姜文才，郭 琰綜述，馬 駿，徐 琳審校

0 引 言

心臟瓣膜病(valvular heart disease，VHD)約占合并妊娠心臟疾病的四分之一，是孕產(chǎn)婦死亡的重要原因，在抗凝治療上提出了許多挑戰(zhàn)[1]。妊娠期明顯的血流動(dòng)力學(xué)改變和高凝狀態(tài)增加了心血管疾病患者發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，胎兒的發(fā)育可能因心功能衰竭或抗凝藥物而受到影響[2]。對(duì)于機(jī)械瓣置換術(shù)后的妊娠婦女來說尤其如此，高凝狀態(tài)使得有效抗凝的維持變得困難[3]。如華法林能有效預(yù)防孕婦血栓栓塞并發(fā)癥，但卻造成顯著的胎兒流產(chǎn)率和死亡率；然低分子肝素(low molecular weight heparin,LMWH)雖有良好的胎兒結(jié)局，但伴隨而來的卻是較高的血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)[4]。因此該類患者的合理抗凝是臨床亟待解決的重要問題，與之相關(guān)抗凝藥物種類較多，抗凝方式也不盡相同，最佳的抗凝方案尚未確立[5]。本文主要就機(jī)械瓣置換術(shù)后妊娠期抗凝藥物和抗凝治療的相關(guān)研究作一綜述。

1 VHD與妊娠

VHD是心臟的瓣膜、乳頭肌、瓣環(huán)等結(jié)構(gòu)被風(fēng)濕性或非風(fēng)濕性原因破壞引起的疾病[6]。風(fēng)濕性的原因即風(fēng)濕性心臟病，主要累及左側(cè)瓣膜，與內(nèi)皮損傷有關(guān)。具體地說，瓣膜的結(jié)構(gòu)改變是由兩層內(nèi)皮覆蓋的小結(jié)締組織核心所致，是結(jié)締組織浸潤(rùn)和內(nèi)皮炎癥導(dǎo)致的慢性疾病[7]。另一方面則是先天性畸形、缺血性心臟病、乳頭肌斷裂等非風(fēng)濕性的病因。其中二尖瓣受累最為常見，主動(dòng)脈瓣僅次于二尖瓣。反流性的病變患者耐受性好，而狹窄性病變?cè)袐D相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)更高[8]。孕齡期女性VHD以風(fēng)心病和先心病見多。

目前，換瓣手術(shù)是治療VHD的有效手段之一[9]。隨著瓣膜的更新?lián)Q代以及手術(shù)方式的日趨成熟，早期并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)已經(jīng)明顯降低[10]。置換的瓣膜又分為生物瓣膜(bioprosthetic aortic valve replacement,bAVR)和機(jī)械瓣膜(mechanical aortic valve replacement,mAVR)。bAVR優(yōu)點(diǎn)是不用抗凝治療，但是其在使用期間會(huì)發(fā)生衰敗，有一定的使用期限[11]；同時(shí)有研究表明，妊娠會(huì)加重bAVR衰敗，年輕患者很有可能面臨著二次換瓣手術(shù)[12]。mAVR不會(huì)發(fā)生衰敗，使用壽命較長(zhǎng)，費(fèi)用也相對(duì)于bAVR便宜，但是其發(fā)生血栓和血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)高，需要對(duì)患者進(jìn)行抗凝藥物治療[11]。美國(guó)和歐洲關(guān)于瓣膜心臟病的指南均建議年輕患者選擇機(jī)械瓣置換，對(duì)其中希望懷孕的婦女則推薦生物瓣置換[13-14]，然而由于生物瓣膜的缺點(diǎn)和患者經(jīng)濟(jì)狀況，仍有不少育齡期婦女選擇機(jī)械瓣置換。

妊娠期心臟病已成為西方國(guó)家孕婦在懷孕期間死亡的主要原因[15]，其中懷孕期間最常見的心血管疾病是瓣膜性心臟病[16]。由于妊娠期心血管血流動(dòng)力學(xué)和容積狀態(tài)的極端變化，瓣膜性心臟病尤其難以控制，其存在增加了母嬰的風(fēng)險(xiǎn)，特別需要加強(qiáng)宣教和管理。在機(jī)械瓣置換術(shù)后，孕婦時(shí)常發(fā)生出血或者血栓等不良事件。據(jù)統(tǒng)計(jì)，40%的機(jī)械膜置換術(shù)后婦女出現(xiàn)與妊娠相關(guān)的嚴(yán)重并發(fā)癥[2]。

