàn)抗凝治療對(duì)這組患者的益處。因而，需要進(jìn)一步研究來(lái)確定抗凝治療對(duì)特定亞組患者的療效，如合并較大PFO的年輕患者。

圖3 ESUS的影像學(xué)表現(xiàn)

2.5 癌癥 除了心臟病以外，全身疾病也可能是ESUS被低估的病因機(jī)制。常見(jiàn)的例子就是癌癥，大約40%的人一生中都會(huì)受到癌癥的影響。癌癥會(huì)增加卒中的風(fēng)險(xiǎn)，即使在癌癥被發(fā)現(xiàn)之前也是如此。在一項(xiàng)基于人群的大型隊(duì)列中，發(fā)現(xiàn)在癌癥診斷前5個(gè)月時(shí)缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)開始增加，提示某些隱源性卒中可能是由隱匿性癌癥引起的。癌癥通過(guò)幾種機(jī)制增加了卒中的風(fēng)險(xiǎn)，包括高凝狀態(tài)、癌癥治療過(guò)程中醫(yī)源性不良作用以及診斷相關(guān)的因素，如減少抗栓藥物的使用。在這些危險(xiǎn)因素中，高凝狀態(tài)可能是最重要的因素，因?yàn)樵诎┌Y確診后不久卒中的風(fēng)險(xiǎn)是最高的，這時(shí)癌癥介導(dǎo)的高凝狀態(tài)通常達(dá)到了最高點(diǎn)，并且卒中與具有高凝狀態(tài)的癌癥類型相關(guān)性最強(qiáng)，其次是靜脈血栓栓塞。大約50%的癌癥相關(guān)卒中被認(rèn)為是ESUS，多數(shù)患者顯示累及多個(gè)血管分布區(qū)（圖3E）。

經(jīng)顱多普勒超聲和尸體解剖研究表明非細(xì)菌性血栓性心內(nèi)膜炎是許多卒中患者的病因，但是在真實(shí)世界中非細(xì)菌性血栓性心內(nèi)膜炎極少被證實(shí)，因此這些患者通常被歸類為ESUS。除了非細(xì)菌性血栓性心內(nèi)膜炎以外，癌癥患者其他的隱匿性卒中機(jī)制包括矛盾性栓塞、腫瘤栓塞，腦血管內(nèi)凝血導(dǎo)致的原位腦動(dòng)脈血栓形成。除了瘤栓以外，針對(duì)癌癥特異性機(jī)制的卒中優(yōu)先選擇抗凝治療可能是有效的。然而，由于腫瘤的破壞作用、頻繁的侵襲性手術(shù)和化療引起的血小板減少，癌癥患者易于發(fā)生全身和顱內(nèi)出血，這些患者抗凝治療的風(fēng)險(xiǎn)高于普通的ESUS患者。因此，需要隨機(jī)臨床試驗(yàn)驗(yàn)證合并癌癥的ESUS患者采取抗凝治療的價(jià)值，TEACH預(yù)試驗(yàn)結(jié)果為這些試驗(yàn)的可行性提供了證據(jù)。

3 可能對(duì)抗凝治療無(wú)反應(yīng)的隱匿性栓塞機(jī)制

3.1 非狹窄性大動(dòng)脈粥樣硬化 前一部分討論的是預(yù)期對(duì)抗凝治療有反應(yīng)的ESUS機(jī)制。NAVIGATE ESUS和RE-SPECT ESUS試驗(yàn)的中性結(jié)果表明，要么是亞臨床AF、房性心臟病、未被發(fā)現(xiàn)的MI、PFO和癌癥等病因機(jī)制對(duì)抗凝治療無(wú)效，要么是抗凝治療在上述亞組的有效性被ESUS人群中其他機(jī)制亞組的無(wú)效所抵消。最近的數(shù)據(jù)提示相當(dāng)比例的ESUS可能是大動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的結(jié)果，由于無(wú)明顯的動(dòng)脈管腔狹窄而未被重視。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于隱源性卒中患者，同側(cè)非狹窄動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的檢出率高于對(duì)側(cè)。傳統(tǒng)上，顱內(nèi)和頸部大動(dòng)脈動(dòng)脈粥樣硬化是通過(guò)動(dòng)脈血管造影來(lái)定義的，主要的卒中病因?qū)W分類系統(tǒng)是根據(jù)是否存在≥50%的動(dòng)脈管腔狹窄來(lái)定義大動(dòng)脈起源的卒中。不過(guò)，最近的影像學(xué)檢查比如血管壁MRI能夠更加詳細(xì)地識(shí)別血管壁和斑塊的特征，揭示了動(dòng)脈粥樣硬化的其他特征（圖3F和圖3G）。CT和MRI能夠檢測(cè)到一些高危特征，如軟斑或斑塊內(nèi)出血，許多ESUS可能是由這些高危、非狹窄性斑塊破裂所致。

