梁春霞，王愛潮，薛志峰，張月林，祁東利*，劉志東*

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)，現(xiàn)代中藥發(fā)現(xiàn)與制劑技術(shù)教育部工程中心，天津市現(xiàn)代中藥重點實驗室-省部共建國家重點實驗室培育基地，天津 301617； 2.金耀集團(tuán)天津藥業(yè)研究院有限公司，天津 300384）

四物湯源自唐代藺道人的《仙授理傷續(xù)斷秘方》，由熟地、當(dāng)歸、白芍、川芎4 味藥材組成［1］，主要用于治療貧血、痛經(jīng)、不孕、糖尿病、心腦血管疾?。ㄈ绺哐獕?、冠心病，風(fēng)濕痹癥）等病癥［2-3］。但該方用藥量大，攜帶保存不便［4］。

中藥顆粒劑為近年來發(fā)展最快的一種固體制劑，它既保持了湯劑作用迅速的特點，又有體積小，服用、存儲、運輸方便的特點［5］。但中藥提取物含有的大分子糖類和小分子皂苷類成分極易吸收空氣中的水分，使該劑型具有不同程度的吸濕性，易導(dǎo)致顆粒變軟、裝量差異變大、化學(xué)成分變化、流動性降低、結(jié)塊甚至霉變，從而影響其質(zhì)量和療效［6-8］，是困擾許多相關(guān)企業(yè)的難題。

本實驗從制粒工藝、輔料選擇、包衣技術(shù)3 個角度出發(fā)，以顆粒吸濕性、溶化性、成型性為評價指標(biāo)，目前較常用的乳糖、甘露醇、糊精為輔料，吸濕性極強(qiáng)的四物湯提取物為研究對象，采用流化床一步制粒技術(shù)考察輔料種類及用量對其吸濕性的影響；以HPMC-E5、OPADRY amb、Kollicoat IR為包衣材料，采用流化床底噴包衣技術(shù)進(jìn)行包衣并進(jìn)行增重考察，通過掃描電子顯微鏡對包衣前后形態(tài)進(jìn)行表征，以期為制備中藥防潮顆粒的可行性提供理論依據(jù)。

1 材料

1.1 儀器 流化床制粒包衣機(jī)（STREA-1TM，瑞士Aeromatice-Fielder AG 公司）；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀（CCCA-110，東京理化器械株式會社）；恒濕恒溫箱（KB7-240，德國 Binder 公司）；電子天平（FA124，萬分之一，天津市億諾科學(xué)儀器有限公司）；電子天平（XP-205，十萬分之一，瑞士Mettler-Toledo 公司）；電熱鼓風(fēng)干燥箱（上海一恒科學(xué)儀器有限公司）；場發(fā)射掃描電子顯微鏡（Nanosem 430，美國FEI 公司）；智能磁力加熱攪拌器（SZCL-4B，鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司）；超聲清洗儀（XKQ-400KDE，昆山市超聲儀器有限公司）；Milli-Q 超純水系統(tǒng)（美國Millipore 公司）。

1.2 試劑與藥物 熟地黃、白芍、當(dāng)歸、川芎飲片均購自廣州至信藥業(yè)有限公司，經(jīng)天津中醫(yī)藥大學(xué)劉志東研究員鑒定為正品。乳糖（美國DFE Pharma 公司）；甘露醇（法國羅蓋特公司）；糊精（上海源葉生物科技有限公司）；HPMC-E5（美國陶氏化學(xué)公司）；OPADRY amb、Kollicoat IR（美國卡樂康公司）。甲醇為分析純（天津市康科德科技有限公司）。

2 方法與結(jié)果

2.1 四物湯提取物濃縮液制備 按4∶3∶3∶2 的比例稱取四物湯組方熟地黃、白芍、當(dāng)歸、川芎飲片［9］，加水回流提取2 次，第1 次加10 倍量水提取2 h，第2 次加8 倍量水提取1 h，合并2 次濾液，置于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中，60 ℃下濃縮，即得（生藥量為1.2 g／mL）。精密移取100 mL 于質(zhì)量已知的蒸發(fā)皿中，100 ℃干燥箱中干燥至恒重，扣除蒸發(fā)皿質(zhì)量，得25 g 藥粉。

