鄒飛虎 付玲 梁波 周燕 廖慧玲

摘要：目的? 探討滋陰潛陽養(yǎng)血安神法對室性心律失常大鼠心電圖及對Nav1.5電流的影響。方法? 將健康雄性SD大鼠30只隨機(jī)分為模型組、對照組，滋陰潛陽養(yǎng)血安神組，每組10只。模型組給予生理鹽水灌胃，對照組給予美托洛爾灌胃，滋陰潛陽養(yǎng)血安神組給予定悸復(fù)脈湯灌胃，灌胃2周后，通過生物機(jī)能實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)BL-420F記錄心電圖的變化，以100 μmol/L利多卡因?yàn)殛栃詫φ?，采用全?xì)胞膜片鉗技術(shù)測定不同濃度（24.0、8.0、2.4、0.8 g/L）定悸復(fù)脈湯濃縮液對CHO細(xì)胞Nav1.5電流的影響，繪制量效曲線圖并擬合IC50曲線。結(jié)果? 模型組室性心律失常發(fā)生率為100.00%，滋陰潛陽養(yǎng)血安神組室性心律失常發(fā)生率為90.00%，對照組室性心律失常發(fā)生率為80.00%。滋陰潛陽養(yǎng)血安神組和對照組心律失常出現(xiàn)時(shí)間長于模型組，心律失常持續(xù)時(shí)間短于模型組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。滋陰潛陽養(yǎng)血安神組和對照組心律失常出現(xiàn)時(shí)間、心律失常持續(xù)時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。采用貼壁培養(yǎng)方式，鏡下可見CHO細(xì)胞成纖維細(xì)胞樣，胞體較小，呈長梭形，為多突的紡錘形或星形的扁平細(xì)胞，細(xì)胞輪廓清楚，具有突起。100 μmol/L的利多卡因?qū)HO細(xì)胞Nav1.5電流的抑制率為（39.14±3.96）%。不同濃度（24.0、8.0、2.4、0.8 g/L）的定悸復(fù)脈湯濃縮藥液對CHO細(xì)胞Nav1.5電流均有不同程度的抑制作用，抑制率分別為（48.79±0.65）%、（36.24±0.92）%、（26.95±1.80）%和（21.52±1.65）%，IC50=（24.0±2.4）g/L。結(jié)論? 滋陰潛陽養(yǎng)血安神法可推遲室性心律失常出現(xiàn)時(shí)間，縮短室性心律失常持續(xù)時(shí)間，其作用可能與抑制Nav1.5電流有關(guān)。

關(guān)鍵詞：滋陰潛陽養(yǎng)血安神法;室性心律失常;大鼠;心電圖;Nav1.5電流

中圖分類號(hào)：R285.5? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.01.023

文章編號(hào)：1006-1959（2020）01-0072-05

Effect of Ziyin Qianyang Yangxue Anshen Method on Electrocardiogram and Nav1.5 Current

of Ventricular Arrhythmia

ZOU Fei-hu1，F(xiàn)U Ling2，LIANG Bo3，ZHOU Yan3，LIAO Hui-ling3

（1.Department of Cardiology，Tongliang District Traditional Chinese Medicine Hospital，Chongqing 402560，China;

2.Department of Respiratory Medicine，Chongqing Traditional Chinese Medicine Hospital，Chongqing 400020，China;

