王薩仁綜述，托 婭審校

0 引 言

子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis, EMs)是指有活性的子宮內(nèi)膜腺體、間質(zhì)等組織生長(zhǎng)在子宮腔以外位置而形成異位病灶的常見婦科疾病。異位病灶出現(xiàn)在身體任何部位情況均有報(bào)道，但大多位于腹膜壁和盆腔器官，以宮骶韌帶和卵巢最常見[1]。EMs可導(dǎo)致患者痛經(jīng)、不孕甚至癌變，并且近年來其發(fā)病率不斷攀升[2-5]。EMs治療程序復(fù)雜，費(fèi)用昂貴，并且即使手術(shù)切除子宮，仍有20%復(fù)發(fā)可能[5]，目前無理想的根治方法，給患者造成沉重的經(jīng)濟(jì)及精神負(fù)擔(dān)，亦大量消耗國(guó)家有限的寶貴的醫(yī)療資源[6-8]。EMs的發(fā)病機(jī)制紛繁復(fù)雜，目前人們?nèi)晕赐耆宄?。大量研究顯示其形成并非僅受單一原因影響，應(yīng)既與遺傳相關(guān)，又受環(huán)境因素影響[8-9]。激素影響、炎癥、經(jīng)血量及家族病史等均為EMs的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)因素[2，4]?；蚨鄳B(tài)性是指生物群中存在兩個(gè)或多個(gè)不連續(xù)的等位基因或基因型，從本質(zhì)上說基因水平的變化引發(fā)基因的多態(tài)性。在生物群中基因多態(tài)性其實(shí)非常普遍?；蚪M中單拷貝序列的變化、重復(fù)序列的拷貝數(shù)量的增減，以及對(duì)偶等位基因的替換或轉(zhuǎn)換均可導(dǎo)致基因多態(tài)性?；蚨鄳B(tài)性大致可以分為三類：?jiǎn)魏塑账岫鄳B(tài)性和DNA重復(fù)序列多態(tài)性及片段長(zhǎng)度多態(tài)性，大量研究證明基因多態(tài)性和多種疾病，如呼吸系統(tǒng)疾病、消化系統(tǒng)疾病、癌癥、肥胖癥、心血管疾病、糖尿病、神經(jīng)病和精神疾病均有重要的相關(guān)性[9]。目前已有研究表明，基因多態(tài)性也與EMs有關(guān)，是其發(fā)病機(jī)制的研究熱點(diǎn)。本文主要就與EMs相關(guān)的基因多態(tài)性研究進(jìn)展作一綜述，探討EMs易感基因的多態(tài)位點(diǎn)，為EMs的預(yù)防和檢測(cè)方面提供新的角度。

1 免疫與炎癥因子方面相關(guān)基因

多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、IL-1、IL-6及IL-8等免疫與炎癥因子類基因的多態(tài)性與EMs發(fā)病密切相關(guān)，與健康組相比其在EMs患者體內(nèi)明顯增高。研究顯示TNF-α啟動(dòng)子-863C/A，-1031T/C及干擾素-r的CA-重復(fù)多態(tài)位點(diǎn)與EMs發(fā)病相關(guān)，而漢族女性EMs的發(fā)生與TNF-a的-850C/T及252位點(diǎn)AA基因型有關(guān)聯(lián)[10-11]。而研究認(rèn)為IL-1受體基因1489T/C，IL-1基因的啟動(dòng)子511，IL-2受體β基因627C/T，IL-4基因590C/T，IL-6基因174G/C，IL-10基因多態(tài)位點(diǎn)592、627及1082及IL-18基因多態(tài)位點(diǎn)-607C/A非EMs的敏感位點(diǎn)[12]。

2 固醇類激素酶及細(xì)胞色素受體類相關(guān)基因

當(dāng)前，學(xué)者們普遍認(rèn)為雌激素平衡與女性EMs的發(fā)生有關(guān)，目前發(fā)現(xiàn)與雌激素應(yīng)答及合成相關(guān)的基因如下：芳香化酶(Cytochrome P450 c17即 CYP17，及c19即CYP19)，CYP17 A1與CYP19四堿基重復(fù)TTTA，rs936307，rs1004982和rs1870049基因多態(tài)性可降低EMs的發(fā)生率[13]。谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶M1、 T1 和P1(Glutathione S-transferases，GSTM1，GSTT1，GSTP1)與EMs的發(fā)生也是研究熱點(diǎn)，GSTM1缺失或插入突變?cè)黾覧Ms的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[14]，而目前無證據(jù)顯示GSTT1 及GSTP1的插入與缺失與EMs的發(fā)生有關(guān)[15-16]；有研究顯示過氧化物酶體增生物激活受體2基因Pro12Ala多態(tài)性可增加EMs發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[17]。