2 妊娠期凝血功能的改變

在妊娠期，機(jī)體為防止產(chǎn)后出血，其凝血功能已發(fā)生相關(guān)改變，即形成了高凝狀態(tài)。大多數(shù)凝血因子通常在妊娠期間增加，同時(shí)幾種抗凝因子和纖溶系統(tǒng)活性降低以及血小板黏附增加。一是由于幾種修飾劑的存在，如因子V Leiden突變的存在、凝血酶的生成和抗磷脂抗體的存在。二是由于纖溶系統(tǒng)活性的減小，如一些纖溶酶原激活劑活性減弱，而其抑制物(PAI-1)和胎盤產(chǎn)生的PAI-2等水平均增加。三是其他凝血酶產(chǎn)生的標(biāo)志物包括凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物的增加、凝血酶原片段1和2以及D-二聚體水平的升高[17]。此外，妊娠期血容量也在發(fā)生變化?？偟难萘吭黾臃仍?0%～100%之間，高于孕前水平，通常接近45%。除血漿體積的擴(kuò)大外，紅細(xì)胞生成量也增加了40%[18]，而妊娠期心輸出量增加幅度低于血容量增加幅度，導(dǎo)致血流相對(duì)緩慢。以上變化使得妊娠期血液處于高凝狀態(tài)，進(jìn)而導(dǎo)致妊娠期間動(dòng)脈血栓栓塞(中風(fēng)和心肌梗死)風(fēng)險(xiǎn)與未懷孕婦女相比增加3～4倍，靜脈血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增加4～5倍。

3 抗凝藥物

3.1 華法林華法林具有良好的穩(wěn)定性和可控性，是臨床上常用的維生素K拮抗劑類的抗凝藥，且在防治機(jī)械瓣置換術(shù)后的血栓并發(fā)癥中發(fā)揮著重要的作用。而在妊娠的早期使用華法林抗凝，可能會(huì)引起自然流產(chǎn)、早產(chǎn)、胚胎停止發(fā)育及致畸等結(jié)局。因?yàn)樵谌焉镌缙谔旱母蚊赶到y(tǒng)發(fā)育尚不成熟，其維生素K依賴性凝血因子水平比較低，華法林由于其分子質(zhì)量小可通過胎盤屏障，產(chǎn)生不良反應(yīng)。使用華法林抗凝的孕婦，胎兒可出現(xiàn)視神經(jīng)的萎縮、智力低下、面部發(fā)育畸形、股骨干與股骨骺分離、小顱和精神發(fā)育異常、內(nèi)臟器官畸形或缺如等系列表現(xiàn)，稱之為華法林綜合征[19]，在妊娠的6～12周最易發(fā)生。

其致畸作用在妊娠早期較為顯著，在妊娠后期逐漸減小。但有學(xué)者認(rèn)為即使在妊娠后期，華法林仍然有可能存在較高的風(fēng)險(xiǎn)導(dǎo)致胎兒死亡、流產(chǎn)、畸形等不良事件。孕婦使用華法林抗凝時(shí)，對(duì)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)進(jìn)行自我檢測(cè)更加符合實(shí)際，應(yīng)當(dāng)至少每周檢測(cè)1次。由于妊娠期婦女的生理改變，需要進(jìn)一步找出更加適合該類患者的目標(biāo)范圍值[20]。有指南提出INR2.5(2.0～3.0)為主動(dòng)脈瓣置換術(shù)后提供了最佳抗凝與出血風(fēng)險(xiǎn)之間的合理平衡[13]。對(duì)于華法林使用劑量的探討，早在1991年，Cotrufo等[21]就發(fā)現(xiàn)華法林劑量<5 mg是安全的。1999年，Vitale等[22]研究認(rèn)為胎兒并發(fā)癥與華法林劑量之間關(guān)系密切，華法林對(duì)胎兒的不良反應(yīng)是劑量依賴性的，隨著華法林劑量的增加，胎兒出現(xiàn)并發(fā)癥的可能性大大增加。2016年Ayad等[23]在通過對(duì)100例機(jī)械瓣膜置換術(shù)后妊娠婦女對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，每天服用華法林>5 mg的患者產(chǎn)后出血的發(fā)生率高于使用華法林≤5 mg的患者。

