余雯 余霈 吳夢凡 余震

玻璃體是眼球腔內(nèi)透明的膠狀軟組織，占眼睛總體積的三分之二。其主要作用是維持玻璃體內(nèi)的滲透壓，并支撐視網(wǎng)膜在適當(dāng)位置[1]。在玻璃體-視網(wǎng)膜(vitreoretinal，VR)手術(shù)中，玻璃體替代物是用于治療視網(wǎng)膜疾病[如復(fù)雜的視網(wǎng)膜脫離(retinal detachment，RD)、黃斑裂孔(macular holes，MH)、糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR) 的并發(fā)癥以及后段眼外傷(ocular trauma，OT)]的重要輔助手段[2]。盡管研究人員多年來為了找到合適的玻璃體替代物進(jìn)行了大量的臨床和基礎(chǔ)研究，但目前尚無一個(gè)真正能長期使用的功能性替代物[3]。本文介紹了目前臨床上使用的玻璃體替代物和實(shí)驗(yàn)研究中正在研發(fā)的新材料，概述并討論了其適用性和優(yōu)缺點(diǎn)，且重點(diǎn)綜述了聚合凝膠作為玻璃體替代物的最新發(fā)展和應(yīng)用前景。

1 常見使用玻璃體替代物的視網(wǎng)膜疾病

1.1 RDRD是發(fā)展中國家致盲的第五大主要原因，全球每年RD發(fā)病率為(6.3～17.9)/10萬，且老年人高發(fā)。在當(dāng)前的臨床實(shí)踐中，全氟化碳液體(perfluorocarbon liquids，PFCLs)被用作臨時(shí)的術(shù)中填塞，而可膨脹氣體和硅油(silicone oil，SO)分別被用作中長期填塞。RD嚴(yán)重威脅視力，適當(dāng)、及時(shí)的VR手術(shù)可以在一定程度上恢復(fù)患者視力，但對(duì)視力相關(guān)的生活質(zhì)量改善有限。許多復(fù)雜的RD，在VR手術(shù)治療后需要玻璃體替代物作為內(nèi)部填塞，以減輕玻璃體牽引力。然而，它們的使用有諸多缺點(diǎn)，氣體需要在手術(shù)后(由于浮力)朝下放置數(shù)周，并且患者無法乘飛機(jī)旅行。硅油可能引起并發(fā)癥，需要額外的切除手術(shù)，包括眼壓升高、暫時(shí)性視力喪失、白內(nèi)障和長期視網(wǎng)膜毒性[4-5]。

1.2 MHMH是視網(wǎng)膜中央凹的一種缺陷，常為從視網(wǎng)膜內(nèi)界膜(inner limiting membrane，ILM)到感光細(xì)胞層的全層病變。MH影響中央凹，并會(huì)造成嚴(yán)重的視力障礙，這種視力障礙與MH的大小不成比例。全球每年MH的發(fā)病率均為8/10萬，且每1000人中會(huì)有0.2～3.3人出現(xiàn)視力損傷。其治療主要包括手術(shù)切除玻璃體黃斑牽拉部分，剝離ILM并填塞氣體[2,5-6]。

1.3 DRDR是由糖尿病引起的脈絡(luò)膜血管損傷，最終導(dǎo)致部分或完全視力喪失。全球有1億DR患者，其中3000萬患者處于嚴(yán)重的DR期，80%患有20 a及以上糖尿病的患者受到DR的困擾。終末期糖尿病眼病是工齡人群嚴(yán)重視力損害的重要原因。DR并發(fā)增生型糖尿病視網(wǎng)膜病變(proliferative diabetic retinopathy，PDR )患者行玻璃體切割術(shù)5 a后的累計(jì)復(fù)發(fā)率為1.6%，10 a后為2.9%(其中57%為牽引性視網(wǎng)膜病變)[2]。為了降低復(fù)發(fā)率，術(shù)中往往需要使用填塞劑，如氣體或SO[7]。

1.4 OTOT是致盲的主要原因，尤其是兒童和青少年。約75%創(chuàng)傷性視力障礙患者是單眼盲。鈍性或穿透性O(shè)T往往會(huì)導(dǎo)致眼部結(jié)構(gòu)的廣泛損傷。盡管視力預(yù)后差，這類患者仍需用VR手術(shù)進(jìn)行修復(fù)，并使用臨時(shí)或長期的內(nèi)部填塞劑[8-9]。