3.Southwest Medical University，Luzhou 646000，Sichuan，China）

Abstract：Objective? To investigate the effects of n Ziyin Qianyang Yangxue Anshen methodon electrocardiogram and Nav1.5 current in ventricular arrhythmia rats. Methods 30 healthy male SD rats were randomly divided into a model group， a control group and a Ziyin Qianyang Yangxue Anshen group， with 10 rats in each group. The model group was administered with saline， the control group was administered with metoprolol， the Ziyin Qianyang Yangxue Anshen group was administered with Dingji Fumai Decoction， and 2 weeks later， it was recorded by the BL-420F Electrocardiogram changes， 100 μmol/L lidocaine as a positive control， using whole-cell patch-clamp technology to determine different concentrations （24.0， 8.0， 2.4， 0.8 g/L） of Dingji Fumai Decoction for CHO cells Nav1.5 current effect， draw a dose-response curve and fit the IC50 curve.Results? ?The rate of ventricular arrhythmias in the model group was 100.00%， the rate of ventricular arrhythmias in the Ziyin Qianyang Yangxue Anshen group was 90.00%， and the rate of ventricular arrhythmic rats in the control group It is 80.00%. The arrhythmia occurred longer in the Ziyin Qianyang Yangxue Anshen group and the control group than in the model group， and the arrhythmia duration was shorter than that in the model group，the difference was statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in the occurrence time and duration of arrhythmia between the Ziyin Qianyang Yangxue Anshen group and the control group （P>0.05）. Adherent culture was used to show that CHO cells were fibroblast-like， with small cell bodies and long spindle-shaped cells. They were spindle-shaped or star-shaped flat cells with multiple protrusions， with clear cell outlines and protrusions. The inhibition rate of 100 μmol / L lidocaine on Nav1.5 current in CHO cells was （39.14±3.96）%. Different concentrations （24.0， 8.0， 2.4， 0.8 g/L） of Dingji Fumai Decoction can inhibit Nav1.5 current in CHO cells to varying degrees. The inhibitory rates of Dingji Fumai Decoction concentrated liquid of different concentrations （24.0， 8.0， 2.4， 0.8 g/L） on Nav1.5 current in CHO cells were （48.79±0.65）%， （36.24± 0.92）%， （26.95±1.80）% and （21.52±1.65）%， IC50=（24.0 ± 2.4） g/L.Conclusion? The method of? Ziyin Qianyang Yangxue Anshencan delay the occurrence time of ventricular arrhythmia and shorten the duration of ventricular arrhythmia. Its effect may be related to the suppression of Nav1.5 current.

Key words：Ziyin Qianyang Yangxue Anshen method;Ventricular arrhythmia;Rats;Electrocardiogram; Nav1.5 current

室性心律失常（ventricular arrhythmias）包括室性早搏、室性心動(dòng)過速、心室顫動(dòng)等，嚴(yán)重時(shí)可引起心源性猝死，危及生命。中藥能夠多途徑、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)阻斷心律失常的發(fā)生，在治療各種室性心律失常的臨床應(yīng)用中效果顯著。羅玲主任中醫(yī)師在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，以滋陰潛陽養(yǎng)血安神法指導(dǎo)下形成的定悸復(fù)脈湯在抗室性心律失常方面安全有效，且臨床觀察及動(dòng)物試驗(yàn)已證實(shí)該方的有效性[1，2]，為研究其作用機(jī)制，本研究探討滋陰潛陽養(yǎng)血安神法對室性心律失常大鼠心電圖及對Nav1.5電流的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1材料與方法

1.1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物? 清潔級(jí)健康雄性SD大鼠30只，體重（200±20）g，由西南醫(yī)科大學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心提供，許可證號(hào)：SCXK（川）2013-17。穩(wěn)定表達(dá)人Nav1.5的中國倉鼠卵巢細(xì)胞（Chinese hamster ovary，CHO），購自HW BioPharma公司。

1.2主要實(shí)驗(yàn)試劑? 定悸復(fù)脈湯免煎顆粒由酸棗仁、茯神、川芎、龍骨、牡蠣、桂枝、遠(yuǎn)志、大棗、合歡皮、炙甘草十味中藥組成（由四川新綠色藥業(yè)科技發(fā)展有限公司提供）;定悸復(fù)脈湯組成中藥材，由西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院提供;酒石酸美托洛爾片，由阿斯利康制藥有限公司提供（批號(hào)：201701A06，規(guī)格：? 25 mg×20片）;氯化鋇，由Alfa Aesar公司提供（批號(hào)：T22C006，規(guī)格：5 g/支），1% 戊巴比妥鈉。

1.3主要實(shí)驗(yàn)儀器? BL-420F生物信號(hào)采集處理系統(tǒng)（成都泰盟科技有限公司生產(chǎn)）。

1.4方法

1.4.1實(shí)驗(yàn)分組及給藥? 將30只健康SD雄性大鼠隨機(jī)分為模型組、對照組，滋陰潛陽養(yǎng)血安神組，每組10只。模型組給予生理鹽水灌胃，對照組給予美托洛爾灌胃，滋陰潛陽養(yǎng)血安神組給予定悸復(fù)脈湯灌胃，均按2 ml/kg進(jìn)行，1次/d，連續(xù)2周。

1.4.2動(dòng)物模型制備? 于2周后稱重，并灌胃給藥， 30 min后，予以1%戊巴比妥鈉30 mg/kg腹腔注射麻醉，俯臥位固定于木板上。在大鼠四肢內(nèi)側(cè)皮下插入針灸針，連接電極，使用BL-420F生物機(jī)能實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)記錄心電圖。通過尾靜脈快速推注0.4%氯化鋇4 mg/kg溶液，5 s內(nèi)推注完畢，記錄心電圖。另通過BL-420F生物機(jī)能實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)記錄心電圖20 min，分別記錄室性心律失常出現(xiàn)時(shí)間及持續(xù)時(shí)間。