3 激素應(yīng)答及代謝類相關(guān)基因

目前，激素應(yīng)答相關(guān)基因與EMs發(fā)病的相關(guān)研究主要集中在雌激素受體α及β(Estrogen receptor alpha and beta，ESR1及ESR2)、孕激素受體(progesterone receptor，PGR)及雄激素受體(androgen receptor，AR)方面。研究顯示ESR1基因rs9340799和rs2234693位點(diǎn)，ESR2基因rs4986938位點(diǎn)，PGR基因的rs10895068及rs1042838位點(diǎn)，AR的CAG重復(fù)與EMs發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高相關(guān)聯(lián)[18]。文獻(xiàn)報(bào)道，EMs的發(fā)生與兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶基因Val158Met無相關(guān)性，17β-羥基類固醇脫氫酶1 rs605059位點(diǎn)可增加EMs發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。韓國(guó)女性A2-Heremans Schmidt糖蛋白基因中攜帶2個(gè)拷貝較攜帶1個(gè)拷貝的EMs發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加1倍，內(nèi)皮型一氧化氮合酶第七外顯子298位增加EMs發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[19]。

4 生長(zhǎng)因子及細(xì)胞周期調(diào)控相關(guān)基因

表皮生長(zhǎng)因子受體基因的61G/A和2073A/T，rs10251977，rs2293347和rs17337023均不增加EMs的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)關(guān)于西班牙女性的研究顯示，調(diào)解活化正常T細(xì)胞表達(dá)和分泌的趨化因子的基因啟動(dòng)子-28C/G和-403G/A可增加EMs發(fā)病機(jī)率[20]。印度、韓國(guó)及我國(guó)臺(tái)灣地區(qū)女性的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子基因5端非翻譯區(qū)的-405G/C、936C/T和-460C/T與EMs的發(fā)生有相關(guān)性[21]。有研究認(rèn)為，與死亡受體TNFRSF6/FAS結(jié)合的Fasl基因的SNP位點(diǎn)843C/T及自殺相關(guān)因子Fas基因的SNP位點(diǎn)-1377G/A、-670A/G的多態(tài)性與EMs的病情發(fā)展有關(guān)。而p21基因的SNP位點(diǎn)Arg/Ser位點(diǎn)多態(tài)性不增加EMs發(fā)病機(jī)率[22]，TP53基因的SNP位點(diǎn)Arg/Pro是EMs發(fā)病的敏感位點(diǎn)，而Lys，Arg/Thr及Glu/Gln與EMs的發(fā)生無相關(guān)性[23]。

5 黏附因子與基質(zhì)酶類相關(guān)基因

EMs的發(fā)生與細(xì)胞間黏附分子1密碼子469E/K、241G/R有相關(guān)性。關(guān)于基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMP)與EMs的研究顯示，MMP2基因15918T>C (rs243847)、-735C/T、2G/6A，MMP3基因rs3025058，MMP-7-181A>G (rs11568818)，MMP7 rs11568818，MMP9 rs17576，MMP9基因-1607 1G>2G (rs1799750)，MMP12 -82 A/G及MMP13-77 A/G增加EMs發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[24]，而另外研究顯示MMP2 -1306C/T -753C>T (rs2285053)， MMP-9-R279Q (rs17576) 及MMP-9 -1562C>T (rs3918242)與EMs的發(fā)生無相關(guān)性[25-26]。黏蛋白2(Mucin2，MUC2)基因其rs11245954、rs11245936、rs7103978和rs2856111及基質(zhì)金屬蛋白酶的組織抑制劑-418G/C不增加EMs的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而MUC2基因rs10902088、rs10794288及MUC4基因rs1104760、rs2246901、 rs2258447、rs2291652、rs2688513，rs882605與EMs病情的發(fā)展有關(guān)[27]。文獻(xiàn)報(bào)道MUC17基因rs10953316增加EMs的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，并且進(jìn)一步研究顯示其rs4729655增加不孕的機(jī)率[28]。有研究認(rèn)為纖溶酶原激活物抑制物-1 4G的等位基因在EMs組的頻率顯著高于對(duì)照組[29]。