2 臨床常用的玻璃體替代物

2.1 氣體空氣是最早被注入眼睛的氣體。純凈的空氣被注入到玻璃體內(nèi)，使神經(jīng)感覺視網(wǎng)膜重新連接到視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)上，以治療孔源性RD。盡管進(jìn)一步的研究表明，由于空氣在眼球內(nèi)停留時(shí)間短(幾天)，故其并不適合作為持久的填塞劑[5]。1973年，Norton[10]首次對(duì)六氟化硫(sulfur hexafluoride，SF6)進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)該氣體的持久性優(yōu)于空氣。但目前全氟丙烷(C3F8)仍是首選?？偟膩碚f，它們相對(duì)于SF6的優(yōu)勢有：由于膨脹性能的增加而減小的玻璃體內(nèi)注射體積和由于溶解度的降低而具有的更長持久性。但不足之處是存在白內(nèi)障、睫狀體和視網(wǎng)膜的損傷風(fēng)險(xiǎn)[2]。

2.2 液體水和平衡鹽溶液(balanced salts solutions，BSS)是玻璃體內(nèi)注射的第一批用于視網(wǎng)膜填塞的液體。BSS在透明度、折射率和密度方面與房水有相似的特性，但由于其表面張力較低，缺乏足夠的填塞性和持久性，因此不能作為理想的玻璃體替代物[11-13]。SO由于其化學(xué)惰性和永久的光學(xué)透明性，最常用于長期視網(wǎng)膜填塞[9,14]。在臨床上，SO適用于復(fù)雜的VR手術(shù)，例如增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變(proliferative vitreoretinopathy，PVR)或PDR引起的牽引性RD。然而，SO的乳化會(huì)導(dǎo)致并發(fā)癥，如青光眼、白內(nèi)障、角膜損傷、炎性增生和“硅酮性視網(wǎng)膜病”，從而使精細(xì)的乳化材料浸滲到視網(wǎng)膜中[15-17]。為了避免這些并發(fā)癥，需要手術(shù)切除SO，這又會(huì)帶來RD的二次風(fēng)險(xiǎn)。與SO相似，重硅油(heavy silicone oils，HSO)是透明的，具有高黏度，并且比水的密度更高。由于具有化學(xué)惰性，與SO相比，HSO的乳化趨勢較小。然而，由于黏度較高，HSO易引起視網(wǎng)膜表面的“黏油現(xiàn)象”，從而導(dǎo)致反應(yīng)性炎癥。HSO還具有與SO類似的乳化缺點(diǎn)，如白內(nèi)障形成、青光眼風(fēng)險(xiǎn)和角膜代償失調(diào)[17-18]。PFCLs是合成的含氟碳化合物，不溶于水，黏度低，但密度是水的2倍[19]。然而，PFCLs因會(huì)導(dǎo)致視網(wǎng)膜前膜的形成、視網(wǎng)膜組織破壞，并具有視網(wǎng)膜病變風(fēng)險(xiǎn)，被認(rèn)為不適合作為長期的玻璃體替代物[2]。

3 玻璃體替代物的研究進(jìn)展

3.1 天然合成水凝膠自20世紀(jì)60年代初以來，透明質(zhì)酸(hyaluronic acid，HA)及其衍生物，如HA鈉，因具有良好的生物相容性和耐受性，被作為玻璃體替代物在人體內(nèi)廣泛測試。然而，HA在玻璃體內(nèi)停留時(shí)間短，不適合長期填塞，且流變性和力學(xué)性能的不足也限制了其應(yīng)用[1,12,20-21]。明膠是一種膠原蛋白衍生物。其在所有病例中均表現(xiàn)出良好的耐受性，大多數(shù)患者均可立即進(jìn)行視網(wǎng)膜再附著。然而，聚合明膠在玻璃體內(nèi)停留時(shí)間較短，黏度下降較快，僅適合作為一種短期的玻璃體替代物。此外，凝膠因易在注射過程中發(fā)生碎裂，大大降低了其力學(xué)性能[1,22-23]。

3.2 人工合成水凝膠備受關(guān)注的聚合物包括聚乙烯醇[poly(vinyl alcohol)，PVA]、PAA共聚物(copolymers of PAA，CPA)和聚甲基丙烯酸乙烯醇酯[poly(vinyl alcohol methacrylate)，PVA-MA]以及聚甲基丙烯酸2-羥乙酯[poly(2-hydroxylethyl methacrylate)，PHEMA]。迄今為止，這些聚合物表現(xiàn)出良好的透明性、流變性，更重要的是具有生物相容性。但是，需要進(jìn)一步的臨床研究來確定其長期穩(wěn)定性和相容性[2-3,24-25]。聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)基水凝膠是一種熱敏疏水性水凝膠。這些聚合物可以形成花狀的膠束聚集體，在一定的聚合物濃度下聚集，形成高黏度的流體。這種凝膠為視網(wǎng)膜提供了足夠的支持，透光度好。然而在合成比例和生物毒性上還需進(jìn)一步改進(jìn)[26-27]。