1.4.3定悸復(fù)脈湯濃縮藥液制備? 由兩名副主任藥師及以上職稱藥師鑒定為正品。將組成中藥材加入8倍體積量蒸餾水，室溫（20～25℃）下浸泡1 h，煎煮30 min，濾過;濾渣中加入6倍體積量蒸餾水，煎煮30 min，濾過;合并前后2次煎煮后所得濾液，將濾液減壓濃縮后經(jīng)0.22 μm過濾器過濾后作為濃縮藥液，分裝滅菌后于-80℃凍存?zhèn)溆?。?shí)驗(yàn)時(shí)將濃縮藥液進(jìn)行相應(yīng)倍數(shù)稀釋后獲得實(shí)驗(yàn)終濃度。

1.4.4溶液配制 ①細(xì)胞內(nèi)液（mmol/L）：KCl 40、KF 100、MgCl2、乙二醇二乙醚二胺四乙酸（glycol-bis-（2-aminoethylether）-N，N，N′，N′-tetraacetic acid，EGTA）5、HEPES 10。②細(xì)胞外液（mmol/L）：NaCl 137、MgCl2 1、KCl 4、Glucose 10、4-羥乙基哌嗪乙磺酸[4-（2-hydroxyethyl）-1-piperazineethanesulfonic acid，HEPES] 10、CaCl2 1.8。③胰蛋白酶液：將胰蛋白酶0.25 g和乙二胺四乙酸二鈉（edetate disodium，EDTA-2Na）0.02 g用1 mol/L的磷酸緩沖鹽溶液（phosphate buffer saline，PBS）充分溶解，定容至100 ml，并用0.2 μm的濾器過濾。④陽性對照化合物：選用利多卡因作為實(shí)驗(yàn)陽性對照化合物，將化合物溶解于? 二甲基亞砜（dimethyl sulfoxide，DMSO）中配置成100 mmol/L的儲(chǔ)存液，實(shí)驗(yàn)時(shí)用細(xì)胞外液梯度稀釋后獲得所需終濃度。

1.4.5 CHO細(xì)胞的培養(yǎng)及傳代? 穩(wěn)定表達(dá)人Nav1.5的CHO細(xì)胞常規(guī)培養(yǎng)，傳代在含有10%胎牛血清（fetal bovine serum，F(xiàn)BS）和400 μg/ml遺傳霉素（G418）的F-12培養(yǎng)基中。于35 mm培養(yǎng)皿每2～3 d傳代1次。在37℃、5% CO2培養(yǎng)箱中放置24 h后用于實(shí)驗(yàn)。

1.4.6全細(xì)胞膜片鉗記錄? 將細(xì)胞置于培養(yǎng)皿中靜置10 min，貼壁后換用細(xì)胞外液進(jìn)行清洗以除去殘懸浮的細(xì)胞碎片。使用PC-10水平拉制儀拉制玻璃微電極，電極入液電阻保持在3～5 MΩ，選用表面光潔、清晰、飽滿、折光性較好、貼壁良好的細(xì)胞進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，串聯(lián)阻抗（65%左右），采用全細(xì)胞膜片鉗技術(shù)（吸破式），電壓刺激方案為先將細(xì)胞鉗制在-130 mV，然后去極化至-10 mV，持續(xù)15 ms，最后恢復(fù)至-130 mV;然后選擇電流20%～30%失活時(shí)的鉗制電壓進(jìn)行記錄，電流在細(xì)胞外液中至少穩(wěn)定記錄2 min。給藥（濃縮藥液、陽性對照化合物）均以2 ml/min恒速灌流給藥，灌流給藥后藥物作用達(dá)到穩(wěn)態(tài)的判斷標(biāo)準(zhǔn)為電流幅值變化在5%以內(nèi)。在整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程中，初始電流要求為1～10 nA，膜電阻應(yīng)達(dá)到或超過1 GΩ，全細(xì)胞記錄模式建立后串聯(lián)電阻應(yīng)在5 MΩ以內(nèi)，漏電流控制在離子通道電流的10%以內(nèi)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法? 使用Clampex 10.5軟件（Axon， USA）記錄Nav1.5電流，結(jié)合pCLAMP 10.5軟件（Molecular Devices，USA）和GraphPad Prism7軟件及SPSS 17.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以（x±s）表示，采用單因素方差分析（One-Way ANOVA）進(jìn)行比較，以α=0.05作為檢驗(yàn)水準(zhǔn)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1三組室性心律失常發(fā)生率比較? 模型組室性心律失常發(fā)生率為100.00%（10/10），滋陰潛陽養(yǎng)血安神組室性心律失常發(fā)生率為90.00%（9/10），對照組室性心律失常發(fā)生率為80.00%（8/10）。

