王 帥，崔中豪綜述，楊 毅審校

0 引 言

乳腺癌是當(dāng)今世界女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤[1-2]，約15%～25%的腦轉(zhuǎn)移癌來自乳腺癌[3]，僅次于肺癌為腦轉(zhuǎn)移癌的第二大來源[4]。乳腺癌中20%～25%為人表皮生長因子受體2陽性型乳腺癌(breast cancer with overexpressed human epidermal growth factor receptor-2,HER2+BC)[5]，該型乳腺癌侵襲性強(qiáng)，預(yù)后不良，隨著抗HER2靶向藥物的研發(fā)應(yīng)用，該型乳腺癌的預(yù)后得到改善[6]，病患總生存期得以延長，但腦轉(zhuǎn)移的發(fā)病率也隨之增長，約34%的HER2+BC患者會(huì)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移[7]。HER2+乳腺癌腦轉(zhuǎn)移(HER2-positive breast cancer brain metastases,HER2+BCBM)預(yù)后差，生存期短，從診斷之日起中位生存期為10～13個(gè)月[8]，且嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。但對于HER2+BCBM的有效治療方法較少，目前仍以手術(shù)及放療為主[4]，手術(shù)切除僅適用于局限性腦轉(zhuǎn)移，術(shù)后復(fù)發(fā)率較高需輔助術(shù)后放療[9]，放療導(dǎo)致認(rèn)知障礙等晚期不良反應(yīng)明顯。另外，現(xiàn)有大部分化療或大分子靶向藥物不能有效通過血腦屏障，因此研發(fā)出能克服血腦屏障針對腦轉(zhuǎn)移灶有效的靶向藥物及相關(guān)治療方法尤為重要。本文將簡單介紹血腦屏障，并對目前可用或未來有望用于HER2+BCBM的靶向治療作一綜述。

1 血腦屏障

血腦屏障是由腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞終足、周細(xì)胞和基底膜等組合而成的復(fù)雜屏障，起到限制血液與腦組織物質(zhì)交換、維持神經(jīng)元微環(huán)境相對穩(wěn)定的作用，腦組織所需的營養(yǎng)物質(zhì)被允許進(jìn)入，有損腦組織的物質(zhì)被限制進(jìn)入屏障，同時(shí)部分藥物也被限制進(jìn)入，這影響了腦內(nèi)病灶如腦轉(zhuǎn)移癌的治療[10-11]。具體而言，血腦屏障中腦內(nèi)皮細(xì)胞能夠限制被動(dòng)擴(kuò)散密胞內(nèi)結(jié)，具有低胞飲作用和高電阻率；超出這個(gè)物理屏障，周圍的星形膠質(zhì)細(xì)胞和周細(xì)胞會(huì)分泌多種影響傳輸?shù)姆肿?、信?hào)；此外腦內(nèi)皮細(xì)胞還含有轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，如P-糖蛋白，多藥耐藥蛋白MDRP1-9，乳腺癌耐藥蛋白ABCG2和有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，作為外排泵從腦中去除藥物和毒素，以上均參與限制藥物進(jìn)入血腦屏障。目前，只有一些親脂性、低氫鍵且分子量通常<400～500 D的小分子可穿過血腦屏障被動(dòng)擴(kuò)散。但有研究者發(fā)現(xiàn)許多常用化療藥物(如紫杉醇、多柔比星)的攝取顯著受到血漿蛋白結(jié)合的影響，且是外排泵的底物，這也將為藥物有效到達(dá)顱內(nèi)病灶增大難度。有研究者提出放療及腦轉(zhuǎn)移灶的存在會(huì)對血腦屏障產(chǎn)生一定破壞[12]，使某些藥物在轉(zhuǎn)移灶中的濃度高于正常腦細(xì)胞，但只有極少部分達(dá)到藥物的細(xì)胞毒性水平[7]。因此，攻克血腦屏障這一難關(guān)，努力研發(fā)腦滲透率高的靶向藥物及治療方法，使藥物進(jìn)入顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶，才能對腫瘤細(xì)胞生長起到有效地抑制作用、控制顱內(nèi)病灶。