3.3 智能水凝膠智能水凝膠被認(rèn)為是理想玻璃體替代物的未來發(fā)展方向。智能水凝膠可以在溶液狀態(tài)下儲(chǔ)存、制備和注射，并通過外部刺激進(jìn)行原位交聯(lián)。溫敏水凝膠可以在45°C下以黏性溶液的形式注射到眼中，當(dāng)達(dá)到體溫時(shí)，其會(huì)在原位形成物理凝膠，然后形成二硫鍵共價(jià)交聯(lián)，以避免在注射過程中體外交聯(lián)水凝膠的外力破壞[1]。Tram等[28]將水凝膠和維生素C(一種抗氧化劑)注射兔玻璃體中，在保護(hù)眼細(xì)胞免受活性氧侵害方面顯示出協(xié)同效應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了天然玻璃體的化學(xué)功能。研究人員正在不斷探索智能水凝膠作為玻璃體替代物的無限可能。

4 不同玻璃體視網(wǎng)膜疾病的特異性玻璃體替代物

隨著玻璃體替代物的不斷發(fā)展，針對(duì)不同玻璃體視網(wǎng)膜疾病研發(fā)特異性玻璃體替代物成為研究人員新的目標(biāo)。Lin等[15]設(shè)計(jì)了一種新型的可折疊囊狀玻璃體(foldable capsular vitreous body，F(xiàn)CVB)來治療嚴(yán)重的RD患者，將FCVB三折植入3眼的玻璃體，然后將SO注射到膠囊中以支持視網(wǎng)膜，隨訪 3 a，3眼均達(dá)到視網(wǎng)膜復(fù)位，眼壓穩(wěn)定。一種無微孔的無縫硅膠球囊植入物具有良好的生物相容性和體內(nèi)抗生物攻擊性，可以模擬硅油的浮力和高表面張力的機(jī)制，應(yīng)用于慢性低眼壓的長期替代治療[9]。Liu等[4]開發(fā)了一種熱凝膠聚合物內(nèi)填塞修復(fù)RD和玻璃體重建，通過表面張力和溶脹反作用力提供內(nèi)部填塞效果，在兔玻璃體切割術(shù)模型中測試了聚合物內(nèi)填塞的長期生物相容性，以及在非人靈長類視網(wǎng)膜脫離模型中的手術(shù)療效和生物相容性。盡管這種熱凝膠在術(shù)后3個(gè)月內(nèi)會(huì)生物降解，但它會(huì)促進(jìn)玻璃體的重塑，模仿天然玻璃體的生物物理特性。5-氟尿嘧啶是PVR術(shù)后抗增生藥物，將其制備在聚乳酸-乙醇酸共聚物微球上，后將其裝載至PVA/殼聚糖原位交聯(lián)水凝膠上以治療PVR，在支撐視網(wǎng)膜的同時(shí)可抑制增殖膜的增生[3]。

5 展望

由于中長期填塞中最常用的傳統(tǒng)填塞劑如膨脹氣體、SO和PFCLs等的臨床缺陷，促使人們努力尋找新的生物材料作為玻璃體替代物。近年來，大量的臨床和學(xué)術(shù)研究層出不窮[29-30]。聚合物水凝膠由于其合適的化學(xué)組成、密度、光學(xué)透明性和流變特性而非常接近天然玻璃體，因此代表了人工玻璃體替代物的未來。尤其是智能水凝膠最有可能成為理想的玻璃體替代物，因其不僅具有聚合物水凝膠的特性，而且還具有附加的功能，如利用外部因素刺激導(dǎo)致膠聯(lián)的可逆性，以方便在手術(shù)中的應(yīng)用等[31-32]。除此之外，大多數(shù)智能水凝膠已顯示出作為藥物遞送系統(tǒng)的功效，但如果將該系統(tǒng)應(yīng)用于眼內(nèi)藥物釋放，則還需深入研究藥物釋放機(jī)制和速率。在將藥物和智能水凝膠共同應(yīng)用的同時(shí)，還應(yīng)結(jié)合不同疾病的發(fā)病機(jī)制研發(fā)特異性水凝膠。相信在不久的將來，理想的玻璃體替代物將成功地從實(shí)驗(yàn)室走向臨床，造福更多的患者。