胡昊天，施福東

卒中包括缺血性卒中和出血性卒中，目前已成為國(guó)人的第一位死亡原因[1]。缺血性卒中占卒中的70%以上，因其高發(fā)病率、高致殘率和高死亡率，已經(jīng)成為全球亟待解決的健康問題[2]。研究發(fā)現(xiàn)，卒中可以快速激活免疫炎性反應(yīng)，引起繼發(fā)性腦損傷，最新觀點(diǎn)認(rèn)為，卒中后腦內(nèi)炎癥不會(huì)局限于缺血灶周圍，而會(huì)向全腦擴(kuò)散并長(zhǎng)期存在，全腦炎癥可能會(huì)持續(xù)影響卒中后的腦病生理變化[3]。免疫系統(tǒng)參與卒中的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后的各個(gè)環(huán)節(jié)，卒中后中樞神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)之間相互作用已成為近年來研究的熱點(diǎn)。

1 缺血性腦損傷相關(guān)的免疫失衡

炎癥在腦血管閉塞后很快即出現(xiàn)，由于缺血缺氧，活性氧（reactive oxygen species，ROS）的產(chǎn)生觸發(fā)凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞、血小板及補(bǔ)體系統(tǒng)的激活，使纖維蛋白血小板聚集導(dǎo)致微血管閉塞，造成“無復(fù)流”現(xiàn)象[4]。黏附分子如P-選擇素會(huì)快速轉(zhuǎn)移到壞死的細(xì)胞膜表面，產(chǎn)生促炎信號(hào)，內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激狀態(tài)減少一氧化氮的利用率，與促炎信號(hào)一起加劇了缺血損傷[5]。氧化應(yīng)激和炎性介質(zhì)的釋放增加了血腦屏障的通透性，促使大量的蛋白質(zhì)和細(xì)胞外滲[2，6-7]。同時(shí)在血管周圍，缺血再灌注激活了巨噬細(xì)胞及肥大細(xì)胞，釋放大量促炎因子及血管活性介質(zhì)，如組胺，加速了白細(xì)胞的浸潤(rùn)[8]。

由于神經(jīng)元細(xì)胞損傷，各種分子信號(hào)由于蛋白酶的作用從壞死的細(xì)胞中釋放出來，構(gòu)成了損傷相關(guān)分子模式（damage-associated molecular patterns，DAMPs），由ATP、高遷移率蛋白B1（high mobility group box 1 protein，HMGB1）、透明質(zhì)酸、熱休克蛋白和各種RNA等組成，也被稱為危險(xiǎn)信號(hào)[9]。這些危險(xiǎn)信號(hào)可以作用于相關(guān)的模式識(shí)別受體如Toll樣受體（Toll-like receptors，TLRs），而激活下游的信號(hào)通路。小膠質(zhì)細(xì)胞是腦內(nèi)最早接受DAMPs信號(hào)的細(xì)胞之一，激活后的小膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生形態(tài)改變，并分泌多種炎性因子。同時(shí)，DAMPs如ATP還可以促進(jìn)血管內(nèi)凝血和血小板聚集[10-11]，ATP則作為早期的神經(jīng)信號(hào)促進(jìn)免疫細(xì)胞的炎癥反應(yīng)[11-12]。除小膠質(zhì)細(xì)胞外，DAMPs還可以被血管周圍的巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及中性粒細(xì)胞等識(shí)別[13]。外周免疫細(xì)胞可以在卒中發(fā)生后數(shù)小時(shí)內(nèi)在腦內(nèi)檢測(cè)到，最先發(fā)生浸潤(rùn)的是中性粒細(xì)胞，其通過釋放細(xì)胞因子TNF-α和干擾素-γ（interferon-γ，IFN-γ），上調(diào)CD15和CD11b黏附受體等，促進(jìn)病灶部位炎癥發(fā)展[14]。隨后，淋巴細(xì)胞也被動(dòng)員向腦內(nèi)浸潤(rùn)，包括自然殺傷細(xì)胞、CD4、CD8T細(xì)胞等。多種細(xì)胞和炎癥介質(zhì)參與，共同導(dǎo)致卒中后急性期腦內(nèi)炎癥的發(fā)展，加重繼發(fā)性腦損傷[3，14]。

在亞急性期，腦損傷可以重塑免疫系統(tǒng)，使免疫系統(tǒng)功能從活化轉(zhuǎn)為抑制，最主要的特征表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞的減少甚至凋亡，單核細(xì)胞的活性下降，抗炎因子上調(diào)，脾臟萎縮[14-16]。這些外周免疫的抑制會(huì)增加呼吸道和泌尿道的感染，卒中后感染發(fā)生率為30%，感染可以加重患者癥狀和死亡率[17-18]。具體外周免疫變化是如何調(diào)節(jié)的尚不明確，目前認(rèn)為中樞系統(tǒng)通過神經(jīng)源性信號(hào)下調(diào)免疫功能，主要由下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）軸及交感和副交感神經(jīng)系統(tǒng)參與[16]，而類固醇和兒茶酚胺的拮抗調(diào)節(jié)可以抵消卒中后的淋巴細(xì)胞凋亡[19]，減緩脾臟萎縮[16]。