2 靶向藥物研究

2.1抗HER2單克隆抗體及相關(guān)藥物曲妥珠單抗是比較成熟的靶向治療藥物，臨床治療HER2+BC應(yīng)用也較為廣泛，但其分子量大透過血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的能力有限。Figura等[13]研究評估了鞘內(nèi)注射曲妥珠單抗與鞘內(nèi)化療、全腦放射治療(whole brain radiation therapy,WBRT)對晚期乳腺癌軟腦膜病的臨床療效，結(jié)果表明鞘內(nèi)注射曲妥珠單抗治療在顱骨無進(jìn)展生存期(progression free survival,PFS)和總生存期(overall survival,OS)方面占顯著優(yōu)勢。該研究鞘內(nèi)注射曲妥珠單抗組和鞘內(nèi)化療組、WBRT組的6個(gè)月顱腦PFS率分別為44%，18%和26%(P=0.04)，12個(gè)月 OS率分別為54%和10%、19%(P=0.01)。由此可見，鞘內(nèi)注射曲妥珠單抗治療軟腦膜瘤更具優(yōu)勢，在治療HER2 +乳腺軟腦膜病時(shí)可考慮鞘內(nèi)注射曲妥珠單抗這種治療方式。另外，西妥昔單抗、帕妥珠單抗也有望用治HER2+BCBM。

曲妥珠單抗-美坦新偶聯(lián)物(ado-trastuzumab emtansine，T-DM1)，是一種具有類曲妥珠單抗生物活性的新型抗體-藥物偶聯(lián)物，可將DM1這種強(qiáng)效抗微管藥物釋放到HER2+的癌細(xì)胞內(nèi)。在臨床前模型中，T-DM1顯示出克服HER2驅(qū)動(dòng)或PI3K驅(qū)動(dòng)的乳腺癌腦損傷中對曲妥珠單抗治療抗性的能力，可顯著延遲轉(zhuǎn)移性腫瘤生長。有研究表明因腦轉(zhuǎn)移灶存在被破壞的血腦屏障可允許T-DM1通過[14]。也有研究證明了T-DM1在腦轉(zhuǎn)移微環(huán)境中的功效及T-DM1治療進(jìn)展性HER2+BCBM患者的益處[15-18]。Krop等[16]研究分析了T-DM1與卡培他濱-拉帕替尼分別對HER2+BCBM患者的治療效果，結(jié)果表明，對于接受治療的無癥狀中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的患者，T-DM1能更明顯地改善OS。

馬西替坦是一種內(nèi)皮素受體抑制劑，近年來有研究表明，活化的星形膠質(zhì)細(xì)胞和腦內(nèi)皮細(xì)胞通過直接的物理作用對癌細(xì)胞具有保護(hù)作用，有研究證實(shí)內(nèi)皮素軸介導(dǎo)HER2+腦轉(zhuǎn)移性乳腺癌對抗T-DM1。馬西替坦是內(nèi)皮素受體A和B的雙重抑制劑，可提高T-DM1對腦轉(zhuǎn)移灶的療效，當(dāng)抗信號(hào)劑和細(xì)胞毒劑結(jié)合使用時(shí)，靶向內(nèi)皮素軸可能是有益的[19]。Morikawa等[19]用單獨(dú)的T-DM1或與馬西替坦聯(lián)合治療了攜帶人HER2+的BT474腦腫瘤的小鼠，該研究表明，在T-DM1中添加馬西替坦會(huì)延遲小鼠腦腫瘤的生長，使小鼠中位生存期從單獨(dú)T-DM1組的42 d提高至53 d(HR=0.79，P=0.042)。這些發(fā)現(xiàn)可能有助于開發(fā)在腦微環(huán)境中增強(qiáng)療效的臨床治療方法。

2.2酪氨酸激酶抑制劑及相關(guān)藥物拉帕替尼是表皮生長因子受體的雙靶點(diǎn)小分子絡(luò)氨酸激酶抑制劑，因其分子量低及具有親脂性，能穿透血腦屏障。許多研究證實(shí)拉帕替尼對HER2+BCBM具有顱內(nèi)活性，聯(lián)合其他藥物或治療方法治療HER2+BCBM有效且可行。Parsai等[20]研究表明對于HER2+BCBM患者，拉帕替尼與立體定向放射治療 (stereotactic radiosurgery,SRS)同時(shí)使用可改善局部腦轉(zhuǎn)移控制，不會(huì)增加放射性壞死率，且任何時(shí)間點(diǎn)與SRS同時(shí)使用均有助于生存獲益。Gavilá等[21]研究表明拉帕替尼聯(lián)合曲妥珠單抗治療之前用過拉帕替尼或曲妥珠單抗的HER2+BCBM,有效且耐受性好，適用于重度預(yù)處理患者。Morikawa等[22]研究了間歇性高劑量拉帕替尼與卡培他濱交替的合理藥物調(diào)度，發(fā)現(xiàn)使用卡培他濱間歇給藥時(shí)，高劑量拉帕替尼可耐受，并觀察到抗腫瘤活性。Hurvitz等[23]研究表明拉帕替尼和依維莫司、卡培他濱這種新型三聯(lián)體組合治療HER2+BCBM具有良好的耐受性及響應(yīng)率。