國(guó)內(nèi)有學(xué)者發(fā)現(xiàn)華法林的安全劑量與患者的基因和藥品的產(chǎn)地有關(guān)。張進(jìn)華等[24]對(duì)68例使用華法林抗凝的機(jī)械瓣置換術(shù)后妊娠婦女進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)遺傳因素會(huì)影響該類人群使用華法林的穩(wěn)定劑量。提出通過檢測(cè)CYP2C9和VKORC1這兩種基因的多態(tài)性，來達(dá)到孕婦使用華法林抗凝的個(gè)體化用藥。但該研究結(jié)果樣本量不足，且局限于福建地區(qū)，尚待多中心大樣本研究進(jìn)一步證實(shí)。薛清等[25]對(duì)120例主動(dòng)脈瓣機(jī)械瓣置換術(shù)后妊娠患者進(jìn)行前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，使用華法林維持妊娠患者在相同INR(1.5～2.0)的情況下，進(jìn)口的華法林較國(guó)產(chǎn)的華法林使用劑量更低，根據(jù)上文提到的華法林的使用劑量與不良反應(yīng)程正相關(guān)的理論，進(jìn)口的華法林更加安全。

3.2 肝素與LMWH肝素又稱普通肝素(unfractionated heparin,UH)，其本質(zhì)是一種線性陰離子聚電解質(zhì)，由兩種交替相連的多糖組成，是臨床上廣泛應(yīng)用的抗凝劑。肝素類藥物主要通過增強(qiáng)抗凝物質(zhì)的活性來達(dá)到防止血液凝固的目的。這些抗凝物質(zhì)主要包括抗凝血酶(antithrombin,AT)和組織因子途徑抑制劑(tissue factor pathway inhibitor,TFPI)。AT是絲氨酸蛋白酶抑制劑，肝素中的高親和力的戊糖序列與AT的結(jié)合,使得其構(gòu)象發(fā)生改變，主要增強(qiáng)對(duì)FXa(一種能將凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶FⅡa的蛋白酶)的抑制作用。而TFPI是外源性途徑的主要抑制劑，肝素能增強(qiáng)其對(duì)FVIIa/組織因子/FXa復(fù)合物中游離FXa活性的抑制而達(dá)到抗凝目的[26]。在使用UH治療時(shí)一般通過活化部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time,APTT)來監(jiān)測(cè)其抗凝效果，APTT對(duì)UH高度敏感，是目前臨床監(jiān)測(cè)治療的首選方法。

LMWH是將UH解聚成分子質(zhì)量較小的組分或片段，其抗凝機(jī)制與UH基本相似。與UH相比，LMWH引起的不良反應(yīng)更小,而在預(yù)防血栓栓塞方面LMWH作用更大，發(fā)生出血的風(fēng)險(xiǎn)更低，同時(shí)其生物利用度更高，起效更加迅速[18]。我國(guó)學(xué)者鄒琳等[27]對(duì)126例復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者進(jìn)行臨床對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)：LMWH可以預(yù)防復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者因血栓前狀態(tài)導(dǎo)致的流產(chǎn)。臨床上常用FXa因子水平來檢測(cè)LMWH的抗凝治療。

UH和LMWH均不跨越胎盤屏障，是備受青睞的替代品，具有潛在優(yōu)點(diǎn)，不會(huì)導(dǎo)致突變、畸形、致癌等毒性作用，對(duì)胎兒來說是相對(duì)安全的。在不良反應(yīng)方面，所有的抗凝藥物都有出血風(fēng)險(xiǎn)，UH和LMWH也不例外。另外，在長(zhǎng)期使用肝素類藥物可能會(huì)導(dǎo)致血小板減少癥(使用UH和LMWH的風(fēng)險(xiǎn)分別為2.6%和0.2%)和骨質(zhì)疏松癥(發(fā)病率約為5%)，而固定劑量的LMWH可能會(huì)導(dǎo)致致命的瓣膜血栓形成。