2.2 流化床制粒 取適量輔料置于流化床內(nèi)，設(shè)定物料溫度50 ℃，泵流量2 mL／min，霧化壓力50 kPa，噴槍位置為下。提取物濃縮液置于燒杯中，加攪拌子攪拌，輔料預(yù)熱15 min 后按照上述參數(shù)開始泵?。?00 mL 濃縮液相當(dāng)于25 g 藥粉），進(jìn)行一步制粒，結(jié)束后置于干燥箱內(nèi)，60 ℃下干燥2 h，即得。藥輔比見表1。

2.3 溶化性、吸濕率測定

2.3.1 溶化性 采用2015 年版《中國藥典》方法。稱取10 g 顆粒，加200 mL 熱水?dāng)嚢? min 后立即觀察［10］，發(fā)現(xiàn)不同輔料、藥輔比制備者均能完全溶解，溶化性符合藥典要求。

2.3.2 吸濕率 取干燥至恒重的扁形稱量瓶于恒溫恒濕箱內(nèi)，設(shè)定溫度為（25±1）℃，相對濕度為（75±2）%，飽和24 h，稱定質(zhì)量m0；取不同輔料、藥輔比制備的顆粒各2.0 g，平行3 份，平鋪于扁形稱量瓶中稱定質(zhì)量m1，標(biāo)號后置于恒溫恒濕箱中（扁形稱量瓶開蓋），于0.5、1、1.5、2、4、6 h（顆粒從生產(chǎn)到包裝的過程一般不超過6 h，故選擇其作為吸濕時間）精密稱定質(zhì)量mt，計算吸濕率，公式為吸濕率＝［（mt－m1）／（m1－m0）］×100%。

然后，以吸濕率為縱坐標(biāo)（y），時間為橫坐標(biāo)（x）繪制吸濕曲線，結(jié)果見圖1，對其求導(dǎo)后得到吸濕速率方程及吸濕加速度［11］，見表2。由此可知，各輔料吸濕率依次為糊精＞甘露醇＞乳糖；由表可知，乳糖、甘露醇所制得顆粒的吸濕加速度較小，藥物與兩者比例為1∶2 或1∶1.5 時6 h 內(nèi)吸濕總量較低。

圖1 顆粒吸濕率-時間曲線（不同藥輔比）Fig.1 Hygroscopicity-time curves for granules（different drug-excipient ratios）

表2 顆粒吸濕曲線擬合結(jié)果（不同藥輔比）Tab.2 Results of moisture-absorption curve fitting for granules（different drug-excipient ratios）

2.4 包衣對吸濕性的影響

2.4.1 包衣材料種類篩選 綜合考慮水溶性、成膜性、防潮性，本實驗選擇HPMC-E5、OPADRY amb、Kollicoat IR 進(jìn)行考察。將包衣增重均設(shè)定為10%，以顆粒吸濕率為評價指標(biāo)進(jìn)行篩選。

2.4.1.1 包衣液配制 精密稱取適量過100 目篩的3 種包衣材料于燒杯中，加入蒸餾水，50 ℃下加熱攪拌使之完全溶脹、分散均勻，即得2%HPMC-E5 溶液、10%OPADRY amb 溶液、10%Kollicoat IR 溶液。

2.4.1.2 包衣方法 將顆粒（藥物與乳糖比例1∶2）置于流化床中，取“2.4.1.1”項下包衣液，通過底噴方式包衣，設(shè)定泵流量為2 mL／min，霧化壓力為50 kPa，物料溫度為50 ℃，噴槍位置為下。結(jié)果，3 種材料包衣后所制得顆粒的溶化性均符合藥典要求。

2.4.1.3 吸濕率測定 參照“2.3”項下方法測定不同包衣材料所制得顆粒的吸濕率，吸濕曲線見圖2，吸濕速率方程見表3。由此可知，以Kollicoat IR為包衣材料時顆粒吸濕率、吸濕加速度最小，6 h內(nèi)吸濕總量最低，即防潮效果最好，故選擇其作為包衣材料。