除了頸動(dòng)脈和顱內(nèi)動(dòng)脈非狹窄斑塊外，主動(dòng)脈粥樣硬化和卒中也存在關(guān)聯(lián)。由于很少進(jìn)行經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖檢查，因此主動(dòng)脈粥樣硬化所致的卒中通常會(huì)被歸類為ESUS。最初提出ESUS概念的作者早就認(rèn)識(shí)到了這些機(jī)制，并認(rèn)為動(dòng)脈粥樣硬化斑塊表面富含凝血酶的凝血塊對(duì)抗凝治療應(yīng)該是有反應(yīng)的。當(dāng)然，他們承認(rèn)“ESUS栓子源可能對(duì)抗凝治療有不同的反應(yīng)”。NAVIGATE ESUS試驗(yàn)的亞組分析表明這種異質(zhì)性是存在的，例如，左心房直徑＞4.6 cm的受試者（大約占10%）使用利伐沙班有獲益。NAVIGATE ESUS試驗(yàn)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)利伐沙班抗凝治療的總體獲益，提示在上述亞組的抗凝獲益被其他亞組稀釋了，罪魁禍?zhǔn)鬃羁赡苁谴髣?dòng)脈粥樣硬化組。由于幾項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，對(duì)于大動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄或主動(dòng)脈粥樣硬化患者，抗凝治療相比抗血小板治療并未進(jìn)一步降低卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，因此并不期望這一ESUS亞組人群使用抗凝治療相比抗血小板治療有更好的療效。

3.2 非動(dòng)脈粥樣硬化性血管病 盡管動(dòng)脈粥樣硬化是卒中的最常見(jiàn)病因，但其他的病理生理過(guò)程也會(huì)導(dǎo)致腦血管病。眾所周知，頭頸部動(dòng)脈夾層會(huì)導(dǎo)致下游動(dòng)脈栓塞或低灌注性卒中，特別是年輕患者。非侵入性血管影像可以檢測(cè)到動(dòng)脈夾層；但局部夾層，特別是非狹窄性或累及顱內(nèi)中等動(dòng)脈的夾層，可能會(huì)被漏診。

近期的頸部外傷或呼吸系統(tǒng)感染可能會(huì)引發(fā)動(dòng)脈夾層，這些可以作為夾層診斷的有用線索。CADISS試驗(yàn)顯示癥狀性頸動(dòng)脈和椎動(dòng)脈夾層患者給予抗血小板藥物和抗凝藥物預(yù)防卒中的效果是相似的。

感染和炎性血管病也是ESUS的重要考慮因素，特別是存在全身體征或多個(gè)血管分布區(qū)受累時(shí)。水痘-帶狀皰疹血管病是一種日益被認(rèn)識(shí)的卒中機(jī)制，也與顳動(dòng)脈炎的發(fā)生有關(guān)。全身性或原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎是一種罕見(jiàn)的血管病，一般累及中小型動(dòng)脈，并且需要進(jìn)行腦活檢才能確定診斷，因此在ESUS患者中這些病因可能會(huì)被低估。直接免疫抑制和（或）抗病毒治療是否能夠改善這些非動(dòng)脈粥樣硬化血管病變的自然史，還有待考證。無(wú)論感染性還是炎癥性血管病都不會(huì)從抗凝治療中獲益，并且易出血性血管病患者抗凝治療是有害的，如β-淀粉樣蛋白相關(guān)性血管炎?；谶@些考量，對(duì)于累及頸部和顱內(nèi)動(dòng)脈的ESUS患者，抗凝治療很可能不優(yōu)于抗血小板治療。

4 卒中機(jī)制的相互作用

卒中的發(fā)病機(jī)制并不是孤立發(fā)生的。許多共有的危險(xiǎn)因素，共存多于單獨(dú)偶發(fā)。在一些病例中，這些共存機(jī)制可能會(huì)相互增強(qiáng)，具有協(xié)同作用，從而引發(fā)血栓栓塞。

4.1 心房顫動(dòng)、房性心臟病和癌癥 心房機(jī)械性功能障礙、引起血液淤滯的心房擴(kuò)大以及心房纖維化打破促凝抗凝活性正常平衡等，這些心房異常皆易發(fā)AF和血栓栓塞。同時(shí)，活動(dòng)性惡性腫瘤狀態(tài)會(huì)引起高凝狀態(tài)。房性心臟病促成了動(dòng)脈血液緩慢流動(dòng)，癌癥引發(fā)全身高凝狀態(tài)，這兩種情況具有協(xié)同作用，二者聯(lián)合會(huì)極大增加心房血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。

4.2 動(dòng)脈粥樣硬化和癌癥 通過(guò)增強(qiáng)全身炎癥反應(yīng)，癌癥促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成和破裂。放療是許多癌癥的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，也容易導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化形成和增加卒中風(fēng)險(xiǎn)，特別是放療的部位位于心臟或頭、頸和縱隔的大動(dòng)脈。放療引發(fā)的血管損傷通常在放療幾年后才出現(xiàn)，是兒童和青年癌癥幸存者最關(guān)心的問(wèn)題。在一項(xiàng)對(duì)霍奇金淋巴瘤存活者的研究中，頸部和縱隔的放療使腦血管事件的長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)增加了一倍多。