肝素類制品與華法林相比，Steinberg等[28]研究發(fā)現(xiàn)在妊娠期間使用肝素類制品抗凝活產(chǎn)率更高；但孕婦并發(fā)血栓栓塞的事件更高。然而，有學(xué)者對(duì)數(shù)據(jù)的進(jìn)行嚴(yán)格審查清楚地表明，大多數(shù)血栓栓塞事件都是由于抗凝治療過程中，使用不適當(dāng)?shù)乃幬飫┝?、監(jiān)測(cè)不良或患者依從性差所致。因此在妊娠的早期，UH或LMWH成為了機(jī)械瓣膜置換術(shù)后婦女替代華法林抗凝的首選藥物。妊娠期一系列生理的變化，如血容量增加、腎血流量增加等，加快了LMWH的代謝，LMWH劑量需求也增加[29]。因此，需要對(duì)FXa因子水平進(jìn)行細(xì)致的監(jiān)測(cè)，并據(jù)此調(diào)整LMWH的劑量，從而達(dá)到更好的抗凝效果，推薦的目標(biāo)是用藥后4～6 h內(nèi)FXa因子水平為0.8～1.2 U/mL[13]。

3.3 其他抗凝藥物阿司匹林(Aspirin)是臨床上常用的抗血小板藥物，Aspirin預(yù)防血栓形成的機(jī)制是阻止血小板黏附、聚集和釋放等病理生理過程。美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)(AHA/ACC)2017年更新的指南推薦小劑量Aspirin(75～100 mg/d)給機(jī)械瓣膜置換術(shù)后婦女妊娠中晚期使用[14]。在口服華法林抗凝的同時(shí)，加用小劑量的Aspirin能夠降低孕婦的心血管事件。雖然這會(huì)輕微增加出血風(fēng)險(xiǎn)，如鼻出血、瘀傷和血尿，但服用Aspirin的人大出血的風(fēng)險(xiǎn)(8.5%)與未接受Aspirin的(6.6%,P=0.43)并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。一項(xiàng)對(duì)包含了4122例受試者的審查發(fā)現(xiàn)合用Aspirin可減少血栓栓塞事件，降低死亡率[30]。

新型口服抗凝藥(novel oral anticoagulants,NOAC)，如利伐沙班、達(dá)比加群等，雖然關(guān)于NOAC的臨床研究方興未艾，但其對(duì)孕婦和胎兒的影響的研究較少。在妊娠期靜脈血栓栓塞的治療和預(yù)防中的作用尚未被明確證實(shí)。NOAC分子質(zhì)量較低，可通過胎盤屏障。目前尚無大數(shù)據(jù)研究證實(shí)其對(duì)母嬰的影響，因此暫不推薦在妊娠期使用[31]。Beyer-Westendorf等[32]對(duì)169例使用NOAC孕婦進(jìn)行了報(bào)道，發(fā)現(xiàn)新型口服抗凝藥可能不會(huì)導(dǎo)致胎兒的不良事件。這是目前病例較多的報(bào)道，但該報(bào)道數(shù)據(jù)來源差異大，病例數(shù)量有待進(jìn)一步增加。關(guān)于新型口服抗凝藥的妊娠結(jié)局還不能從這樣的異類數(shù)據(jù)中確定。隨著越來越多的育齡婦女服用這些抗凝劑，應(yīng)該努力進(jìn)一步探索其在孕期的有效性和安全性。

4 抗凝策略

機(jī)械瓣置換術(shù)后妊娠期的抗凝治療方案，至今還未達(dá)成一致意見。Steinberg等[29]對(duì)16份相關(guān)臨床研究進(jìn)行Meta分析發(fā)現(xiàn)華法林治療與產(chǎn)婦不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)，而在妊娠期間使用LMWH與胎兒不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)。每日服用≤5mg華法林的婦女與用低分子量肝素治療的婦女的胎兒不良結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)相似。調(diào)整抗凝策略的同時(shí)，權(quán)衡母體與胎兒風(fēng)險(xiǎn)是臨床醫(yī)師面臨的難題。McLintock等[4]提出以下3種：①在整個(gè)妊娠期間持續(xù)口服抗凝劑，如華法林；②在妊娠早期從華法林轉(zhuǎn)為低分子量肝素，然后返回華法林，直到接近分娩；③在整個(gè)妊娠期均使用低分子量肝素抗凝。Elkayam等[33]提出，首選的方案是在懷孕期間使用低分子量肝素，該方案旨在最大限度地提高療效和預(yù)防并發(fā)癥，包括患者教育；在住院期間，因?yàn)橛袑I(yè)的醫(yī)療監(jiān)護(hù)，可將華法林改為L(zhǎng)MWH；根據(jù)血栓并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整的抗凝藥物劑量，可借鑒機(jī)械瓣置換術(shù)后非妊娠患者抗凝藥物的調(diào)整策略[13]。