2.2三組室性心律失常心電圖指標(biāo)比較? 滋陰潛陽養(yǎng)血安神組和對照組心律失常出現(xiàn)時(shí)間長于模型組，心律失常持續(xù)時(shí)間短于模型組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。滋陰潛陽養(yǎng)血安神組和對照組心律失常出現(xiàn)時(shí)間、心律失常持續(xù)時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.3 CHO細(xì)胞培養(yǎng)? 采用貼壁培養(yǎng)方式，CHO生長較快，鏡下可見CHO細(xì)胞成纖維細(xì)胞樣，胞體較小，呈長梭形，為多突的紡錘形或星形的扁平細(xì)胞，細(xì)胞輪廓清楚，具有突起，見圖1。

2.4陽性對照化合物利多卡因?qū)HO細(xì)胞Nav1.5電流的作用? 100 μmol/L的利多卡因?qū)HO細(xì)胞Nav1.5電流的抑制率為（39.14±3.96）%，具有明顯的抑制作用，見圖2。

2.5不同濃度定悸復(fù)脈湯濃縮藥液對CHO細(xì)胞Nav1.5電流的作用? 不同濃度（24.0、8.0、2.4、0.8 g/L）的定悸復(fù)脈湯濃縮藥液對CHO細(xì)胞Nav1.5電流均有不同程度的抑制作用，濃度越高，抑制作用越明顯，見圖3。

2.6不同濃度濃縮藥液對CHO細(xì)胞Nav1.5電流的抑制率及量效? 不同濃度（24.0、8.0、2.4、0.8 g/L）的定悸復(fù)脈湯濃縮藥液對CHO細(xì)胞Nav1.5電流的抑制率分別為（48.79±0.65）%、（36.24±0.92）%、（26.95±1.80）%和（21.52±1.65）%，見圖4A、圖4B。根據(jù)不同濃縮藥液濃度繪制量效曲線圖，并通過GraphPad Prism7軟件擬合濃縮藥液對CHO細(xì)胞Nav1.5電流的IC50，得IC50=（24.0±2.4）g/L，見圖4C、4D。

3討論

心律失常是激動(dòng)產(chǎn)生部位和（或）傳導(dǎo)發(fā)生異常，以不規(guī)則的心搏頻率和心跳節(jié)律為特點(diǎn)的心血管系統(tǒng)常見疾病。臨床上約50%的心臟猝死與心律失常相關(guān)[3]。室性心律失常所致的心源性猝死每年可導(dǎo)致全球4～5百萬人死亡[4，5]。當(dāng)心臟發(fā)生心律失常時(shí)，其離子通道和離子轉(zhuǎn)運(yùn)體發(fā)生明顯的變化[6]，而離子通道的改變可影響離子流，從而影響心室肌細(xì)胞的動(dòng)作電位時(shí)程。

心肌細(xì)胞的動(dòng)作電位和其他興奮細(xì)胞一樣，來源于肌細(xì)胞的動(dòng)作電位電導(dǎo)變化形成的跨膜離子流，即膜電流。而膜兩側(cè)的電位差和離子濃度差決定離子流的方向和速度，心肌的電生理學(xué)特性是由心肌細(xì)胞膜的離子如Ca2+、K+和Na+等跨膜移動(dòng)所決定的[7]。心室肌AP由以下時(shí)期組成：0期（快速去極期）、1期（快速復(fù)極期）、2期（平臺(tái)期）、3期（復(fù)極期）和4期（靜息期），其中鈉電流INa參與了0、2、4期。心室肌細(xì)胞0期的去極化以INa為主。INa是一種快速內(nèi)向離子流，80 mV被快速激活（0.5 ms內(nèi)），大量Na+內(nèi)流，膜電位迅速去極化，越過0電位形成超射。2、4期與慢失活的INa有關(guān)，在其受到激動(dòng)或INa的失活受阻時(shí)，它可以明顯加強(qiáng)，使AP難以復(fù)極，動(dòng)作電位時(shí)程APD延長。