5 結(jié)論和展望

Hart等在2014年發(fā)表的文章中提出了一個(gè)簡(jiǎn)明的ESUS定義，為卒中病因機(jī)制的標(biāo)準(zhǔn)化診斷提供了便利。盡管該定義尚無(wú)法指導(dǎo)治療，但它是進(jìn)一步診斷的基礎(chǔ)，有利于幫助臨床醫(yī)師采取更加有效、精準(zhǔn)的治療策略來(lái)預(yù)防卒中。當(dāng)然，還需進(jìn)行大量的工作。雖然必須謹(jǐn)慎地看待亞組分析的結(jié)果，但是NAVIGATE ESUS和RE-SPECT ESUS試驗(yàn)亞組分析的結(jié)果對(duì)于初步驗(yàn)證當(dāng)前的假說(shuō)是非常重要的，并且有利于根據(jù)對(duì)抗凝治療的反應(yīng)性提出新的假說(shuō)。期待出現(xiàn)更多關(guān)于PFO特定亞組人群獲益于抗凝治療的證據(jù)。ARCADIA試驗(yàn)將有望闡明抗凝治療是否能夠降低房性心臟病患者的卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。正在進(jìn)行中的ATTICUS試驗(yàn)評(píng)價(jià)了抗凝治療對(duì)合并各種心臟異常ESUS患者的療效，這些心臟異常包括左心房擴(kuò)大、PFO或高風(fēng)險(xiǎn)AF（根據(jù)CHA2DS2-VASc評(píng)分定義）。ARTESIA和NOAH試驗(yàn)將為亞臨床AF患者抗凝治療的獲益提供重要信息?；赥EACH預(yù)試驗(yàn)的結(jié)果，一項(xiàng)Ⅱ期或Ⅲ期臨床試驗(yàn)將會(huì)評(píng)價(jià)抗凝vs抗血小板治療對(duì)合并活動(dòng)性惡性腫瘤ESUS患者的療效。與此同時(shí)，早期探索性研究可更好地理解未被發(fā)現(xiàn)的MI和卒中之間的關(guān)系，并確立高危非狹窄性斑塊的最佳標(biāo)志物。這些工作將為以后的臨床試驗(yàn)奠定基礎(chǔ)，比如合并未被發(fā)現(xiàn)MI的ESUS患者的抗凝治療試驗(yàn)，以及高危斑塊患者積極抗動(dòng)脈粥樣硬化治療試驗(yàn)。盡管最近的ESUS試驗(yàn)結(jié)果令人失望，但機(jī)械取栓治療急性缺血性卒中的成功提示應(yīng)避免虛無(wú)主義，進(jìn)一步改進(jìn)患者的篩選標(biāo)準(zhǔn)，并采取個(gè)體化的治療措施。繼續(xù)努力理解ESUS，并針對(duì)特定機(jī)制研發(fā)新的治療方法，這將會(huì)進(jìn)一步降低卒中負(fù)擔(dān)。

文中涉及的研究：

ARCADIA：房性心臟病與隱源性卒中后抗栓藥物預(yù)防試驗(yàn)

ARTESIA：在合并儀器檢測(cè)到的亞臨床心房顫動(dòng)患者應(yīng)用阿哌沙班減少血栓栓塞事件試驗(yàn)

ATTICUS：阿哌沙班治療不明原因栓塞性卒中試驗(yàn)

CADISS：癥狀性頸動(dòng)脈和椎動(dòng)脈夾層患者卒中預(yù)防研究

COMPASS：冠心病或周圍動(dòng)脈疾病患者應(yīng)用利伐沙班預(yù)防主要心血管事件試驗(yàn)

CRYSTAL-AF：隱源性卒中后持續(xù)心電監(jiān)測(cè)評(píng)估心房顫動(dòng)試驗(yàn)

EMBRACE：缺血性腦血管病事件后連續(xù)30天心電監(jiān)測(cè)記錄心房顫動(dòng)試驗(yàn)

NAVIGATE ESUS：利伐沙班vs阿司匹林預(yù)防近期不明原因栓塞性卒中患者的卒中復(fù)發(fā)及全身栓塞試驗(yàn)

NOAH：房性心臟事件高發(fā)患者應(yīng)用非維生素K拮抗劑口服抗凝藥試驗(yàn)

RE-SPECT ESUS：達(dá)比加群酯預(yù)防不明原因栓塞性卒中患者的卒中復(fù)發(fā)試驗(yàn)

TEACH：合并癌癥和卒中的患者應(yīng)用依諾肝素vs阿司匹林治療的預(yù)試驗(yàn)

文獻(xiàn)出處：KAMEL H，MERKLER A E，IADECOLA C，et al.Tailoring the approach to embolic stroke of undetermined source: a review[J].JAMA Neurol，2019，76（7）：855-861.