鹽酸依克立達(dá)是一種P-糖蛋白(P-gp; ABCB1)和乳腺癌耐藥蛋白(BCRP; ABCG2)的抑制劑。因ABCB1和ABCG2參與限制藥物如化療藥物透過血腦屏障和血腦脊液屏障，故鹽酸依克立達(dá)可抑制這兩種蛋白限制藥物透過血腦屏障的作用。Karbownik等[24]研究了鹽酸依克立達(dá)對拉帕替尼的腦組織(brain tissue,BT)和腦脊液(cerebrospinal fluid,CSF)攝取的影響。結(jié)果表明，鹽酸依克立達(dá)可影響拉帕替尼的藥代動(dòng)力學(xué)，其對ABCB1和ABCG2轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的抑制顯著增強(qiáng)了拉帕替尼向CSF和BT的滲透。由此可見，轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的阻斷可能成為乳腺癌和腦轉(zhuǎn)移患者治療中不可或缺的一部分。

奈拉替尼是一種有效的不可逆的泛酪氨酸激酶抑制劑，作為針對HER2+BCBM的一線療法的功效尚未得到充分探索，部分原因是缺乏概括這種疾病的相關(guān)臨床前模型。Nagpal等[25]通過研究描述自發(fā)HER2+BCBM的新型同系模型來評估了奈拉替尼的功效和作用機(jī)制，并在轉(zhuǎn)移和新輔助環(huán)境中對奈拉替尼進(jìn)行體外和體內(nèi)評估。結(jié)果表明，奈拉替尼以促進(jìn)鐵死亡這種非凋亡形式的細(xì)胞死亡為機(jī)制，為治療干預(yù)提供新機(jī)會(huì)，有效抑制腫瘤生長、轉(zhuǎn)移，并延長生存期，特別是用作新輔助療法時(shí)效果更好。Freedman等[26]研究表明奈拉替尼加卡培他濱對難治性HER2+BCBM具有活性，證明抗HER2定向治療聯(lián)合化療在大腦中的功效。

2.3抗腫瘤血管生成藥物貝伐珠單抗是一種抗血管內(nèi)皮生長因子的重組人源化單克隆抗體，是分子靶向治療方案中的代表性藥物。HER2+BCBM接受放療后可能會(huì)產(chǎn)生一些輻射損傷，以周圍組織水腫和腦壞死為特征，其發(fā)生的關(guān)鍵機(jī)制就是血管損傷后血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)高表達(dá)。貝伐單抗可抑制VEGF作用于腦壞死區(qū)域周圍的血管組織，有研究證實(shí)一定劑量的貝伐單抗能延遲腦壞死的發(fā)生、有效緩解腦壞死引起的癥狀，改善患者的卡氏評分和腦壞死成像[27]。然而，壞死是不可逆的，停藥后，局部缺氧缺血的腦壞死區(qū)域很容易導(dǎo)致放射性腦壞死的復(fù)發(fā)[28]，進(jìn)一步研究探討貝伐單抗適應(yīng)癥、最佳給藥方式及其耐藥性都是非常必要的。

2.4其他131I-抗HER2單域抗體2Rs15d偶聯(lián)物(131I coupled with her2 targeting single-domain antibody 2Rs15d,131I-抗her2 sdAb 2Rs15d,CAM-H2)是一種放射性標(biāo)記的藥物，sdAb是小的(15kDa)僅有重鏈的抗體片段。由于其有利的藥代動(dòng)力學(xué)，sdAb可作為靶向載體，用于將細(xì)胞毒性輻射遞送至腦內(nèi)外的癌癥病變，治療劑量的CAM-H2與曲妥珠單抗相比可顯著增加存活[29]。目前，有一項(xiàng)評估該類藥在健康志愿者和HER2+BC患者中安全性、生物分布和放射劑量以及攝取情況的人類研究(NCT02683083)正在進(jìn)行[30]。