鈉通道是選擇性允許Na+跨膜通過的離子通道，主要是電壓門控離子通道，其功能是維持細(xì)胞興奮性及其傳導(dǎo)。在心臟，動(dòng)作電位始于快鈉通道的激活，Na+內(nèi)流引起動(dòng)作電位的0期去極化。INa異常會(huì)導(dǎo)致一系列的心律失常[8]。鈉通道蛋白1.5亞型（Nav1.5）由SCN5A基因編碼，是心臟組織中存在的主要鈉通道的α亞基，形成了鈉電流流動(dòng)的主要通道，其在心肌細(xì)胞的潤盤、側(cè)膜和T管均有表達(dá)[9]。Nav1.5通道可與潤盤外Ankyrin-G及縫隙連接蛋白、橋粉蛋白、Caveolin-3等多種蛋白結(jié)合，如結(jié)合異常，或蛋白表達(dá)異常，或發(fā)生基因突變，可導(dǎo)致Nav1.5向細(xì)胞膜的轉(zhuǎn)運(yùn)異常，或鈉通道下調(diào)，從而導(dǎo)致鈉電流降低，影響心臟的興奮性，增加傳導(dǎo)障礙和心律失常的易感性，導(dǎo)致心律失常發(fā)生。

心律失常臨床主要表現(xiàn)為心慌、胸悶等，屬祖國醫(yī)學(xué)“心悸”范疇，中醫(yī)藥治療室性心律失常目前已成為研究熱點(diǎn)。中藥湯劑針對病因病機(jī)治療，療效確切，能夠減輕患者的臨床癥狀，且毒副反應(yīng)較輕。歷代醫(yī)家認(rèn)為，心悸的發(fā)生與體虛勞倦、情志、外邪、飲食等因素有關(guān)，病理性質(zhì)可分為虛與實(shí)，虛者不外乎為氣血陰陽虧虛;實(shí)證為痰、火、氣、瘀擾動(dòng)心，因而目前較常見的治法主要為益氣活血、辛溫通陽、清熱化痰安神、疏肝解郁等[10-13]，且發(fā)現(xiàn)部分中藥或中藥復(fù)方抗心律失常與其作用于離子通道有關(guān)[14，15]。羅玲主任認(rèn)為，心主血脈、心主神志，陰血虧虛、陰不潛陽、血不養(yǎng)心，則心神不寧，正如《丹溪心法》曰：“人之所主者心，心之所養(yǎng)者血，心血一虛，神氣不守，此驚悸之所肇端也?！薄豆沤襻t(yī)統(tǒng)大全·驚悸門》曰：“治驚悸必先以養(yǎng)心安神之劑，隨后豁痰?！闭J(rèn)為治療心律失常應(yīng)以滋陰潛陽養(yǎng)血安神為主，擬方定悸復(fù)脈湯，并在臨床觀察中發(fā)現(xiàn)有較好的療效。

定悸復(fù)脈湯由酸棗仁、茯神、川芎、龍骨、牡蠣、桂枝、遠(yuǎn)志、大棗、合歡皮、炙甘草十味中藥組成，實(shí)由酸棗仁湯合龍骨牡蠣湯加減而成。而酸棗仁湯養(yǎng)血安神，龍骨、牡蠣潛陰潛陽，共為君藥;大棗養(yǎng)血，為臣藥;合歡皮安神解郁，為佐藥;炙甘草治“心動(dòng)悸、脈結(jié)代”，為佐使藥;諸藥合用，具有滋陰潛陽，養(yǎng)血安神之功。實(shí)驗(yàn)研究已證實(shí)，酸棗仁具有鎮(zhèn)靜，抗心律失常，川芎具有捕獲自由基及Ca2+拮抗作用[16]，灸甘草亦可改善心律失常心電圖[17]。本研究結(jié)果表明，以滋陰潛陽，養(yǎng)血安神法為主的定悸復(fù)脈湯可推遲氯化鋇模型大鼠室性心律失常出現(xiàn)時(shí)間，縮短其室性心律失常持續(xù)時(shí)間。同時(shí)通過采用全細(xì)胞膜片鉗技術(shù)觀察定悸復(fù)脈湯對CHO細(xì)胞Nav1.5電流的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)定悸復(fù)脈湯濃縮液對Nav1.5電流有抑制作用，且隨著濃度的增加，對Nav1.5電流抑制率越大，抑制作用越明顯，CHO細(xì)胞Nav1.5電流的時(shí)程越長，再次證明定悸復(fù)脈湯可抑制Nav1.5電流，延長心肌細(xì)胞動(dòng)作電位的時(shí)程，使心率變慢，滋陰潛陽養(yǎng)血安神法抗室性心律失常確切有效。

綜上所述，滋陰潛陽養(yǎng)血安神法可推遲室性心律失常出現(xiàn)時(shí)間，縮短室性心律失常持續(xù)時(shí)間，其作用可能與抑制Nav1.5電流有關(guān)。

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收稿日期：2019-09-17;修回日期：2019-11-01

編輯/成森