2.4.2 包衣材料用量篩選 包衣材料用量以顆粒包衣增重計擬定為4%、8%、10%、12%，流化床底噴包衣，以顆粒吸濕性為評價指標(biāo)。分別取含10% Kollicoat IR 的溶液20、40、50、60 mL 于4 個燒杯中，按“2.4.1”項下方法進(jìn)行實驗，將所得顆粒過篩整粒。結(jié)果，不同包衣材料用量下顆粒粒徑大小均勻圓整，溶化性均符合2015 年版《中國藥典》要求。

圖2 顆粒吸濕率-時間曲線（不同包衣材料）Fig.2 Hygroscopicity-time curves for granules（different coating materials）

表3 顆粒吸濕曲線擬合結(jié)果（不同包衣材料）Tab.3 Results of moisture-absorption curve fitting for granules（different coating materials）

參照“2.3”項下方法測定吸濕率，吸濕曲線見圖3，吸濕速率方程見表4。由此可知，隨著包衣增重升高，顆粒吸濕率呈不同程度的降低，增重為4%時無顯著差異（P＞0.05），增重為8%時有顯著差異（P＜0.05），增重為10%、12%時有極顯著差異（P＜0.01），其中增重12%時吸濕加速度絕對值最小，6 h 內(nèi)吸濕總量最低，即防潮效果最佳。

2.4.3 掃描電鏡觀察 選擇12%包衣增重的顆粒在不同視野（×1 000、×500、×250）下觀察包衣情況，結(jié)果見圖4，可知未包衣顆粒表面粗糙，空隙較多，而包衣后表面形成了1 層包衣膜，從而變得更光滑。

圖3 顆粒吸濕率-時間曲線（不同包衣增重）Fig.3 Hygroscopicity-time curves for granules（different coating weight gains）

表4 顆粒吸濕曲線擬合結(jié)果（不同包衣增重）Tab.4 Results of moisture-absorption curve fitting for granules（different coating weight gains）

3 討論

目前，關(guān)于中藥顆粒劑防潮技術(shù)的研究，主要包括藥材提取精制、輔料選用、制劑工藝、包衣技術(shù)、儲存方式等［12］，近年來隨著各種新型高分子材料的誕生和薄膜包衣技術(shù)的迅速發(fā)展，可為克服中藥顆粒高吸濕性的問題找到解決辦法。羥丙基甲基纖維素是一種水溶性、成膜性良好的包衣材料，其制得薄膜具有無色、無味、抗碎裂優(yōu)點［13］；以聚乙烯醇為成膜材料構(gòu)成的 OPADRY amb、Kollicoat IR 是新型高性能防潮速釋薄膜包衣材料［14］，能有效降低水分吸收，但在制粒到包衣全過程的系統(tǒng)研究中，中藥復(fù)方防潮顆粒較少被報道。

圖4 顆粒掃描電鏡圖Fig.4 Scanning electron microscope images for granules

目前，關(guān)于中藥顆粒劑的防潮策略在宏觀上有2 種方法，一是物料改性技術(shù)［15-16］，采用流化床一步制粒，并將藥物與輔料混合以使其微觀結(jié)構(gòu)和組成發(fā)生變化；二是表面包覆改性技術(shù)［17-18］，主要是通過把改性液體或固體包覆在顆粒表面來降低吸濕性。本實驗將這2 種技術(shù)結(jié)合在一起，將低吸濕性輔料乳糖或甘露醇通過流化床一步制粒技術(shù)加到四物湯顆粒中以改變其物理性質(zhì)，同時采用高性能防潮型薄膜包衣材料Kollicoat IR 進(jìn)行包衣以改進(jìn)顆粒表面性質(zhì)，提高水分進(jìn)入顆粒內(nèi)部與極性基團(tuán)結(jié)合的傳質(zhì)阻力，降低表面吸濕性，從而達(dá)到防潮目的。