2017年，歐洲心臟學(xué)會(huì)/歐洲心胸外科協(xié)會(huì)(ESC/EACTS)頒布的指南[14]與美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)(AHA/ACC)更新的指南[13]，對(duì)該類患者的抗凝治療方案也存在一些分歧。ESC/EACTS最新的指南建議：①若華法林≤5 mg/d可達(dá)到治療的INR值，則建議孕婦整個(gè)妊娠期口服華法林抗凝。不推薦使用阿司匹林，因?yàn)闀簾o相關(guān)臨床數(shù)據(jù)證實(shí)其對(duì)孕婦和胎兒的影響。②若華法林的劑量>5 mg/d仍不能達(dá)到治療的INR值時(shí)，建議在妊娠 6～12 周停用華法林，改用皮下注射UH(使APTT≥正常值的2倍)?；?次/d皮下注射LMWH，使得用藥4～6 h后，F(xiàn)Xa因子水平控制在0.8～1.2 U/mL。另外還要根據(jù)體重來調(diào)整LMWH用量，如達(dá)肝素起始劑量為100 IU/kg，依諾肝素則是1 mg/kg。

AHA/ACC更新的指南建議：①如果使用華法林<5 mg/d可達(dá)到治療INR，則在整個(gè)妊娠期使用華法林抗凝，并檢測(cè)INR值,使其達(dá)標(biāo)；在妊娠12周后，加用的小劑量阿司匹林(75～100 mg/d)治療。②如果華法林≥5 mg/d仍不能達(dá)到治療的INR值時(shí)，則同ESC/EACTS華法林的劑量>5 mg/d仍不能達(dá)到治療的INR值時(shí)的方案相同[13]。

無論哪種方案都應(yīng)密切觀察患者癥狀，監(jiān)測(cè)相應(yīng)指標(biāo)，以發(fā)現(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)變化的早期跡象，根據(jù)個(gè)體差異及時(shí)調(diào)整。通過檢測(cè)FXa而非APTT來監(jiān)測(cè)LMWH的抗凝作用，每周監(jiān)測(cè)凝血活性因子Xa的水平，確保患者依從性并根據(jù)需要迅速改變劑量，從而更迅速地實(shí)現(xiàn)治療性抗凝、更少的實(shí)驗(yàn)室測(cè)試和劑量調(diào)整。在經(jīng)陰道順產(chǎn)前應(yīng)當(dāng)將華法林改成UH(APTT>2倍)。另外，還應(yīng)當(dāng)盡可能避免剖腹產(chǎn)，減少出血相關(guān)的母嬰事件。

5 結(jié) 語

隨著我國(guó)二胎政策的開放，越來越多的機(jī)械瓣置換術(shù)后婦女選擇備孕，不良妊娠結(jié)局(產(chǎn)后出血、產(chǎn)褥感染、早產(chǎn)等)的發(fā)病率高于政策前[34]，合理的抗凝策略具有重大意義。由于妊娠期的高凝狀態(tài)，機(jī)械瓣置換術(shù)后懷孕的患者發(fā)生血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)很高，而抗凝治療又使得胎兒不良事件增加，因此進(jìn)一步開展相關(guān)研究是非常必要的。同時(shí)，由于懷孕的生理影響，對(duì)抗凝方案的要求不斷變化。在整個(gè)妊娠過程中，有效的抗凝并密切監(jiān)測(cè)其全身效應(yīng)是至關(guān)重要的。目前，還無充分兼顧了胎兒和孕婦的抗凝方案，這需要多學(xué)科(心臟外科、心內(nèi)科、婦產(chǎn)科及藥學(xué)科)聯(lián)合指導(dǎo)并選擇一種個(gè)體化的抗凝策略，降低妊娠期抗凝治療的不良事件，幫助這類患者安全渡過妊娠期。今后藥物方面的研究應(yīng)致力于抗凝效果好，不通過胎盤，方便易監(jiān)測(cè)，圍產(chǎn)期不引起母嬰出血的抗凝藥。