6 其他相關(guān)基因

文章報(bào)道致死基因-7的基因多態(tài)性可影響鼠類肉瘤病毒癌基因，進(jìn)而增加EMs的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[30]。酪氨酸激酶-2基因rs34536443[31]、抑癌基因-23 rs2302254和rs16949649[32]在EMs不孕患者的頻率明顯高于對(duì)照組。叉頭翼狀螺旋轉(zhuǎn)錄因子P3基因rs3761549、rs2232368及rs2280883與EMs的發(fā)病有顯著的相關(guān)性，而其rs2232366和rs3761548不增加EMs的發(fā)病機(jī)率[33]。文章報(bào)道胰島素樣生長(zhǎng)因子-Ⅱ 820G/A[34]可增加EMs的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。通過對(duì)英國(guó)的卵巢癌實(shí)驗(yàn)組(1763名)與對(duì)照組(6118名)及南美的卵巢癌實(shí)驗(yàn)組(2162名)與對(duì)照組(2564名)進(jìn)行全基因組關(guān)聯(lián)分析實(shí)驗(yàn)顯示，rs10434838、rs10965256、rs11107893、rs12024016、rs12331507、rs12530891、rs1603996、rs17034338、rs17054879、rs1898003、rs2412627、rs2743617、rs34384052、rs3800729、rs62228504、rs6475610、rs6767715、rs71575922、rs72942081、rs73093677、rs75281964、rs7639387、rs77484561和rs9479288與EMs的發(fā)生有相關(guān)性[35]。目前研究認(rèn)為共有39個(gè)SNP位點(diǎn)與EMs的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高有關(guān)。這些多態(tài)位點(diǎn)位于染色體1、2、3、4、6、7、8、9、12，比較集中于染色體3、6、7上。常染色體隱性基因Actritin Like-1上有4個(gè)位點(diǎn)，長(zhǎng)鏈非編碼RNA基因(long noncoding RNA, lncRNA)上有4個(gè)位點(diǎn)，維甲酸受體β基因上有3個(gè)位點(diǎn)，雌激素調(diào)控的乳腺癌基因上有2個(gè)位點(diǎn)，鈣結(jié)合蛋白上有2個(gè)位點(diǎn)，其余位點(diǎn)均位于單個(gè)基因上；其中42.02%(16個(gè))的SNP位于編碼基因，20.51%(8個(gè))SNP位于LncRNA，有30.77%(12個(gè))SNP的基因信息未知，僅有1個(gè)SNP位于微小RNA(microRNA，MirRNA)上。我們發(fā)現(xiàn)與EMs發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的基因既有非編碼的MirRNA和LncRAN，也有mRNA，以上研究顯示，EMs的發(fā)病機(jī)制紛繁復(fù)雜，是由多因素共同造成的。

7 結(jié)語與展望

EMs的發(fā)病機(jī)制尚未明確，仍是婦科領(lǐng)域的熱點(diǎn)和難點(diǎn)問題。隨著對(duì)EMs的深入研究，目前普遍認(rèn)為EMs是由多種因素引起的，與性激素、酶和環(huán)境有關(guān)。研究易發(fā)生EMs的基因多態(tài)性可能有助于為疾病的預(yù)防和檢測(cè)提供新的視角，從源頭上探討EMs的發(fā)病機(jī)制，為異位癥早期診斷找到可靠的診斷指標(biāo)，針對(duì)高危人群進(jìn)行早診斷早治療，為提高女性的健康和生活質(zhì)量帶來更多幫助。綜上，EMs與多個(gè)基因的多態(tài)性有關(guān)，這些涉及的基因在多個(gè)通路中發(fā)揮作用，但是不同地區(qū)，不同種族研究結(jié)果并不完全統(tǒng)一，這也說明了EMs發(fā)病的復(fù)雜性和預(yù)防治療的艱巨性。從根本上重視EMs的早期診斷和治療是預(yù)防其惡變的最好策略。本文就EMs與免疫與炎癥因子、固醇類激素酶及細(xì)胞色素受體類、激素應(yīng)答及代謝類、生長(zhǎng)因子及細(xì)胞周期調(diào)控類、黏附因子與基質(zhì)酶類及其他相關(guān)基因的基因多態(tài)性進(jìn)行綜述，探討EMs易感基因的多態(tài)位點(diǎn)，為疾病機(jī)制研究、治療及藥物開發(fā)提供新的思路。為減輕患者的經(jīng)濟(jì)及精神負(fù)擔(dān)，對(duì)家庭穩(wěn)定及社會(huì)和諧起到積極作用，特別是國(guó)家開放二胎政策以來，其現(xiàn)實(shí)意義更加明顯。