腺病毒載體包含曲妥珠單抗輕鏈和重鏈編碼序列(hdad-曲妥珠單抗)。Zafir-Lavie等[31]研究開發(fā)了兩種利用腺病毒載體將曲妥珠單抗傳遞到大腦的基因治療方法。第一種方法，人類和小鼠來源的真皮成纖維細(xì)胞通過自體修復(fù)基因治療平臺(tái)體外轉(zhuǎn)導(dǎo)hdad-曲妥珠單抗載體，使局部細(xì)胞持續(xù)分泌活性曲妥珠單抗，再將這些基因工程細(xì)胞植入小鼠體內(nèi)，使曲妥珠單抗在腦內(nèi)持續(xù)分泌；第二種方法，直接向HER2+乳腺癌細(xì)胞接種部位的對側(cè)、腔內(nèi)注射hdad-曲妥珠單抗載體。以上兩種方法均能在體內(nèi)持續(xù)分泌腦內(nèi)活性曲妥珠單抗。Rothwell等[32]研究表明鞘內(nèi)注射一種腺相關(guān)病毒血清9型(AAV9)載體來傳遞曲妥珠單抗對HER2+BCBM患者而言可能具有顯著抗腫瘤活性，并將在完成必要臨床前研究后，再開展臨床人類研究。這類方法為基于基因治療的顱內(nèi)腫瘤和其他腦疾病提供了廣闊治療前景，其在HER2+BCBM患者中的使用潛力及臨床療效有待進(jìn)一步研究。

3 其他治療前景

由于海馬區(qū)對記憶保存起重要作用，因此保留海馬的WBRT或調(diào)強(qiáng)放療通過海馬回避WBRT能顯著減輕輻射引起的神經(jīng)認(rèn)知和生活質(zhì)量下降[7，9]。美金剛這種非競爭性n-甲基-d-天冬氨酸受體拮抗劑，可用于HER2+BCBM輔助改善WBRT引起的神經(jīng)認(rèn)知功能下降。有研究提出針對HER2+BCBM可應(yīng)用聚焦超聲(focused ultrasound,FUS)、納米技術(shù)及放射的遠(yuǎn)隔效應(yīng)治療。其中，F(xiàn)US加微泡可暫時(shí)破壞血腦屏障的緊密連接使藥物穿透，有研究證實(shí)曲妥珠單抗和FUS組合對鼠模型的HER2+乳腺腫瘤具有抗癌活性[9]，還有研究表明脈沖FUS預(yù)處理腦組織可促進(jìn)轉(zhuǎn)基因表達(dá)的多重增強(qiáng)，可提高基因載體納米顆粒在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的穿透力和功效[33]，這都顯示了這種非侵入性技術(shù)對靶向藥物輸送到大腦的治療潛力；納米顆?？膳c許多抗癌劑結(jié)合，且已成功用作載體以跨血腦屏障遞送治療劑，涂有腫瘤穿透肽的納米顆?？赡苁穷A(yù)防腦轉(zhuǎn)移有希望的治療方法[9]；放射的遠(yuǎn)隔效應(yīng)是指局部照射誘導(dǎo)腫瘤在非照射的遠(yuǎn)處腫瘤部位消退。該機(jī)制被認(rèn)為是通過免疫原性細(xì)胞死亡引起隨后的宿主免疫刺激來對抗腫瘤[7]。

還有研究表明脂肪酸結(jié)合蛋白7有望成為HER2+BCBM治療的潛在靶點(diǎn)，因其在腦微環(huán)境中促進(jìn)HER2+乳腺癌細(xì)胞的生長，且其水平的增加與乳腺癌患者中低存活率和高腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率相關(guān)[34]。Sambade等[35]研究報(bào)告了神經(jīng)膠質(zhì)增生、免疫浸潤、出血、壞死這四種組織生物標(biāo)志物在BCBM中的預(yù)后意義，其中免疫浸潤和出血與HER2+ BCBM預(yù)后良好有關(guān)。了解BCBM的腦微環(huán)境有助于改善預(yù)后，并可能揭示新的針對HER2+BCBM的治療策略。

4 結(jié)語與展望

隨著曲妥珠單抗的應(yīng)用，HER2+BCBM患者的總生存期顯著延長，然而HER2陽性乳腺癌患者的腦轉(zhuǎn)移發(fā)病率一直在增加，患者死于顱內(nèi)進(jìn)展的比例增加，這使得HER2+BCBM的治療得到廣泛重視。目前HER2+BCBM的靶向治療取得一定進(jìn)展，但仍需大量臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的支持及臨床驗(yàn)證，仍面臨巨大挑戰(zhàn)，進(jìn)一步探索HER2+BCBM的發(fā)病機(jī)制、大腦微環(huán)境串?dāng)_機(jī)制、各通路耐藥機(jī)制，研發(fā)更多血腦屏障滲透性更高的靶向藥物和克服血腦屏障的新靶向治療策略，結(jié)合手術(shù)及放療實(shí)現(xiàn)更好的顱內(nèi)病灶控制，這將是未來工作的重中之重。