來自卒中患者的影像學(xué)研究及臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，卒中后在遠(yuǎn)離病灶部位的腦內(nèi)結(jié)構(gòu)可以檢測(cè)到以小膠質(zhì)細(xì)胞為主的神經(jīng)膠質(zhì)活化。距離卒中發(fā)病時(shí)間越長(zhǎng)，神經(jīng)膠質(zhì)活化越明顯[20]；同時(shí)，動(dòng)物模型研究也證實(shí)，在病灶對(duì)側(cè)的大腦半球也會(huì)出現(xiàn)外周免疫細(xì)胞浸潤(rùn)。這些證據(jù)提示卒中后神經(jīng)炎癥并不會(huì)局限于病灶部位，而會(huì)向全腦擴(kuò)散[3]。長(zhǎng)期存在的全腦炎癥可能影響腦損傷后的修復(fù)，持續(xù)破壞腦內(nèi)結(jié)構(gòu)，抑制全腦功能，導(dǎo)致遲發(fā)性的卒中后改變，如癡呆、抑郁和疲勞等[3，21]。

2 卒中后的免疫干預(yù)治療

目前對(duì)于卒中的治療，最有效的方式依然是實(shí)現(xiàn)血管再通。主要有rt-PA靜脈溶栓及針對(duì)大血管閉塞的血栓切除術(shù)[22]。但血管再通治療受限于治療時(shí)間窗、臨床醫(yī)師的技術(shù)和醫(yī)療中心的設(shè)備要求及其所帶來的出血風(fēng)險(xiǎn)，極大地減少了患者的受益。發(fā)展新型單藥或輔助再通療法以減輕出血和腦水腫等風(fēng)險(xiǎn)并提高治療效果的方案是目前卒中研究的重要問題。

免疫炎癥在卒中后早期即出現(xiàn)，并持續(xù)存在于腦內(nèi)，影響腦內(nèi)病理改變，基于這些對(duì)卒中后免疫炎癥作用的認(rèn)識(shí)，免疫炎癥有可能成為新的卒中治療的有效靶點(diǎn)。針對(duì)免疫調(diào)節(jié)可能會(huì)限制腦缺血后組織損傷的設(shè)想，已經(jīng)在動(dòng)物及臨床患者中做了諸多探索。結(jié)合近年來的研究，主要的干預(yù)策略包括：①減少外周免疫細(xì)胞向腦內(nèi)的浸潤(rùn)，如1-磷酸鞘氨醇受體（sphingosine-1-phosphate receptor，S1PR）調(diào)節(jié)劑芬戈莫德（fingolimod）抑制淋巴細(xì)胞從次級(jí)淋巴器官遷出，那他珠單抗（natalizumab）通過作用于整合素-α4抑制白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用而減少其向腦內(nèi)的遷移；②抑制關(guān)鍵促炎分子如IL-1；③非特異性抗炎藥物如他汀類藥物、米諾環(huán)素（minocycline）。這些治療方案的結(jié)果并不一致，以芬戈莫德為例，臨床前動(dòng)物研究及小樣本臨床研究提示，通過芬戈莫德阻止淋巴細(xì)胞進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，可以減輕卒中患者急性期腦內(nèi)炎癥，減輕神經(jīng)功能缺損，有效地促進(jìn)卒中患者神經(jīng)功能康復(fù)[23]。芬戈莫德協(xié)同rt-PA使用還能改善側(cè)支循環(huán)延長(zhǎng)溶栓時(shí)間窗，減少溶栓后出血轉(zhuǎn)化[24]。目前，用第二代S1PR調(diào)節(jié)劑西尼莫德（siponimod）治療出血性卒中的2期多中心臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中[25]。

整合素-α4單克隆抗體——那他珠單抗主要應(yīng)用在多發(fā)性硬化的治療上[26]，還能夠抑制卒中急性期內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞之間的相互作用，改善認(rèn)知和修復(fù)腦功能，具有一定的腦保護(hù)作用，但是還需要更多的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)支持[27]。IL-1受體拮抗劑——阿那白滯素（anakinra）也開始應(yīng)用于急性卒中的患者，它可以輕易地穿過血腦屏障，可使部分梗死的患者獲益，但是缺乏有效劑量等相關(guān)研究[28]。在動(dòng)物研究中，細(xì)胞間黏附分子（intercelluar adhesion molecule，ICAM）-1抗體——恩莫單抗（enlimomab）的應(yīng)用改善了大鼠缺血性卒中模型的神經(jīng)功能損傷[29]，但卻沒有成功地轉(zhuǎn)化到臨床應(yīng)用，臨床試驗(yàn)中增加了患者的死亡率[30]。靜脈注射格列本脲（glyburide）可減輕急性半球梗死后的腦水腫，但具體的機(jī)制尚不明確，可能是通過降低血漿中炎性因子MMP-9的水平，進(jìn)而減輕大面積梗死后的腦水腫并發(fā)癥，從而改善預(yù)后[31]。

3 前景展望

目前針對(duì)炎癥和免疫反應(yīng)治療缺血性卒中方案的嘗試，效果并不是很理想，主要原因在于全身炎癥與局部炎癥之間、先天免疫細(xì)胞與適應(yīng)性免疫細(xì)胞之間相互作用尚不清楚，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也無法完全模擬卒中后大腦微環(huán)境的變化。隨著免疫系統(tǒng)和缺血性卒中之間的相互作用研究的深入，全腦炎癥在卒中后的作用及在神經(jīng)功能恢復(fù)中所扮演的角色將會(huì)逐步被闡明，而針對(duì)卒中更合適、安全的免疫療法可能會(huì)被發(fā)現(xiàn)。此外，上述包括芬戈莫德和那他珠單抗在內(nèi)的免疫干預(yù)手段主要是通過阻止外周免疫細(xì)胞向腦內(nèi)遷移而減輕神經(jīng)炎癥，但是無法阻止腦內(nèi)已經(jīng)發(fā)生的炎癥過程，如危險(xiǎn)信號(hào)釋放和小膠質(zhì)激活。未來實(shí)現(xiàn)腦內(nèi)局部和外周系統(tǒng)性的聯(lián)合免疫干預(yù)，有可能形成更加有效的卒中免疫治療方案。